Похідні 2,3 – дигідро-1н – 1,5 – бензодіазепінонів-2 та їх тіоаналогів. Синтез і властивості

Размещено на http://www.allbest.ru/

Размещено на http://www.allbest.ru/

Похідні 2,3 - дигідро-1н - 1,5 - бензодіазепінонів-2 та їх тіоаналогів. Синтез і властивості

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня кандидата хімічних наук

Загальна характеристика роботи

Актуальність дослідження. Велика увага, що приділяється хімії бензодіазепінонів, викликана високою і різноманітною біологічною активністю сполук цього класу. Серед них найбільш повно вивчені 1,4 - бензодіазепіни, значна кількість з яких широко використовується в лікарській практиці. Менш вивченими є дигідро - 1,5 - бензодіазепінони. Проведені раніше дослідження показали, що представники цієї групи виявляють різноманітну біологічну активність (анальгетичну, протизапальну, жарознижуючу, протисудомну тощо). Наявність в молекулах 1,5 - бензодіазепінів кількох реакційних центрів визначає різноманітність їх перетворень при дії електрофільних та нуклеофільних реагентів. Відсутність літературних даних про закономірності таких перетворень підкреслює актуальність досліджень, що проводяться у цьому напрямку.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дослідження виконане у рамках держбюджетної теми «Аліциклічні та гетероциклічні оксигено - та нітрогеновмісні сполуки. Синтез, структура, реакційна здатність», яку затверджено Головним управлінням науки Міністерства освіти і науки України 01.01.2007 р. (№ держреєстрації 0107U000533).

Мета і завдання дослідження. Мета роботи - встановлення особливостей взаємодії похідних дигідро - 1,5 - бензодіазепінонів та їх тіоаналогів з електрофільними і нуклеофільними реагентами, вивчення структури, властивостей та можливих шляхів практичного використання синтезованих сполук. Досягнення мети включало вирішення наступних завдань:

· синтез і встановлення структури продуктів взаємодії 1,5 - бензодіазепінів з ацилюючими та алкілуючими агентами, вивчення впливу умов проведення реакцій (співвідношення реагентів, температури, природи розчинника) на характер продуктів реакцій;

· вивчення гідразинолізу 1,5 - бензодіазепінів, встановлення зв'язку між структурою та характером синтезованих сполук, дослідження особливостей протікання реакції за допомогою квантово-хімічних методів;

· дослідження хімічної поведінки 1,5 - бензодіазепінів в реакціях з оксигеновмісними сполуками, встановлення впливу характера останніх на структуру продуктів реакції;

· вивчення біологічної активності синтезованих сполук.

Об'єкти дослідження - шляхи синтезу і хімічні властивості похідних 2,3 - дигідро-1Н - 1,5 - бензодіазепінонів-2 та їх тіоаналогів.

Предмет дослідження - 4-метил- і 4-феніл - 2,3 - дигідро-1Н - 1,5 - бензодіазе-пінони-2, 4-феніл - 2,3 - дигідро-1Н - 1,5 - бензодіазепінтіон-2 та їх похідні.

Методи дослідження - органічний синтез, спектроскопія ЯМР ¹Н, ІЧ-, УФ - та мас-спектроскопія, тонкошарова хроматографія, рентгеноструктурний і елементний аналіз.

Наукова новизна отриманих результатів.

Вперше показано, що реакції ацилювання заміщених 1,5 - бензодіазепінонів-2 та їх тіоаналогів залежно від структури субстрату та умов здійснення процесу (природи розчинника, співвідношення реагентів, температури) призводять до утворення або О - та S-ацилпохідних, або продуктів С-ацилювання.

Встановлено залежність напрямку реакції алкілування заміщених дигідро - 1,5 - бензодіазепінів від характеру субстрата - утворення N-алкілпохідних у разі бензодіазепінонів-2 та S-алкілпохідних у разі їх тіоаналогів. Встановлено вплив характеру замісника в положенні 4 семичленного циклу на перебіг реакцій з ароматичними альдегідами.

Вперше на основі даних квантово-хімічних розрахунків запропоновано схеми можливих механізмів реакцій гідразинолізу дигідро - 1,5 - бензодіазепінонів та їх тіоаналогів.

За допомогою спектральних методів проведено дослідження таутомерних властивостей похідних 1,5 - бензодіазепінтіонів, що дозволило в ряді випадків пояснити особливості протікання реакцій з електрофільними та нуклеофільними реагентами.

Вперше запропоновано спосіб синтезу 1 - (5-фенілпіразол-3-іл)-1Н-бензімідазолів на основі взаємодії 2 - (3-фенілпіразол-5-іл-аміно) анілінів з мурашиною кислотою, ацетооцтовим естером та ацетилацетоном.

Практичне значення отриманих результатів. Розроблено ряд препаративних методик отримання нових похідних 1,5 - бензодіазепінонів та їх тіоаналогів, які можуть бути використані в синтезах біологічно активних сполук. Серед продуктів алкілування похідних 1,5 - бензодіазепінонів-2 знайдено сполуки із широким спектром нейротропної (протисудомної, антигіпоксичної та транквілізуючої) дії. Серед похідних 1,5 - бензодіазепінів знайдено речовини зі значною фунгіцидною та акаріцидною активністю.

Особистий внесок здобувача полягає в систематизації літературних джерел за темою, самостійному виконанні експериментальних досліджень і аналізі спектральних даних. Планування експерименту, інтерпретація та узагальнення експериментальних даних, а також формулювання основних теоретичних положень роботи виконано разом з науковими керівниками проф., д.х.н. З.П. Соломко і доц., к.х.н. І.М. Тарабарою. Квантово-хімічні розрахунки проведено доц., д.х.н.

С.І. Оковитим і к.х.н. Л.К. Святенко. Фармакологічні дослідження виконано на кафедрі фармакології, клінічної фармакології та технології лікарських засобів Дніпропетровської державної медичної академії під керівництвом проф., д.м.н. О.Т. Зленко. Рентгеноструктурні дослідження проведено м.н.с. С.В. Шишкіною і д.х.н. О.В. Шишкіним у НТК «Інститут монокристалів» НАН України (м. Харків).

Апробація результатів дисертації. Результати роботи представлені на українських та міжнародних конференціях і симпозіумах: Науково-технічній конференції «Синтез и применение пестицидов и кормовых добавок в сельскохозяйственном производстве» (Волгоград, 1988), Українській конференції «Хімія азотвмісних гетероциклів» (Харків, 1997), XVIII Українській конференції з органічної хімії (Дніпропетровськ, 1998), Всесоюзній науковій конференції «Научно-технический прогресс и оптимизация технологических процессов создания лекарственных препаратов» (Львів, 1987), Міжнародній конференції «Chemistry of Nitrogen containing Heterocycles» (Харків, 2006), II Міжнародному симпозіумі «Methods and Applications of Computational Chemistry» (Київ, 2007), XXI Українській «Trends in Computational Chemistry» (Джексон, 2007, 2008).

Публікації. Основні результати досліджень опубліковані в 9 статтях у спеціалізованих наукових журналах і тезах 9 доповідей на міжнародних і національних конференціях. Отримано 3 авторських свідоцтва СРСР.

Об'єм і структура дисертації. Дисертація складається із вступу, літературного огляду, чотирьох розділів обговорення результатів дослідження, експериментальної частини, основних висновків, списку використаної літератури та додатків. Робота викладена на 199 сторінках машинописного тексту, містить 24 рисунки, 30 таблиць, три додатки, список літератури включає 184 джерела.

Основний зміст роботи

бензодіазепін синтезований біологічний хімічний

У першому розділі наведено літературний огляд, присвячений синтезу, хімічним властивостям і біологічній активності дигідро - 1,5 - бензодіазепінонів-2.

Другий розділ включає три підрозділи, присвячених вивченню реакції ацилювання дигідро - 1,5 - бензодіазепінонів-2 (1.1-1.5) і 4-феніл - 1,5 - бензодіазепін-тіона-2 (1.10), а також взаємодії бензодіазепінонів з ароматичними альдегідами.

Вихідні бензодіазепінони (1.1-1.9), що містять в анельованому бензеновому кільці як електронодонорні, так і електроноакцепторні замісники, отримано за відомими методиками взаємодією заміщених о-фенілендіамінів з бензоїлоцтовим та ацетооцтовим естерами.

Бензодіазепінтіони (1.10-1.13) отримано за класичною методикою взаємодією бензодіазепінонів (1.1-1.4) з пентасульфідом фосфору при кип'ятінні у піридині.

Внаслідок високого ступеню делокалізації р-електронної густини семичленного кільця в молекулах 1,5 - бензодіазепінонів-2 та їх тіоаналогів реакції електрофільного заміщення теоретично можуть протікати за кількома нуклеофільними центрами: за атомами Нітрогену в положеннях 1 та 5, атомом Карбону С₃, а також за атомами Оксигену та Сульфуру.

Реакції ацилювання цих сполук практично не вивчені. Єдиний приклад дослідження (Б. Пуоджюнайте і співр., 1988 р.) стосувався ацилювання незаміщених 4-феніл - та 4-метил - 1,5 - бензодіазепінонів оцтовим ангідридом. У зв'язку з цим проведено вивчення взаємодії бензодіазепінонів (1.1, 1.3-1.5), які містять різні за електронною природою замісники в анельованому бензеновому кільці, з рядом ацилюючих агентів. Встановлено, що кип'ятіння в надлишку оцтового ангідриду сполук (1.1, 1.3, 1.4) привело до утворення 2-ацетокси - 1,5 - бензодіазепінів (1.14-1.16), тобто ацилювання перебігає за атомом Оксигену.

Інакше протікає ацилювання 7-нітро-4-феніл - 1,5 - бензодіазепінону-2 (1.5) - його кип'ятіння завершилося утворенням діацилпохідного 1,5 - бензодіазепіну (1.17) як єдиного продукту реакції.

Склад і структура синтезованих сполук підтверджені елементним аналізом, спектрами ЯМР ¹Н, ІЧ - та мас-спектрами. Характерними рисами спектрів ЯМР ¹Н 2-ацетокси - 1,5 - бензодіазепінів (1.14-1.16) є зникнення сигналів протонів метиленових груп, поява сигналів протонів метинових груп (5.12-5.18 м.ч.) порівняно зі спектрами вихідних сполук, а також збереження сигналів протонів груп NH в області 10.00-10.28 м.ч. У спектрі сполуки (1.17) спостерігаються сигнали протона групи NH (10.04 м.ч.) та протонів двох ацетильних фрагментів (2.42 і 2.39 м.ч.), але відсутні сигнали протонів метиленової та метинової груп.

На наш погляд, утворення сполук (1.14-1.17) можна пояснити, виходячи з принципу ЖМКО (жорстких та м'яких кислот та основ). Імовірно, ацетильний катіон, який є жорстким електрофілом, в першу чергу атакує атом Оксигену, на якому зосереджений найбільший негативний заряд, унаслідок чого утворюються сполуки (1.14-1.16). Введення в анельоване бензенове кільце електроноакцепторної нітрогрупи (сполука 1.5) знижує електронну густину на нуклеофільних центрах гетероциклічного фрагменту (зокрема на атомі Оксигену), що призводить до атаки електрофільного агента як на атом Оксигену, так і на атом Карбону С₃. Очевидно, для цієї групи реакцій головну роль відіграє електростатичний фактор.

Ацилювання сполуки (1.1) хлористим ацетилом при кип'ятінні в диметилформаміді або сухому толуолі приводить до утворення продукту сигматропного перегрупування вихідного діазепінону в 1-феніл-вінілбензімідазолон-2 (1.18). Сполуку (1.18) також отримано нагріванням вихідного бензодіазепінону при температурі, що вища за температуру плавлення (220-230^оС). Взаємодія діазепінону (1.1) з хлористим бензоїлом при кип'ятінні в сухому толуолі або диметилформаміді відбувалась регіоспецифічно і завершилася утворенням продукту ацилювання за атомом Карбону С₃ (1.20). Використання трифтороцтового ангідриду привело до утворення двох кристалічних сполук - продукту ацилювання за атомом Карбону С₃ (1.19) та сполуки (1.18). Структури сполук (1.19, 1.20) підтверджені аналізом спектрів ЯМР ¹Н, а також ІЧ - та мас-спектрів.

Слід відзначити, що численні спроби здійснити ацилювання бензодіазепінону (1.1) дією ендикового, фталевого та малеїнового ангідридів не привели до утворення цільових продуктів реакції, що, на нашу думку, пов'язано зі значними стеричними перешкодами в реакціях із більш об'ємними атакуючими реагентами.

Наступний підрозділ роботи присвячений вивченню ацилювання бензо-діазепінтіону-2 (1.10). Встановлено, що взаємодія сполуки (1.10) з оцтовим ангідридом залежно від умов проведення реакції приводить до утворення продуктів різної будови.

Продукт ацилювання за атомом Сульфуру (1.21) отримано при нагріванні сполуки (1.10) із надлишком оцтового ангідриду при температурі 100-110^оС. Проведення цієї реакції при більш високій температурі (130-140^оС) дозволило виділити із реакційної маси сполуку (1.22), утворення якої, імовірно, можна пояснити первинною термічною ізомеризацією вихідного тіону (1.10) в бензімідазол-2-тіон з подальшим ацилюванням останнього. Ацилювання діазепінтіону (1.10) хлористим ацетилом і хлористим бензоїлом проведено при кип'ятінні в диметилформаміді або сухому толуолі. Встановлено, що в цих умовах, як і у випадку оксигеновмісного аналога (1.1), має місце характерна для 1,5 - бензодіазепінів термічна ізомеризація діазепінтіону (1.10) з утворенням 1-феніл-вінілбензімідазол-2-тіону (1.23).

Таким чином, на відміну від дигідро - 1,4 - бензодіазепінонів-2 і тетрагідро - 1,5 - бензодіазепінонів-2, які, згідно з літературними даними, утворюють N-ацилзаміщені бензодіазепіни, ацилювання дигідро - 1,5 - бензодіазепінів залежно від структури субстрату протікає як за атомом Оксигену, так і за атомом Карбону С₃. При ацилюванні 4-феніл - 1,5 - бензодіазепінтіону атака електрофільного агента спрямована на атом Сульфуру. При підвищенні температури відбувається ізомеризація бензодіазепінового циклу в бензімідазольний.

Наступний підрозділ дисертації включає дослідження взаємодії похідних 4-метил - та 4-феніл - 2,3 - дигідро - 1,5 - бензодіазепінонів-2 з ароматичними альдегідами, що містять різні за електронною природою замісники (бензальдегідом, п- і м-нітро-бензальдегідом, п-бромбензальдегідом, фурфуролом, п-диметиламіно-бензальдегідом). Конденсацію 1,5 - бензодіазепінонів-2 (1.6-1.9) проводили при кип'ятінні в абсолютному етанолі або в сухому бензолі в присутності каталізатора (піперидину, піридину або триетиламіну). Контроль за протіканням реакції показав, що в даних умовах реакція протікає не до кінця; у всіх випадках утворюється суміш продуктів реакції та вихідних сполук.

Аналіз спектральних даних синтезованих сполук дозволив однозначно встановити, що в результаті конденсації утворюються 4-стирил - 1,5 - бензодіазе-пінони-2 (1.24-1.32), а не 3-ариліденпохідні 1,5 - бензодіазепінони-2 (1.33).

При порівнянні спектрів ЯМР ¹Н вихідних сполук і стирилпохідних або 3-арилідензаміщених 1,5 - бензодіазепінонів (1.24-1.33) відмічена присутність сигналів метиленових протонів в області 3.18-4.05 м.ч. і зникнення сигналів протонів метильних груп в області 2.0-2.9 м.ч., що підтверджує їх участь в реакції конденсації. Структура синтезованих сполук підтверджена також аналізом мас-спектрів. Раніше було встановлено, що одним з найбільш специфічних напрямків фрагментації дигідро - 1,5 - бензодіазепінонів є розрив амідного зв'язку з наступним відщепленням молекули кетену і утворенням катіону [M⁺ - 42]⁺. Якби ариліденовий фрагмент знаходився в положенні 3, в спектрах були б відсутні сигнали відщеплення молекули кетену. Показано, що іони з масою [M⁺ - 42]⁺ разом з молекулярними іонами є найінтенсивнішими в мас-спектрах.

Отримані результати свідчать про те, що при взаємодії похідних 4-метил - 1,5 - бензодіазепінонів-2 з ароматичними альдегідами в реакцію вступає метильна, а не метиленова група бензодіазепінону. Найбільший вихід цільового продукту (57%) зафіксовано при використанні п-нітробензальдегіду, найменший (22%) - при проведенні взаємодії сполуки (1.6) з п-диметиламінобензальдегідом. Сплавлення діазепінону (1.6) з бензальдегідом і п-нітробензальдегідом за присутності каталітичної кількості піперидину дозволило значно підвищити вихід продуктів реакції, який у випадку сполук (1.24, 1.28) склав 84 і 90% відповідно.

Потрібно відзначити, що чисельні спроби провести конденсацію 4-феніл-похідних бензодіазепінонів (1.1-1.5) з ароматичними альдегідами не призвели до утворення продуктів реакції. На наш погляд, це можна пояснити вирішальним впливом стеричного фактору - об'ємний фенільний замісник в положенні 4 екранує підхід реагента до метиленової групи.

Третій розділ дисертації включає п'ять підрозділів і присвячений вивченню алкілування дигідро - 1,5 - бензодіазепінонів та їх тіоаналогів, а також дослідженню таутомерії похідних бензодіазепінтіонів. Зацікавленість до вивчення алкілування 1,5 - бензодіазепінів викликана високою фармакологічною активністю алкілпохідних 1,4 - бензодіазепінів, які широко використовуються в лікарській практиці.

Алкілування вихідних сполук здійснено за двома методиками. Одна з них включає взаємодію бензодіазепінонів з відповідним алкілгалогенідом у двофазній системі бензол - 50% NaOH за присутності четвертинних амонієвих солей, інша методика полягає у взаємодії реагентів в абсолютному ацетоні в присутності КОН. Встановлено, що 1,5 - бензодіазепінони-2 (1.1-1.5), незалежно від замісника в анельованому бензеновому кільці, а також від методики, яка використовувалася, алкілуються лише за амідним атомом Нітрогену з утворенням N₁-алкілзаміщених 1,5 - бензодіазепінонів-2 (2.1-2.5).

Переконливі докази на користь структури синтезованих сполук отримані при аналізі спектрів ЯМР ¹Н. Для всіх спектрів характерною рисою є відсутність сигналів протонів груп NH в області слабкого поля. На відміну від спектрів незаміщених 1,5 - бензодіазепінонів-2, в яких сигнал протонів метиленової групи спостерігається у вигляді синглету в області 3.3-3.8 м.ч., протони метиленової групи біля атома Карбону С₃ сполук (2.1-2.15) стають нееквівалентними і проявляються в спектрах у вигляді двох дублетів в області 2.92-4.30 м.ч. Особливістю ІЧ-спектрів N₁-алкілпохідних 1,5 - бензодіазепінонів-2 (2.1-2.15) є відсутність смуг поглинань груп NH в області 3400-3150 см^-1 порівняно з вихідними сполуками. Отримані результати співпадають з літературними даними щодо геометрії 1,4 - та 1,5 - бензодіазепінонів та їх тіоаналогів, зокрема, знаходження останніх в конформації ванни, що інвертує між двома конформаціями А і Б. Введення алкільного замісника в положення 1 значно збільшує жорсткість системи, що призводить до уповільнення інверсії гетероциклу.

Додатково структура однієї з синтезованих сполук (2.11) підтверджена за допомогою рентгеноструктурного аналізу (рис. 1).

Алкілування 4-метил - 1,5 - бензо-діазепінонів-2 (1.6-1.9) проведено за аналогічними методиками. Як показав аналіз спектрів ЯМР ¹Н, а також ІЧ - та мас-спектрів отриманих сполук, заміна фенільного радикалу на метильну групу не змінює напрямок реакції алкілування. У всіх випадках були ідентифіковані лише N₁-алкілпохідні 1,5 - бензодіазепінони-2 (2.16-2.25).

Алкілування бензодіазепінонів (2.16-2.18, 2.20) за допомогою йодистих метилу та етилу привело до утворення йодидів четвертинних солей (2.26-2.31). Максимальний вихід солей досягнуто при проведенні реакції кватернизації в надлишку алкілгалогеніду (співвідношення субстрат - алкілгалогенід 1: 10) і тривалому (18-46 год) кип'ятінні в бензолі. Імовірно, присутність електроно-донорних груп в структурі вихідних сполук (2.16-2.18, 2.20) збільшує електронну густину біля атому Нітрогену N₅ і підвищує його основність, а також знижує кислотні властивості метиленової групи, що сприяє протіканню реакції за атомом Нітрогену N₅. На вихід четвертинних солей суттєво впливає природа алкілгалогеніду та замісника в положенні 4. При використанні йодистого етилу вихід продуктів реакції значно нижчий, ніж у випадку йодистого метилу. При використанні як субстратів 1-алкіл-4-феніл - 1,5 - бензо-діазепінонів четвертинні солі не вдалося отримати навіть в умовах кип'ятіння з йодистим метилом в бензолі протягом 80 год.

Алкілування 1,5 - бензодіазепінтіонів-2 проведено за двома відомими методиками - в бензолі за умов міжфазового каталізу та в метанолі з використанням диметилсульфату. На відміну від 1,5 - бензодіазепінонів, які алкілуються за атомом Нітрогену N₁, алкілування їх тіоаналогів у всіх випадках протікає за атомом Сульфуру з утворенням 8-R-2-метилмеркапто-4-феніл - 1,5 - бензодіазепінів (2.28-2.31).

Структуру синтезованих сполук (2.28-2.31) підтверджено даними ІЧ-спектрів, а також спектрів ЯМР ¹Н, в яких, на відміну від спектрів вихідних бензодіазепінтіонів (1.10-1.13), відсутні сигнали протонів груп NН, але залишаються синглети метиленових протонів в області 3.40-3.48 м.ч.

8-R-1-Метил-4-феніл - 2,3 - дигідро - 1,5 - бензодіазепінтіони-2 (2.32-2.35), які не вдалося отримати прямим алкілуванням бензодіазепінтіонів (1.10-1.13), були синтезовані кип'ятінням в безводному піридині 8-R-1-метил-4-феніл - 1,5 - бензо-діазепінонів-2 (2.1, 2.5, 2.7, 2.10) з пентасульфідом фосфору.

Оскільки 1,5 - бензодіазепінтіони-2 теоретично можуть знаходитися в різних таутомерних формах, однією з задач дослідження було вивчення таутомерної рівноваги похідних дигідро-1Н - 1,5 - бензодіазепінтіонів-2 (1.10-1.13).

Співставлення УФ-спектрів спиртових розчинів бензодіазепінтіону (1.10), а також його закріплених форм, що містять метильні групи біля атома Сульфуру та атома Нітрогену N₁ - сполук (2.28, 2.32) показало, що спектри сполук (1.10, 2.32) подібні між собою і відрізняються від спектра сполуки (2.28) гіпсохромним зсувом короткохвильової смуги у останнього. Ці дані свідчать про те, що в спиртовому розчині кількісно переважає тіонна форма. Додатково цей висновок підтверджують і спектри ЯМР ¹Н діазепінтіонів (1.10-1.13), принциповою особливістю яких є присутність сигналів протонів метиленових груп в області 3.83-3.92 м.ч., а також резонанс протонів груп NH в області 12.32-12.48 м.ч.

Вивчення мас-спектрального розпаду сполук (1.10-1.13), (2.28-2.31), а також (2.32-2.35) показало, що в газовій фазі кількісно переважає єнамінтіольна форма.

Четвертий розділ дисертації включає три підрозділи, присвячені вивченню особливостей хімічної поведінки дигідро - 1,5 - бензодіазепінонів, а також їх тіоаналогів в реакціях з нуклеофільними реагентами. Взаємодія гетероциклів з біфункціональними нуклеофілами досить часто супроводжується розширенням або звуженням циклу, що дозволяє використовувати ці реакції для отримання нових гетероциклічних систем.

Нами вивчені малодосліджені реакції похідних 1,5 - бензодіазепінонів-2 з гідразингідратом і фенілгідразином. Реакцію сполук (1.1, 1.2, 1.6, 1.7) з надлишком гідразингідрату (співвідношення субстрат - реагент 1:2) проведено при кип'ятінні в етиловому спирті протягом 2-2.5 год. Встановлено, що при цьому відбувається рециклізація гетероциклічного фрагменту з утворенням 3-заміщених піразолонів-5 та 4-R-о-фенілендіамінів. Структура 3-феніл-піразолона-5 (3.1) і 3-метил-піразолона-5 (3.2) підтверджена елементним аналізом, даними спектрів ЯМР ¹Н та ІЧ-спектрів.

Взаємодію сполук (1.1, 1.2, 1.6, 1.7) з фенілгідразином проводили також при кип'ятінні в етанолі за подвійного мольного надлишку реагента до субстрату, при цьому в реакціях сполук (1.1, 1.2) було отримано 1,3 - дифенілпіразолон-5 (3.3), а також о-фенілендіамін та 4-хлор-о-фенілендіамін відповідно. При взаємодії сполук (1.6, 1.7) з фенілгідразином єдиними продуктами реакції виявилися 1-феніл-3-метил-піразолон-5 (3.4), а також о-фенілендіамін та 4-хлор-о-фенілендіамін відповідно, структура яких підтверджена спектральними даними. Структуру сполуки (3.4) додатково підтверджено зустрічним синтезом при взаємодії ацетооцтового естеру і фенілгідразину, а структуру сполуки (3.3) - мас-спектральним аналізом.

Для вивчення механізму гідразинолізу дигідро - 1,5 - бензодіазепінонів-2 проведено квантово-хімічний розрахунок взаємодії 4-метил - 2,3 - дигідро-1Н - 1,5 - бензодіазепінону-2 (1.6) з гідразином (наближення B3LYP/6-31G(d) і PCM //B3LYP/6-31 (d)).

Результати квантово-хімічних розрахунків свідчать, що у випадку 1,5 - бензо-діазепінонів вірогіднішим є первинне приєднання молекули гідразину до зв'язку С₄-N₅ з наступною циклізацією-рециклізацією системи і утворенням кінцевих продуктів (рис. 2).

Запропонований механізм добре узгоджується з результатами взаємодії бензодіазепінонів-2 з фенілгідразином. Альтернативний шлях реакції з первинною атакою гідразинів за атомом карбону С₂ карбонільної групи привів би до утворення 2,3 - дифеніл-піразолону-5 (3.5) (т. пл. 256^оС), а не до 1,3 - дифенілпіразолону-5 (3.3) (т. пл. 136-137^оС).

Відомо, що продукти взаємодії 1,4- і 1,5 - бензодіазепінтіонів-2 з бі-функціональними нуклеофільними реагентами досить часто є важливими проміжними речовинами в синтезах анельованих трициклічних сполук, що проявляють різноманітну біологічну активність. У зв'язку з цим однією з задач дослідження було вивчення взаємодії бензодіазепінтіонів-2 (1.10, 1.11) з гідразин-гідратом, встановлення можливого механізму протікання реакції та співставлення його з механізмом реакції гідразинолізу оксигеновмісних аналогів.

Взаємодію сполук (1.10, 1.11) з подвійним надлишком 85%-го гідразин-гідрату проводили в етиловому спирті при кип'ятінні протягом 2.5-3 год. Аналіз спектральної поведінки синтезованих сполук дозволив зробити несподіваний висновок: в цих умовах реакція закінчується утворенням не 2-гідразинопохідних (3.8) чи сполук (3.9), а 2 - (3-фенілпіразол-5-іламіно) анілінів (3.6, 3.7) внаслідок рециклізації гетероциклічного фрагменту.

Висновок на користь структур (3.6, 3.7) зроблено на основі даних ІЧ- і мас-спектрів, а також спектрів ЯМР ¹Н, в яких відсутні сигнали протонів метиленової групи, що спостерігаються в спектрах 2-гідразинопохідних, але присутні всі сигнали, що характеризують резонанс протонів бензольних та піразольних циклів. Додатково структуру сполуки (3.7) підтверджено даними рентгеноструктурного аналізу (рис. 3).

Квантово-хімічний розрахунок механізму гідразинолізу дигідро - 1,5 - бензодіазепін-тіонів-2 показав, що на першій стадії реакції відбувається приєднання молекули гідразину до зв'язку C₂=S з утворенням інтермедіату (А) (рис. 4). Другою стадією процесу є елімінування молекули сірководню з утворенням інтермедіату (Б).

Утворення кінцевого продукту в подальшому включає приєднання ще однієї молекули гідразину до зв'язку C₄-N₅, розкриття діазепінового і утворення піразольного циклу.

Порівняльний аналіз величин активаційних бар'єрів процесів гідразинолізу дигідро - 1,5 - бензодіазепінонів-2 та їх тіоаналогів свідчить про підвищення реакційної здатності зв'язків у ряду C=O < C=N < C=S, що приводить до різних напрямків первинної атаки нуклеофільного реагенту і, як наслідок, до утворення різних за структурою продуктів.

Наявність в молекулі сполуки (3.6) вільної аміногрупи визначає можливість здійснення гетероциклізації при взаємодії з оксигеновмісними сполуками. Нами вивчено взаємодію сполуки (3.6) з мурашиною кислотою, ацетооцтовим естером та ацетилацетоном. Взаємодію піразолу (3.6) з великим надлишком мурашиної кислоти (співвідношення реагентів 1:20) проведено під контролем ТШХ при кип'ятінні протягом 3 год. Виявилося, що під час реакції відбувається замикання циклу з утворенням 1 - (5-фенілпіразол-3-іл)-1Н-бензімідазолу (3.10).

При співставленні спектрів ЯМР ¹Н вихідної сполуки (3.6) і продукту реакції (3.10) слід відзначити відсутність в спектрі сполуки (3.10) сигналів протонів групи NH₂ та появу сигналу протона групи С-Н бензімідазольного кільця в області 8.74 м.ч. Характерною особливістю мас-спектра бензімідазола (3.10) є висока стабіль-ність молекули до електронного удару, що можна пояснити присутністю конденсо-ваної ароматичної системи, яка складається з бензольного та імідазольного кілець.

Аналогічна циклізація з утворенням 2-метил-1 - (5-феніл-піразол-3-іл)-1Н-бензімідазолу (3.11) мала місце при кип'ятінні піразолу (3.6) в надлишку ацетилацетону або ацетооцтового естеру.

Кип'ятіння діазепінтіона (1.10) з ацетилгідразидом в абсолютному етанолі залежно від тривалості реакції привело до утворення двох сполук. В результаті взаємодії реагентів протягом 2 год отримано 2-ацетил-4-феніл - 1,5 - бензодіазепін (3.12), збільшення тривалості реакції до 8 год привело до утворення 1-метил-5-феніл-4Н - [1,2,4] триазоло - [4,3 - а] [1,5] бенздіазепіну (3.13). При кип'ятінні сполуки (3.12) в абсолютному спирті протягом 5 год отримано триазоло-бензодіазепін (3.13). Цей факт підтверджує утворення сполуки (3.12) як інтермедіату в синтезі триазоло-бензодіазепіну (3.13). Структуру синтезованих сполук підтверджено даними мас-спектрів, а також спектрів ЯМР ¹Н.

2-Ацетилгідразино - 1,5 - бензодіазепін (3.12) було отримано також при кип'ятінні діазепінтіону (1.10) з ацетилгідразидом у хлороформі протягом 12 год. Збільшення тривалості реакції до 24 год привело до утворення суміші сполук, яку вдалося розділити хроматографуванням на силікагелі; при цьому основним продуктом реакції виявився триазолобензодіазепін (3.13) з виходом 68%. Із реакційної суміші виділено також з виходом 9% 1-фенілвініл-бензімідазол-2-тіон (1.23).

Сполука (1.23) як єдиний продукт реакції була отримана також при кип'ятінні вихідних реагентів в диметилформаміді. Такий результат можна пояснити характерним [1,3] - сигматропним перегрупуванням бензодіазепінового циклу в бензімідазольний.

П'ятий розділ дисертації присвячений вивченню біологічної активності похідних дигідро - 1,5 - бензодіазепінів. Проведено порівняльні фармакологічні випробування сполук (3.15, 3.17), а також раніше синтезованого 3-диметиламінометиліден-8-хлор-4-феніл-1Н - 1,5 - бензодіазепінону-2 (5.1) і відомого лікарського препарата діазепаму (5.2), представника 1,4 - бензодіазепінів.

Аналіз отриманих результатів випробувань показав, що лише за проти - судомним ефектом класичний транквілізатор діазепам (5.2) суттєво перевершує дію сполук (3.15, 3.17). За здатністю потенціювати гексеналовий сон ці три сполуки проявляють практично однакову дію. За ступенем антигіпоксичної дії сполуки (3.15, 3.17) мають більш високу активність, ніж діазепам. Таким чином, отримані результати свідчать, що сполукам (3.15, 3.17) притаманна комбінація трьох видів біологічної активності (транквілізуючої, антигіпоксичної та протисудомної), що складає особливу практичну цінність.

В результаті проведених досліджень інсектоакарицидної, нематоцидної, фунгібактерицидної і гербіцидної активності ряду синтезованих сполук було встановлено, що кілька сполук (1.12, 1.25, 2.2) виявили високу акарицидну активність, забезпечивши 100% загибель павутинного кліща, а велика група сполук виявила значну фунгіцидну дію, пригнічуючи розвиток сірої гнилі бобів на 70-75% (сполуки 2.5, 2.7), фітофторозу томатів на 73-93% (сполуки 1.28, 2.1, 2.2) і борошняної роси огірків на 80-86% (сполуки 1.11, 1.25, 1.29, 2.2, 2.33).

Висновки

1. Здійснено синтез великої групи нових похідних 1,5 - бензодіазепінонів-2 і 1,5 - бензодіазепінтіонів-2. На основі відомих і вперше отриманих 1,5 - бензодіазепінів синтезовані продукти їх взаємодії з ацилюючими агентами, алкілгалогенідами, ароматичними альдегідами, нуклеофільними реагентами (гідразингідратом, феніл-гідразином, ацетилгідразидом), встановлені особливості протікання цих реакцій.

2. Вперше показано, що реакції ацилювання заміщених 1,5 - бензодіазепінонів-2 та їх тіоаналогів залежно від структури субстрату та умов здійснення процесу (природи розчинника, співвідношення реагентів, температури) приводять до утворення або О - та S-ацилпохідних, або продуктів С-ацилювання.

3. Показано, що незалежно від характеру замісника в положенні 4 та анельованому бензеновому кільці алкілування оксигеновмісних 1,5 - бензодіазепінів протікає за амідним атомом Нітрогену, а їх тіопохідних - за атомом Сульфуру. Встановлено вплив характеру замісників в положенні 4 на протікання реакцій з ароматичними альдегідами.

4. Встановлено, що гідразиноліз 1,5 - бензодіазепінонів-2 призводить до рециклізації гетероциклічного фрагменту і утворення заміщених піразолонів-5. Гідразиноліз 1,5 - бензодіазепінтіонів-2 протікає з розщепленням діазепінового циклу і утворенням похідних 2 - (3-фенілпіразол-5-іламіно) анілінів. На основі результатів квантово-хімічних розрахунків запропоновані схеми можливих механізмів протікання цих реакцій.

5. При дослідженні взаємодії 1,5 - бензодіазепінтіону-2 з ацетилгідразидом встановлено вплив умов проведення реакцій (тривалість, природа розчинника) на структуру синтезованих сполук. Запропоновано спосіб синтезу 1 - (5-фенілпіразол-3-іл) бензімідазолів на основі взаємодії 2 - (3-фенілпіразол-5-іламіно) анілінів з оксигеновмісними сполуками.

6. При вивченні біологічної дії синтезованих сполук встановлена висока нейротропна активність 1-метил-4-феніл - 1,5 - бензодіазепінонів-2. Знайдені речовини зі значною фунгіцидною і високою акарицидною активністю.

Список опублікованих праць за темою дисертації

1. Соломко З.Ф. Синтез 4-стирил - 2,3 - дигидро-1Н - 1,5 - бензодиазепинонов-2 / З.Ф. Соломко, А.А. Гапонов, В.И. Авраменко, М.П. Хмель // Химия гетероцикл. соед. - 1987. - №11. - С. 1560-1562.

2. Гапонов А.А. Рециклизация 4-метил(фенил) - 2,3 - дигидро-1Н - 1,5 - бензо-диазепинонов-2 / А.А. Гапонов, З.Ф. Соломко, Н.Я. Божанова, Е.И. Пантюх // Химия гетероцикл. соед. - 1989. - №7. - С. 997.

3. Соломко З.Ф. Синтез и масс-спектры 2,3 - дигидро-1Н - 1,5 - бензодиазепинтионов-2 / З.Ф. Соломко, П.А. Шарбатян, А.А. Гапонов, В.И. Авраменко // Химия гетероцикл. соед. - 1990. - №3. - С. 396-400.

4. Гапонов А.А. О реакции 2,3 - дигидро-4-фенил-1Н - 1,5 - бензодиазепинтиона-2 с ацетгидразином / А.А. Гапонов, Н.Я. Божанова, З.Ф. Соломко, Г.М. Фарина // Химия гетероцикл. соед. - 1991. - №10. - С. 1430.

5. Гапонов А.А. Ацилирование 4-фенил - 2,3 - дигидро-1Н - 1,5 - бензодиазепинона-2 / А.А. Гапонов // Вісн. Дніпропетровського університету. Хімія. - 2001. - Вип. 6. - С. 64-66.

6. Гапонов А.А. Взаимодействие производных 4-фенил - 2,3 - дигидро-1Н - 1,5 - бензо-диазепинона-2 с уксусным ангидридом / А.А. Гапонов // Вісн. Дніпропетров-ського університету. Хімія. - 2004. - Вип. 10. - С. 62-64.

7. Гапонов А.А. Взаимодействие 2,3 - дигидро-1Н - 1,5 - бензодиазепинонов-2 с гидразинами / А.А. Гапонов, З.Ф. Соломко, И.Н. Тарабара // Вопр. химии и хим. технологии. - 2007. - №1. - С. 24-27.

8. Гапонов А.А. Взаимодействие 4-фенил-1Н - 1,5 - бензодиазепинтиона-2 с ацилирующими агентами различной природы / А.А. Гапонов, И.Н. Тарабара // Вісн. Дніпропетровського університету. Хімія. - 2008. - Вип. 14. - С. 32-36.

9. Okovytyy S.I. Theoretical Study of Mechanism of 2,3 - Dihydro - 1,5 - benzodiazepin-2-ones Hydrazinolysis / Okovytyy S.I., Svjatenko L.K., Gaponov A.A., Tarabara I.N., Kasyan L.I., Leszczynski J. // J. Phys. Chem. A. - 2009. - Vol. 113, №8. - P. 1475-1480.

10. А. с. 1342902 СССР, МКИ³ С 07 D 243/12. Способ получения 4-стирил- или 4-п-нитростирил - 2,3 - дигидро-1Н - 1,5 - бензодиазепинонов-2 / З.Ф. Соломко, А.А. Гапонов, В.Г. Дрюк, В.И. Авраменко (СССР). - №3993606/28-04; заявл. 20.12.85; опубл. 07.10.87, Бюл. №37.

11. А. с. 1586135 СССР, МКИ³ C07D 243/12, A61K 31/55. 8-Метокси-1-метил-4-фенил - 1,5 - бензодиазепинон-2, обладающий антигипоксическим, тран-квилизирующим и противосудорожным действием / З.Ф. Cоломко, Е.Т. Зленко, А.А. Гапонов, Е.М. Демченко (СССР). - №4662516/30-04; заявл. 26.12.1988.

12. А. с. 1633779 СССР, МКИ³ C07D 243/12, A61K 31/55. 1-Метил-4-фенил-8-хлор - 1,5 - бензодиазепинон-2, обладающий антигипоксической, транквилизирующей и противосудорожной активностью / З.Ф. Cоломко, Е.М. Зленко, А.А. Гапонов, Е.М. Демченко, Т.А. Волкова (СССР). - №4749582/04; заявл. 31.07.1989.

13. Соломко З.Ф. Установление взаимосвязи между строением и биологической активностью 1,5 - бензодиазепинонов на основе вычислительного прогнозирования / Соломко З.Ф., Прошкина В.Н., Соболь Л.В., Линенко Д.В., Гапонов А.А., Митронин В.А. // Научно-технический прогресс и оптимизация технологических процессов создания лекарственных препаратов: Всесоюзн. науч. конф.: тезисы докл. - Львов, 1987. - С. 157.

14. Соломко З.Ф. Взаимосвязь между структурой и пестицидной активностью 1,5 - бензодиазепинонов-2 / Соломко З.Ф., Гапонов А.А., Прошкина В.Н., Гриб О.К., Рыбинцева Е.М. // Синтез и применение пестицидов и кормовых добавок в сельскохозяйственном производстве: науч.-техн. конф.: тезисы докл. - Волгоград, 1988. - С. 31.

15. Гапонов О.О. Структура та реакційна здатність 1,5 - бензодіазепінонів-2 / О.О. Гапонов, С. І. Оковитий // Хімія азотвмісних гетероциклів: Українська конф.: тези доп. - Харків, 1997. - С. 101.

16. Соломко З.П. Трициклічні системи на основі 1,5 - бензодіазепінону-2 / Соломко З.П., Божанова Н.Я., Гапонов О.О., Божанов В. І., Гончарук В.М. // XVIII Українська конф. з органіч. хімії: тези доп. - Дніпропетровськ, 1998. - С. 53.

17. Gaponov A.A. Reaction of 4-phenyl - 2,3 - dihydro-1H - 1,5 - benzodiazepine-2-thione with acylated reagents / A.A. Gaponov, I.N. Tarabara // Chemistry of nitrogen containing heterocycles: International conference: Abstr. of Papers - Kharkiv, 2006. - Р. 69.

18. Okovytyy S.I. DTF investigation of the tautomeric properties of substituted 1,5 - benzodiazepinones-2 / Okovytyy S.I., Svjatenko L.K., Gaponov A.A., Kasyan L.I., Tarabara I.N., Leszczynski J. // Methods and Applications of Computational Chemistry: 2nd International sumposium: Abstr. of Papers - Kyiv, 2007. - P. 50.

19. Гапонов О.О. Гідразиноліз 2,3 - дигідро-1Н - 1,5 - бензодіазепінонів-2 та їх тіоаналогів / Гапонов О.О., Оковитий С. І., Святенко Л.К., Тарабара І. М., Касян Л. І. / Українська конф. з органіч. хімії: тези доп. - Чернігів, 2007. - С. 128.

20. Svjatenko L.K. Hydrazinolyses of 4-methyl - 1,3 - dihydro-2H - 1,5 - benzodiazepin-2-thione / Svjatenko L.K., Okovytyy S.I., Gaponov A.A., Tarabara I.N., Leszczynski J. // 16^th Conference on Current Trends in Computational Chemistry: Abstr. of Papers - Jackson, 2007. - P. 206.

21. Sviatenko L. DFT Study on Interaction of Acylation Reagents with 4-phenyl - 1,3 - dihydro - 1,5 - benzodiazepin-2-one / Sviatenko L., Okovytyy S., Gaponov A., Kasyan L., Tarabara I., Leszczynski J. // 17^th Conference on Current Trends in Computational Chemistry: Abst. of Papers - Jackson, 2008. - P. 161.

Размещено на Allbest.ru