Єнонові системи на основі гетероциклічних СН-кислот в реакціях з сечовинами, тіосечовинами та 1,2-діамінобензолами

Размещено на http://www.allbest.ru/

Харківський національний університет імені В.Н. Каразіна

УДК 547.853.1-5+.789.1+.783+.814.1

02.00.03 - органічна хімія

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата хімічних наук

ЄНОНОВІ СИСТЕМИ НА ОСНОВІ ГЕТЕРОЦИКЛІЧНИХ СН-КИСЛОТ В РЕАКЦІЯХ З СЕЧОВИНАМИ, ТІОСЕЧОВИНАМИ ТА 1,2-ДІАМІНОБЕНЗОЛАМИ

Замігайло Лалі Лаврентіївна

Харків - 2009

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Харківському національному університеті імені В.Н. Каразіна Міністерства освіти і науки України

Науковий керівник: доктор хімічних наук, професор Колос Надія Миколаївна Харківський національний університет імені В.Н. Каразіна МОН України, професор кафедри органічної хімії

Офіційні опоненти:

- доктор хімічних наук, професор Дяченко Володимир Данилович Луганський національний університет імені Тараса Шевченка МОН України, м. Луганськ, завідувач кафедри хімії та біохімії, декан факультету природничих наук

- кандидат хімічних наук, Горобець Микола Юрійович Державна наукова установа НТК "Інститут монокристалів" НАН України, м. Харків, науковий співробітник відділу хімії гетероциклічних сполук

Захист відбудеться " 12 " червня 2009 р. о 16.00 год. на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 64.051.14 Харківського національного університету імені В.Н. Каразіна (Україна, 61077, м. Харків, пл. Свободи, 4, ауд. 7-80).

З дисертацією можна ознайомитись у Центральній науковій бібліотеці Харківського національного університету імені В.Н. Каразіна (Україна, 61077, м. Харків, пл. Свободи, 4).

Автореферат розісланий " 8 " травня 2009 р.

Вчений секретар спеціалізованої вченої ради кандидат хімічних наук В.Г. Панченко

Анотації

Замігайло Л.Л. Єнонові системи на основі гетероциклічних СН-кислот в реакціях з сечовинами, тіосечовинами та 1,2-діамінобензолами - Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата хімічних наук зі спеціальності 02.00.03 - органічна хімія. - Харківський національний університет імені В.Н. Каразіна, Харків, 2009.

В роботі описано препаративні методи синтезу нових єнонових систем за участю 1,3-диметилбарбітурової або тіобарбітурової кислот і арилгліоксалів, досліджено їх реакційну здатність по відношенню до сечовин, тіосечовин, тіоамідів та 1,2-фенілендіамінів. Запропоновано прості шляхи синтезу спіропіримідинонів, імідазолін-2-онів, 2-заміщених тіазолів в умовах трикомпонентної конденсації за участю барбітурових або тіобарбітурових кислот, арилгліоксалів, сечовин та їх похідних. Загальний характер трикомпонентної конденсації з утворенням імідазолін-2-онів та 2-заміщених тіазолів підтверджено також на прикладі 4-гідроксикумарину та димедону. Зроблено висновок про регіоселективність взаємодії єнонових систем з бінуклеофільними реагентами різної природи. Досліджено рециклізацію ароїл-біс-(4-гідроксикумариніл-3)метанів в присутності 1,2-фенілендіамінів. Одержано та охарактеризовано понад 100 нових сполук, значна кількість яких є структурними аналогами біологічно активних речовин, що підтверджено комп'ютерним прогнозуванням (програма РАSS).

Ключові слова: гетероциклічні СН-кислоти, єнонові системи, бінуклеофільні реагенти, спіропіримідинони, імідазолін-2-они, 2-заміщені тіазоли, віртуальний біологічний скринінг.

Замигайло Л.Л. Еноновые системы на основе гетероциклических СН-кислот в реакциях с мочевинами, тиомочевинами и 1,2-диаминобензолами - Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата химических наук по специальности 02.00.03 - органическая химия. - Харьковский национальный университет имени В.Н. Каразина, Харьков, 2009.

В работе разработаны и описаны препаративные методы синтеза новых еноновых систем при участии 1,3-диметилбарбитуровой или тиобарбитуровой кислот и арилглиоксалей, исследована их реакционная способность по отношению к мочевинам, тиомочевинам, тиоамидам кислот и 1,2-фенилендиаминам. Найдено, что взаимодействие 1,3-диметил-5-(2-оксо-2-арилэтилиден)пиримидин-2,4,6-трионов в реакциях с мочевиной и N-арилмочевинами ведет к образованию производных спиро[5,5]ундецен-4-2,7,9,11-тетраона. Предложен эффективный трехкомпонентный синтез таких спиросоединений.

Показано, что продуктами взаимодействия 5-(4-R-фенацилиден)-1,3-диметилбарбитуровых кислот с N,N'-диметилмочевиной являются производные 4-арилимидазолин-2-она, а с тиомочевинами и тиоамидами - 2-замещенные тиазолы, установлена возможность трехкомпонентного синтеза указаных производных.

Найдено, что в конденсации при участии N-метилтиомочевины, 1,3-диметилбарбитуровой кислоты и арилглиоксалей наблюдается конкуренция реакционных центров на стадии нуклеофильного присоединения, что позволяет получать как производные 2-метиламинотиазола, так и 2-меркаптоимидазола.

Показано, что взаимодействие ароил-бис-(4-гидроксикумаринил-3)метанов с 1,2-фенилендиаминами в изопропаноле сопровождается рециклизацией в 8R- или 7R-4-(2-гидроксифенил)-1,5-бензодиазепин-2-оны с элиминированием молекулы арилглиоксаля, тогда как реакция в метаноле ведет к образованию органических солей. Общий характер трехкомпонентной конденсации СН-кислот, арилглиоксалей, мочевин, тиомочевин или тиоамидов кислот с образованием имидазолин-2-онов и тиазолов подтвержден также на примере 4-гидроксикумарина и димедона.

Получено и охарактеризовано более 100 новых соединений, большая часть которых является структурными аналогами биологически активных веществ, что подтверждено при компьютерном прогнозировании (програма РАSS).

Ключевые слова: гетероциклические СН-кислоты, еноновые системы, бинуклеофильные реагенты, спиропиримидиноны, имидазолин-2-оны, 2-замещенные тиазолы, виртуальный биологический скрининг.

Zamigaylo L.L. Enonic systems are based on heterocyclic СН-acids in reactions with ureas, thioureas and 1,2-diaminobenzoles. - Manuscript.

The thesis for a candidate's degree in chemical science by speciality 02.00.03 - organic chemistry. - V.N. Karazin Kharkiv National University, Kharkiv, 2009.

In work were developed and described the methods of synthesis of new enonic systems at involvement of 1,3-dimethylbarbituric or thiobarbituric acids and arylglioxals, their reactivity in relation to urea, thioureas, thiamides of acids and 1,2-phenylenediamines is researched. Simple paths of the formation of spiropyrimidinones, imidazolin-2-ones, the 2-substituted thiazoles in conditions of the one-pot condensation were proposed. It was studied the regioselectivity of interactions of enonic systems with binucleophilic reagents depending on a structure of nucleophilic agent. Interaction an aroyl-bis-(4-hydroxycoumarinyl-3)methanes with 1,2-phenylenediamines in the various nature of solvents was researched. The common character of three-component condensation of CH acids, arylglioxals, ureas, thioureas or thiamides with formation of imidazolin-2-ones and thiazoles was confirmed also on an example of 4-hydroxycoumarine and dimedone. It was received and described more than 100 new compounds, some of them are structural analogues of biologically active materials that was confirmed at computer forecasting (program РАSS).

Key words: heterocyclic СН acids, enonic systems, binuclephilic agents, spiropyrimidinones, imidazolin-2-ones, 2-substituted thiazoles, virtual biological screening.

Загальна характеристика роботи

Актуальність теми. Новітня стратегія органічного синтезу базується на використанні поліфункціональних, але, водночас, достатньо простих будівельних блоків в хемо-, регіо- та стереоселективному синтезі складних молекул. До таких сполук належать і б,в-ненасичені кетони, реакційна здатність яких по відношенню до азабінуклеофільних реагентів є предметом наукових досліджень кафедри органічної хімії Харківського національного університету імені В.Н. Каразіна протягом тривалого часу.

Симбіоз карбонільної та вініленової груп ненасиченого кетону сприяє не лише активації кожної групи окремо, але й відкриває нові перспективи використання таких субстратів в синтезі, надає молекулі особливих властивостей. Відомо, що б,в-ненасичені кетони використовують як вихідні реагенти в синтезі різноманітних біологічно важливих азотовмісних гетероциклів та аналогів природних сполук.

Однак, єнонові системи, активовані додатковими карбонільними групами, є недостатньо вивченими. Тому нас зацікавили синтез та дослідження синтетичного потенціалу б-ароїлметиленпохідних циклічних в-дикарбонільних сполук в реакціях з бінуклеофілами. Перспективним напрямком уявляється й вивчення продуктів трикомпонентних конденсацій за участю СН-кислот, арилгліоксалів та 1,3-бінуклеофільних реагентів - сечовин або їх похідних. Такі циклізації практично не досліджені в літературі, на відміну від широко відомої реакції Біджинеллі, де однією з карбонільних компонент виступає альдегід, а СН-компонентою в-кетоестер.

Отже, поглиблене вивчення б-ароїлметиленпохідних циклічних в-дикарбонільних сполук, їх синтез, а також дослідження продуктів трикомпонентних конденсацій за участю СН-кислот, арилгліоксалів та 1,3-бінуклеофільних реагентів становить безперечний інтерес як з точки зору встановлення загальних принципів реакційної здатності єнонових систем, так і в плані спрямованого синтезу фізіологічно активних сполук.

Зв'язок роботи з науковими програмами та темами. Дисертаційна робота є частиною планових досліджень кафедри органічної хімії Харківського національного університету імені В.Н. Каразіна в рамках бюджетних тем: "Анельовані та спіроциклічні азотовмісні гетероцикли - продукти багатокомпонентної циклізації єнонів з нуклеофільними реагентами" (№ державної реєстраціі 0106U003108) і "Конденсовані азагетероцикли на основі єнонів, що містять гетероциклічний фрагмент" (№ державної реєстраціі 0107U010816).

Мета і задачі дослідження. Метою дослідження став синтез конденсованих і неконденсованих гетероциклічних систем (піримідинони, імідазолони, тіазоли) на основі нових представників єнонових систем, одержаних з арилгліоксалів та циклічних в-дикарбонільних сполук. Для досягнення мети необхідно було виконати наступні завдання:

* синтезувати нові єнонові системи на основі барбітурової, 1,3-диметилбарбітурової, тіобарбітурової кислот та арилгліоксалів;

* дослідити особливості взаємодії синтезованих б,в-ненасичених кетонів з 1,2-фенілендіамінами, фенілгідразином;

* виявити можливість формування 6- або 5-членних азагетероциклів в реакціях 1,3-диметил-5-(2-оксо-2-арилетиліден)піримідин-2,4,6-тріонів з сечовинами, тіосечови-нами та тіоамідами;

* розробити однореакторні трикомпонентні методи синтезу імідазолін-2-онів та тіазолів за участю циклічних в-дикарбонільних сполук, арилгліоксалів, сечовин, тіосечовин або тіоамідів, відповідно;

* дослідити продукти взаємодії ароїл-біс-(4-гідроксикумариніл-3)метанів з 1,2-фенілендіамінами;

* дати прогнозну оцінку фізіологічної активності синтезованих речовин за допомогою комп'ютерної програми PASS.

Об'єкт дослідження - гетероциклічні і аліциклічні СН-кислоти, арилгліоксалі, сечовини, тіосечовини та тіоаміди.

Предмет дослідження - реакції б-ароїлметиленпохідних циклічних в-дикарбонільних сполук за участю єнонового фрагмента з бінуклеофільними реагентами.

Методи дослідження - сукупність сучасних фізико-хімічних методів: ЯМР ¹Н та ¹³С, ІЧ-, УФ-спектроскопія, мас-спектрометрія, рентгеноструктурне дослідження, тонкошарова хроматографія, елементний аналіз, віртуальний біологічний скринінг з використанням комп'ютерної програми PASS.

Наукова новизна одержаних результатів. Вперше здійснено синтез єнонових систем за участю 1,3-диметилбарбітурової або тіобарбітурової кислот і арилгліоксалів, досліджено їх реакції з сечовинами, тіосечовинами, тіоамідами та 1,2-фенілендіамінами. Знайдено, що взаємодія 1,3-диметил-5-(2-оксо-2-арилетиліден)піримідин-2,4,6-тріонів в реакціях з сечовиною та N-арилсечовинами веде до утворення похідних спіро[5,5]ундец-4-ен-2,7,9,11-тетраону. Запропоновано ефективний трикомпонентний синтез цих спіросполук, вивчено їх ацетилювання. Показано, що продуктами взаємодії 5-(4-R-фенациліден)-1,3-диметилбарбітурових кислот з N,N'-диметилсечовиною є похідні 4-арилімідазолін-2-ону, а з тіосечовинами та тіоамідами - 2-заміщені тіазоли, встановлена можливість трикомпонентного синтезу вказаних похідних. Знайдено, що у конденсації за участю N-метилтіосечовини, 1,3-диметилбарбітурової кислоти та арилгліоксалів спостерігається конкуренція реакційних центрів на стадії нуклеофільного приєднання, що дозволяє одержувати як похідні 2-метиламінотіазолу, так і 2-меркаптоімідазолу. Показано, що взаємодія ароїл-біс-(4-гідроксикумариніл-3)метанів з 1,2-фенілендіамінами в ізопропанолі супроводжується рециклізацією в 8R- або 7R-4-(2-гідроксифеніл)-1,5-бензодіазепін-2-они з елімінуванням молекули арилгліоксалю, тоді як реакція в метанолі веде до утворення органічних солей. Загальний характер трикомпонентної конденсації СН-кислот, арилгліоксалів, сечовин, тіосечовин або тіоамідів з утворенням імідазолін-2-онів та тіазолів підтверджено також на прикладі похідних 4-гідроксикумарину та димедону.

Практичне значення одержаних результатів. Розроблено препаративні методи синтезу нових б-ароїлметиленпохідних циклічних в-дикарбонільних сполук. Запропоновано прості шляхи одержання спіропіримідинів, імідазолін-2-онів, 2-заміщених тіазолів в умовах трикомпонентної конденсації. Одержано та охарактеризовано понад 100 нових сполук, значна кількість з яких є структурними аналогами біологічно активних речовин, що підтверджено при комп'ютерному прогнозуванні (програма РАSS).

Особистий внесок автора. Основний обсяг експериментальної роботи з синтезу вихідних та цільових сполук, а також обробка одержаних результатів виконані здобувачем особисто. Постановка задач, аналіз та обговорення результатів дослідження, формулювання висновків дисертації проводились спільно з науковим керівником ? д.х.н., проф. Колос Н.М. Рентгеноструктурні дослідження виконані спільно з д.х.н. Шишкіним О.В. (НТК "Інститут монокристалів" НАН України). Автор висловлює щиру подяку к.б.н. Мусатову В.І. та д.х.н. Турову О.В. за допомогу в реєстрації ЯМР ¹Н та ¹³С спектрів, Князевій І.В. за вимірювання мас-спектрів, д.х.н. Штамбургу В.Г. за надані зразки деяких вихідних сполук, к.х.н. Яременку Ф.Г. за допомогу в обробці результатів віртуального скринінгу PASS.

Апробація результатів дисертації. Основні результати дисертації доповідались на VII та IX Всеукраїнських конференціях студентів та аспірантів "Сучасні проблеми хімії" (2006, 2008 - м. Київ), міжнародній конференції "Chemistry of Nitrogen containing Heterocycles" Kharkiv - 2006), на ХІ науковій конференції "Львівські хімічні читання-2007" (Львів), на міжнародній хім. конференції "4-th International Chemistry conference Toulouse-Kiev" (2007), ХХІ Українській конференції з органічної хімії (Чернігів, 2007).

Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 4 статті у наукових українських та міжнародних журналах та 7 тез доповідей. Вони висвітлюють основний зміст, результати і висновки дисертації.

Структура та обсяг дисертації. Дисертаційна робота складається зі вступу, огляду літературних даних (розділ 1), троьх розділів, в яких викладено основні результати роботи, експериментальної частини (розділ 5), загальних висновків і списку використаних літературних джерел. Робота викладена на 143 сторінках машинописного тексту, містить 4 таблиці, 19 рисунків і бібліографію зі 187 посилань.

Основний зміст роботи

Реакції фенациліденпохідних барбітурових кислот з бінуклеофільними реагентами

У відповідності до задач роботи об'єктами нашого дослідження стали диметилбарбітурова (1а) та тіобарбітурова (1b) кислоти, фізіологічна активність яких є широко відомою. Барбітурати використовуються як снодійні, засоби гіпнотичної та седативної дії, анестетики короткотривалої і пролонгованої дії.

Нами показано, що взаємодією кислот 1 з арилгліоксалями 2a-g, яка здійснювалась при перемішуванні в оцтовій кислоті або у воді, було одержано 1,3-диметил-5-(2-оксо-2-арилетиліден)піримідин-2,4,6(1H,3H,5H)-тріони 3a-g та 5-(2-оксо-2-арилетиліден)-2-тіоксодигідропіримідин-4,6(1H,5H)-діони 4a-d (у другому випадку - відповідні гідрати) з високими виходами.

1a,b: R = Me, X = O (1a); R = H, X = S (1b); 2a-g, 3a-g: R = Me, X = O, Ar = Ph (a); Ar = 4-MeC₆H₄ (b); Ar = 4-ClC₆H₄ (c); Ar = 4-BrC₆H₄ (d); Ar = 4-IC₆H₄ (e); Ar = 2-тієніл (f); Ar = 4-NO₂C₆H₄ (g); 4a-d: R = H, X = S, Ar = Ph (a); Ar = 4-FC₆H₄ (b); Ar = 4-BrC₆H₄ (c); Ar = 4-OMeC₆H₄ (d)

Їх будову було підтверджено спектральними методами. В спектрах ЯМР ¹Н сполук 3 та 4 спостерігається синглет вініленового протону близько 8.00-8.50 м.ч, мультиплети протонів ароматичних ядер та синглети протонів метильних груп урацильного циклу (для сполук 3) або розширений синглет в області слабкого поля (сполуки 4) інтенсивністю у два протони від NH груп тіоксопіримідинонового фрагмента.

Сполуки 3 та 4 відносяться до поляризованих олефінів, вініленовий зв'язок яких знаходиться під впливом двох електроноакцепторних фрагментів: карбонільної групи екзоциклічного фрагмента та амідних груп (тіоксо)піримідинтріону, що створює інтригу при дослідженні напрямку їх взаємодії з бінуклеофілами. Як типові 1,3-бінуклеофільні реагенти в досліджених реакціях використовували сечовину, N-арилсечовини та 1,3-диметилсечовину, 1,2-бінуклеофіл - фенілгідразин, 1,4-бінуклеофіли - 1,2-фенілендіаміни.

Реакції ненасичених кетонів 3 або 4 з сечовиною 5а та N-арилсечовинами 5b-e здійснювались шляхом нетривалого нагрівання в етанолі у присутності каталітичних кількостей оцтової кислоти. При цьому було одержано спірани 6а-m з хорошими виходами (метод А). Зазначимо, що використання N-замішених сечовин майже не впливає на виходи спіропродуктів.

5a-e: R₁ = H (a); R₁ = Ph (b); R₁ = 4-MeC₆H₄ (c); R₁ = 2-FC₆H₄ (d); R₁ = 3-ClC₆H₄ (e); 6a-m: R = Me, X = O; R₁ = H, Ar = Ph (a); Ar = 4-MeC₆H₄ (b); Ar = 4-BrC₆H₄ (c); Ar = 4-IC₆H₄ (d); Ar = 4-NO₂C₆H₄ (e); Ar = Ph, R₁ = 4-MeC₆H₄ (f); Ar = Ph, R₁ = 2-FC₆H₄ (g); Ar = 4-MeC₆H₄, R₁ = 2-FC₆H₄ (h); Ar = 4-MeC₆H₄, R₁ = 3-ClC₆H₄ (i); Ar = 4-BrC₆H₄, R₁ = 4-MeC₆H₄ (j); 2-тієніл замість Ar, R₁ = 4-MeC₆H₄ (k), R = H, X = S; R₁ = Ph, Ar = 4-OMeC₆H₄ (l); Ar = 4-ClC₆H₄ (m)

Будова синтезованих сполук була встановлена за допомогою спектральних методів. В спектрах ЯМР ¹³С найбільш характерним є сигнал спіроатома С-6 при 62.7-63.5 м.ч. для спіропродуктів 6а-e (сигнал зникає при використанні методу DEPT-135 на прикладі спірана 6b) та в області 65.9-68.2 м.ч. у випадку N-арилзаміщених сполук 6f-k, при 91.2?92.9 м.ч. наявний сигнал атома С-5 спіроцикла.

В спектрах ЯМР ¹Н сполук 6f-m сигнал протону амідної групи відсутній, тоді як в області слабкого поля зберігається сигнал NH протону єнамінного типу (віднесення амідного та єнамінного протонів було здійснено за допомогою ЯЕО). Це може свідчити на користь того, що першою стадією взаємодії є нуклеофільне приєднання до карбонільної групи більш основної та стерично доступної аміногрупи.

Виявилося, що спіроміримідинони 6 можуть бути отримані і однореакторним трикомпонентним синтезом з використання відповідних арилгліоксалів 2, кислот 1a або 1b та сечовин 5a,b в аналогічних експериментальних умовах (метод В). Виходи спіранів 6a,d,f (в розрахунку на вихідні СН кислоти)в умовах однореакторного синтезу майже такі, як і в умовах двостадійної процедури, тому, ймовірно, трикомпонентна конденсація також проходить через стадію утворення єнонів 3.

Синтезовані нами сполуки 6 можуть розглядатись як аналоги сполук Біджинеллі. Для спіранів 6a,b,d було проведено реакцію ацилювання оцтовим ангідридом у присутності каталітичних кількостей сульфатної кислоти, що дозволило одержати 1-ацетилпохідні 7a-c з високими виходами.

Проведення ж реакції між ненасиченими кетонами 3 та 1,3-диметилсечовиною 5f в аналогічних експериментальних умовах веде до утворення 5-(5-арил-1,3-диметил-2-оксо-2,3-дигідро-1H-імідазол-4-іл)-1,3-диметилпіримідин-2,4,6-тріонів 8.

8b,c,e: Ar = 4-MeC₆H₄ (b); 4-IC₆H₄ (e); 4-ClC₆H₄ (c)

На відміну від спіропродуктів 6, в спектрах ЯМР ¹³С сполук 8 відсутні сигнали спіроатому та атому С-5 спіроцикла в області 63-68 м.ч. і 91-93 м.ч., відповідно. В спектрах ЯМР ¹Н відсутній синглет вініленового протону.

Виявилося, що сполуки 8с,e можуть бути синтезовані з виходами, близькими до виходів постадійного синтезу, і трикомпонентною конденсацією за участю кислоти 1а, арилгліоксалів 2 та сечовини 7f в аналогічних експериментальних умовах.

Остаточно структура імідазолін-2-онів була підтверджена РСД на прикладі сполуки 8е, яке засвідчило утворення 5-членного циклу і 6-гідрокситаутомерної форми для триоксопіримідинового фрагмента.

Ретросинтетичний аналіз вказує на два можливих варіанти однореакторного синтезу сполук 8: перший шлях включає утворення гідантоїну 9a з арилгліоксалю 2а і диметилсечовини 5f та його конденсацію з диметилбарбітуровою кислотою за Кньовенагелем. Альтернативний шлях припускає утворення єнону 3, за б-положенням якого приєднується сечовина 5f з наступною циклізацією.

Було встановлено, що гідантоїн 9a не реагував з кислотою 1а в спиртах у присутності каталітичної кількості оцтової кислоти. Тому перший напрямок реакції є малоймовірним.

Нами було також вивчено реакції єнону 3a з 1,2-фенілендіамінами 10a,b. Одержані продукти виявились добре відомими хіноксалінами 11a,b, а з фільтрату було виділено 1,3-диметилбарбітурову кислоту 1а.

Взаємодія ж єнону 3а з фенілгідразином 12 у відношенні 1:1 дозволяє виділити моногідразон фенілгліоксалю 13a, а при надлишку фенілгідразину - відповідний біс-гідразон 13b.

Подвійний зв'язок в кетонах 3 знаходиться під впливом трьох електроноакцепторних центрів: ароїльної групи, що активує положення С-5 урацильного циклу (в-положення) і двох амідних груп, що активують положення 2 (б-положення) екзоциклічного фрагмента. Вплив двох амідних груп є більш суттєвим, про що свідчать і хімічні зсуви в спектрах ¹³С ЯМР атома С_в (д ? 125 м.ч.) порівняно з С_б (д ? 152 м.ч.). Тому сильні нуклеофіли атакують якраз б-положення, що приводить до формування 6-членного хіноксалінового або 5-членного імідазолінонового циклів, а слабкі нуклеофіли (сечовина, арилсечовини) реагують за карбонільною групою.

Цю гіпотезу було підтверджено при взаємодії кетонів 3 або їх тіоаналогів 4 з тіосечовинами 5e,f та тіоамідами 15a,b. Продуктами реакцій виявились 5-(2-аміно-4-арилтіазол-5-іл)-6-гідрокси-1,3-диметилпіримідин-2,4-діони 14a-e або 5-(2-аміно-4-арилтіазол-5-іл)-2,3-дигідро-6-гідрокси-2-тіоксопіримідин-4(1H)-они 14f-j (метод А), будову яких було доведено спектральними методами. Сполуку 14h з високим виходом було одержано при проведенні реакції між вихідними компонентами у воді.

3 або 4: R = Me (Н), X = O (S): Ar = Ph (a); 4-BrC₆H₄ (b); 4-FC₆H₄ (c); 4-OMeC₆H₄ (d); б-тієніл замість Ar (e); 2a-c,h: Ar = Ph (a); 4-BrC₆H₄ (b); 4-FC₆H₄ (c); H замість Ar (h); 5e,f: R₁ = H (е); CO(2-BrC₆H₄) (f); 14a-e: R = Me, X = O, R₁ = H: H замість Ar (a); Ar = Ph (b); 4-BrC₆H₄ (c); 4-FC₆H₄ (d); 4-OMeC₆H₄ (e); тієніл замість Ar, R₁ = CO(2-BrC₆H₄) (f); 14g-j: R = H, X = S, R₁ = H: Ar = 4-BrC₆H₄ (g); 4-OMeC₆H₄ (h); R₁ = CO(2-BrC₆H₄): Ar = Ph(i); 4-FC₆H₄ (j); 15a,b: R₂ = Me (a); піридин-3-іл (b); 16a-e: R = Me, X = O: R₂ = Me, Ar = Ph (a); 4-Br-C₆H₄ (b); 4-F-C₆H₄ (c); R₂ = піридин-3-іл, 4-BrC₆H₄ (d); 4-OMeC₆H₄ (e); R = H, X = S: R₂ = Me, Ar = 4-OMeC₆H₄ (f), б-тієніл замість Ar (g)

Синтезовані сполуки 14a-j у розчинах ДМСО-d₆ також існують у 6-гідроксиформі. Тіазоли 14a,c були також отримані шляхом трикомпонентної конденсації кислоти 1а, арилгліоксалів 2a,c та тіосечовини (метод В), однак час реакції при цьому збільшився вдвічі. Окрім того, у випадку постадійної взаємодії виходи складали 55-76% (в розрахунку на вихідні СН кислоти), тоді як в умовах "one-pot" синтезу виходи продуктів 14 знижуються (39-56%). Аналогічно реагують з кетонами 3a-e і тіоаміди 15a,b, утворюючи тіазоли 16a-e. Наявність аміногрупи в тіазолах 14 додатково підтверджено реакцією ацилювання. Кип'ятіння сполук 14а,b в оцтовому ангідриді в присутності сульфатної кислоти дозволило синтезувати аміди 17a,b.

17a,b: Ar=Ph (a); Ar=4-BrC₆H₄ (b)

Таким чином, досліджені нами кетони 3 характеризуються вищою р-дефіцитністю вініленового зв'язку порівняно з халконами, що і призводить до регіоселективної взаємодії з 1,3-N,S-бінуклеофілами. Тіосечовини та тіоаміди кислот реагують з електронодефіцитним атомом С_б місцем з найбільшою нуклеофільною силою ? атомом сульфуру. Це дозволило розробити зручні методи синтезу нових похідних 2-аміно- або 2-метил-, 2-(піридин-3-іл)тіазолів 14a-j та 16а-e, включаючи однореакторні.

Продуктами взаємодії монометилтіосечовини, 1,3-диметилбарбітурової кислоти та арилгліоксалів виявились сполуки 14k,l та 18a,b з незначним переважанням останніх. Отримані ізомери було розділено дробною кристалізацією з етанолу; їх будову доведено за допомогою ЯМР ¹Н, ¹³С та мас-спектрів.

14k,l; 18a,b: Ar = 4-ClC₆H₄ (a or k); 4-NO₂C₆H₄ (b or l)

Отже, на стадії нуклеофільного приєднання до С_б-центру беруть участь конкурентні меркапто- і N-метиламіногрупи з подальшою гетероциклізацією у тіазоли 14 чи імідазоли 18.

Нами було також досліджено однореакторні синтези за участю кислоти 1а, арилгліоксалів та тіосемикарбазиду. Однак, наявність декількох активних нуклеофільних центрів в молекулі останнього приводила до утворення суміші продуктів, а наші спроби їх розділення за допомогою ТШХ виявились марними. Тому в реакцію було введено арилгідразони тіосемикарбазиду 21, при цьому блокується найбільш нуклеофільний центр молекули 20 - гідразинна аміногрупа.

19, 21a,b: R = H (a), OMe (b); 22a-d: R = H, Ar = Ph (a), Ar = 4-ClC₆H₄ (b); R = OMe, Ar = 4-ClC₆H₄ (c)

В ході реакції було виділено 5-(2-(2-арилетиліденгідразиніл)-4-аритіазол-5-іл)-6-гідрокси-1,3-диметил-піримідин-2,4(1H,3H)-діони 22a-с, тобто формування тіазольного циклу проходить аналогічно до наведеної раніше схеми у випадку сполук 14, 16.

Таким чином, приєднання 1,3-бінуклеофільних реагентів до екзоциклічного єнонового фрагмента кетонів 3 або 4 проходить регіоселективно за двома різними напрямками. Трикомпонентні конденсації барбітурових кислот, арилгліоксалів та 1,3-бінуклеофільних реагентів, скоріше за все, включають стадію формування проміжного б,в-ненасиченого кетону.

Рециклізації ароїл-біс-(4-гідроксикумариніл-3)метанів в присутності 1,2-діамінобензолів. Трикомпонентні конденсації 4-гідроксикумарину або димедону, арилгліоксалів та 1,3-бінуклеофілів

Рециклізації ароїл-біс-(4-гідроксикумариніл-3)метанів в присутності 1,2-діамінобензолів. 4-Гідроксикумарин може виступати зручним С ₃-синтоном в реакціях з нуклеофільними реагентами; його СН-кислотні властивості проявляться в утворенні біс-адуктів в реакціях з бензальдегідами. Нам не вдалось одержати відповідні 3-фенациліденпохідні 4-гідроксикумарину при безпосередній взаємодії 23 з арилгліоксалями. Продуктами реакції (нетривале кип'ятіння вихідних компонент в AcOH) стали ароїл-біс-(4-гідроксикумариніл-3)метани 24a-c.

25a-c: Ar = Ph (a); 4-BrC₆H₄ (b); 4-NO₂C₆H₄

Нами встановлено, що нагрівання цих біс-адуктів з діамінами 10a-d в і-пропанолі приводить до утворення 4-(2-гідроксифеніл)-2,3-дигідро-1Н-1,5-бензодіазепін-2-онів

28a-с, як домішкові продукти виділено 2-(о-гідроксифеніл)бензімідазоли. В цих експериментальних умовах не вдалось синтезувати діазепінон 28d. З реакційної суміші було виділено продукт з більш низькою температурою плавлення, ніж сполуки типу 28, який за даними спектру ЯМР ¹Н виявився 4-(2-аміно-5-нітрофеніламіно)кумарином 29а. Діазепінон 28d було отримано з виходом 75 % при проведенні реакції між адуктом 24а та діаміном 10d (або при кип'ятінні єнаміну 29а) у ксилолі.

25a-d: R = H (a); R = Me (b); R = Br (c); R = NO₂ (d); 29a-d: R = H (a); R = 8-Me (b); R = 8-Br (c); R = 7-NO₂ (d); 31a-d: R = H, Ar = Ph (a); Ar = 4-BrC₆H₄ (b); Ar = 4-BrC₆H₄, R = Me (c); Ar = 4-NO₂C₆H₄, R = H (d)

30a?d: R = H, Ar = Ph (a); Ar = 4-BrC₆H₄ (b); Ar = 4-BrC₆H₄, R = Me (c); Ar = 4-NO₂C₆H₄, R = H (d)

Потрібно відзначити, що в реакціях 4-заміщених діамінів 10b-с було виділено 8-R-ізомери (сполука 28d є 7-нітроізомером, домішок 8-нітроізомера, за даними спектрів ЯМР ¹Н, не перевищує 10%), що відповідає участі більш основної аміногрупи в утворенні єнаміну. За даними спектрів ЯМР ¹Н продукти 28a-d у розчинах DMSO-d₆ знаходяться виключно в імінній таутомерній формі, бо на їх спектрограмах були відсутні додаткові сигнали вініленового та єнамінного протонів.

Рециклізація 4-гідроксикумарину в похідні бензодіазепін-2-она у присутності о-ФДА описана в літературі і включає стадію утворення єнаміну за 4-гідроксигрупою з наступним розкриттям лактонного циклу та гетероциклізацією. Взаємодія адуктів 24а-с та о-ФДА проходить аналогічно, про що свідчить виділення єнаміну 29а. Елімінування молекули арилгліоксалю, скоріш за все, є другою стадією реакції, бо ретрораспаду адуктів 24а-с при нагріванні в і-пропанолі не спостерігалось. Осади діазепінонів 28a-с утворюються при кип'ятінні вихідних компонент в і-пропанолі протягом 1 години, тоді як часткова трансформація самого 4-гідроксикумарину в діазепінон 28а (з виходом 15%) спостерігається лише після 2-х годин кип'ятіння. Виявилось, що вихід сполуки 28a значно зростає при подвійному надлишку діаміну 10а відносно адукта 24а.

У той же час взаємодія 4-гідроксикумаринілметанів 24а-с та діамінів 10a,b у MeOH не приводить до розкриття кумаринового циклу. Продуктами реакції виявились сполуки 30a-d, тоді як діаміни 10c,d взагалі не реагували з кетонами 24. Віднесення сигналів в спектрі ЯМР ¹Н сполуки 30d зроблено за результатами ¹Н-¹Н-СОSY експерименту. Остаточну будову світло-жовтих продуктів типу 30 встановлено за допомогою РСД сполуки 30d, яка виявилася органічною сіллю аніону біс-кумаринового адукту з монопротонованим о-ФДА, з'єднаних між собою молекулою води.

Взаємодія сполуки 24а з діамінами 10a,с у ДМФА супроводжується ретророзпадом адуктів, а основними продуктами стали 2-арилхіноксаліни 11а,b.

Таким чином, направленість взаємодії біс-адуктів 24 з діамінами 10 залежить від умов проведення реакцій. Найбільш повільною й зворотною стадією трансформації адуктів 24 в діазепінони 28 у протонному полярному розчиннику є утворення єнаміну. Термічний фактор є вирішальним в стадії розкриття лактонного циклу, чим і пояснюється утворення стабільних органічних солей 30, а не діазепінонів 28 в МеОН.

Трикомпонентна конденсація 4-гідроксикумарину, арилгліоксалів та сечовин. Нами очікувалась можливість синтезу ароїлпохідних бензопірано[4,3-d]піримідинів 32 (аналогів продуктів Біджинеллі) при використанні арилгліоксалів як однієї із карбонільних компонент. Однак, нетривале нагрівання (15-50 хв.) 4-гідроксикумарину 23, арилгліоксалів 2a-g та сечовин 5а,b,f у етанолі в присутності каталітичних кількостей HOAc приводить до утворення імідазолін-2-онів 31a-l. Окрім того, сполуки 31а,b були одержані (з меншими виходами та забруднені 4-гідроксикумарином) й альтернативним шляхом ? при кип'ятінні біс-адуктів 24а,b з сечовиною в EtOH (каталізатор - НОАс).

31a-l: R₁ = R₂= H: Ar = Ph (a); Ar = 4-MeC₆H₄ (b); Ar = 4-ClC₆H₄ (c); Ar = 4-BrC₆H₄ (d); Ar = 4-IC₆H₄ (e); 2-тієніл замість Ar (f); R₁ = Ph, R₂ = H: Ar = Ph (g); Ar = 4-MeC₆H₄ (h); Ar = 4-ClC₆H₄ (i); R₁ = R₂ = Me: Ar = Ph (j); Ar = 4-MeC₆H₄ (k); Ar = 4-ClC₆H₄ (l)

Структура сполук типу 31 була підтверджена як спектральними методами, так і додатково реакцією ацилювання продукту 31d, що проходить за трьома реакційними центрами молекули.

Можна запропонувати найбільш вірогідний механізм утворення сполук 31: Вибір між структурами 3,4-дифеніл- та 1,4-дифеніл-5-(4-гідрокси-2-оксо-(2Н)-хромен-3-іл)-імідазол-2(3Н)-онів було зроблено на користь першої на підставі експерименту з NOE для сполуки 31i. Так, попереднє опромінення NH протона засвідчило відсутність взаємодії між ним і о-протонами С-арильного радикала.

Одержані результати свідчать, що електрофільний центр С-4 молекули 23, в наведених вище умовах, не задіяний у реакції з такими слабкими нуклеофілами як сечовина, тоді як сильні нуклеофіли (ароматичні о-діаміни) атакують якраз цей атом карбону. Тому, трикомпонентна конденсація 4-гідроксикумарину, сечовини, і ароматичних альдегідів також не приводить до синтезу сполук Біджинеллі, що і було підтверджено нами експериментально. єноновий кислота арилгліоксал тіоамід

Нами була досліджена і трикомпонентна конденсація 4-гідроксикумарину, арилгліоксалів 2, тіосечовин 5e,f або тіоаміду 15b. Цікаво, що у випадку незаміщеної тіосечовини 5е із реакційної суміші було виділено тільки відповідні тіогідантоїни 9c,d, тоді як тіосечовина 5f в умовах реакції легко утворює тіазоли 35a-d. Такий результат можна пояснити зміщенням рівноваги в бік тіольної форми в сполуках 5f(15b), що вміщують сильні електроноакцепторні групи.

35a-f: R = NH-CO-2-BrC₆H₄, Ar = Ph (a); Ar = 4-OMeC₆H₄ (b); Ar = 4-ClC₆H₄ (c); Ar = 4-BrC₆H₄ (d); R = піридин-3-іл, Ar = Ph (e); Ar = 4-BrC₆H₄ (f); 9c,d: Ar = Ph (c), 4-ClC₆H₄(d)

Трикомпонентна конденсація димедону, арилгліоксалів та сечовин. Відомо, що однореакторна трикомпонентна конденсація димедону, арилальдегідів та сечовин супроводжується утворенням сполук Біджинеллі. Арилгліоксалі в такій конденсації на сьогоднішній день не вивчалися. Ми вирішили перевірити можливість "one-pot" синтезу нових похідних імідазолін-2-ону або дигідропіримідинонів з використанням 5,5-диметилгексан-1,3-діону, арилгліоксалів та сечовин.

Виявилося, що нетривале нагрівання (15-50 хв.) димедону 36, арилгліоксалів 2a-e та сечовин 5а-d в етанолі приводить до утворення нових продуктів 37a-h. Спектри ЯМР ¹Н синтезованих сполук свідчать про збереження димедонового циклу, а в області слабкого поля для сполук 37а-е спостерігаються однопротонні синглети протонів NH груп (д ~ 9.6 м.ч. і 10.2 м.ч.), для сполук 37f-h - синглети з д ~ 10.2 м.ч.; а також розширений синглет в області 11.0-12.0 м.ч., віднесений до протону ОН групи димедонового фрагмента, що свідчить на користь похідних 5-(2-гідрокси-4,4-диметил-6-оксоциклогексенил-1)-4-арил-1Н-імідазол-2(3Н)-ону.

2a-e: Ar = Ph (a); 4-BrC₆H₄ (b); 4-ClC₆H₄ (c); 4-NO₂C₆H₄ (d); 4-OMe₃C₆H₄ (e); 5a-d: R₁ = H (a); Ph (b); 4-MeC₆H₄ (c); 2-FC₆H₄ (d); 37a-h: R₁ = H: Ar = Ph (a); 4-BrC₆H₄ (b);4-ClC₆H₄ (c); 4-NO₂C₆H₄ (d); 4-OMeC₆H₄ (e); Ar = Ph: R₁ = Ph (f); R₁ = 2-FC₆H₄ (g); Ar = 4-ClC₆H₄, R₁ = Ph (h)

Сполуки 37a,f було одержано і за умов взаємодії адукта 38 з сечовинами 5a,b в аналогічних експериментальних умовах. Синтез сполук 37 перебігає за схемою, наведеною вище для 4-гідроксикумарину, арилгліоксалів та сечовин, так як попередньо одержаний гідантоїн 9, як і передбачалось, не реагує з димедоном в цих експериментальних умовах.

Утворення імідазолін-2-онів 37а,f через проміжні адукти Міхаеля 38, скоріше за все, включає стадію нуклеофільної атаки за б-атомом карбону бензоїльного фрагменту з відщепленням молекули димедону.

Отже, однореакторні трикомпонентні конденсації СН-кислот, арилгліоксалів, сечовин або тіосечовин відкривають шлях до синтезу нових похідних імідозолін-2-ону та 2-заміщених тіазолу, відповідно.

Результати віртуального скринінгу спіропіримідинів та 2-заміщених тіазолів

Дані, отримані за допомогою програми PASS для спіросполук 6 та 7, показують, що наведений ряд може бути перспективним для перевірки на антиепілептичну, антиконвульсантну, антидіабетичну активності, а також ці сполуки можуть виявляти антитромботичний ефект, оскільки за результатами прогнозу спірани 6 виступають антагоністами (Pa ? 0.70) фібріногенових рецепторів. Що стосується неоднозначних ефектів, то вони пов'язані з інгібуючим впливом на ферменти, що задіяні в енергозбереженні клітини: (R)-рantolactone dehydrogenase (flavin) inhibitor, аrylalcohol dehydrogenase (NADP⁺ inhibitor), а також з порушенням дезинтокаційних можливостей організму за рахунок пригнічення цитохрому P450.

Сполуки 14 та 16 можуть виступати ефективними інгібіторами циклооксогеназ (відомим інгібітором циклооксогеназ є ацетилсаліцилова кислота), можна сподіватись також на їх антинефротичну активність (більш ніж у 25% випадків). За результатами прогнозування протестовані сполуки здатні до ефекту стимулювання ацетилхіноліну (amyotropic lateral sclerosis treatment) в організмі. Відомо, що ацетилхолін приймає участь у передачі нервового збудження в ЦНС, нервових закінченнях парасимпатичної системи, а також в імунорегуляції.

Таким чином, результати віртуального скринінгу свідчать про перспективність синтезованих похідних спіропіримідину та 2-заміщених тіазолів для подальшого вивчення їх біологічної активності в експерименті.

Висновки

Розроблено методики і вперше синтезовано 1,3-диметил-5-(2-оксо-2-арил-етиліден)піримідин-2,4,6(1H,3H,5H)-тріони та 5-(2-оксо-2-арилетиліден)-2-тіоксоди-гідропіримідин-4,6(1H,5H)-діони реакцією арилгліоксалів з 1,3-диметилбарбітуровою та тіобарбітуровою кислотами, відповідно. Досліджено закономірності та регіо-направленість циклоконденсацій синтезованих циклічних єнонів з 1,3-аза-бінуклеофілами різної будови. Запропоновано однореакторний синтез похідних імідазолін-2-ону і 2-заміщених тіазолів взаємодією СН-кислот, арилгліоксалів та 1,3-бінуклеофільних реагентів.

1. Показано, що взаємодія 5-(2-оксо-2-арилетиліден)-1,3-диметилбарбітурових і тіобарбітурових кислот з сечовиною або N-арилсечовинами веде до утворення похідних тетраазаспіро[5,5]ундецен-4-2,7,9,11-тетраону. Встановлена можливість трикомпонентної конденсації спіросполук.

2. Доведено, що продуктами взаємодії 5-(4-R-фенациліден)-1,3-диметилбарбітурових кислот з N,N'-диметилсечовиною є похідні 4-арилімідазолін-2-ону, які вміщують залишок 1,3-диметилбарбітурової кислоти в положенні 5.

3. З'ясовано, що взаємодія тіосечовин, тіоамідів та тіосемикарбазонів з 5-(4-R-фенациліден)-1,3-диметилбарбітуровими та 5-(4-R-фенациліден)тіобарбітуровими кислотами відкриває шлях до синтезу похідних 2-аміно-, 2-метил- або 2-піридин-3-іл- та 2-(2-ариліденгідразиніл)-тіазолу, розроблено методику їх однореакторного синтезу.

4. Показано, що в трикомпонентній конденсації за участю N-метилтіосечовини, 1,3-диметилбарбітурової кислоти та арилгліоксалів спостерігається конкуренція реакційних центрів на стадії нуклеофільного приєднання, що дозволяє одержувати похідні 2-амінометилтіазолу і 2-меркаптоімідазолу.

5. Взаємодія ароїл-біс-(4-гідроксикумариніл-3)метанів з 1,2-фенілендіамінами в ізопропанолі супроводжується рециклізацією в 4-(2-гідроксифеніл)-1,5-бензодіазепін-2-они з елімінуванням молекули арилгліоксаля, тоді як реакція в метанолі веде до утворення органічних солей.

6. Трикомпонентною конденсацією 4-гідроксикумарину або димедону, арилгліоксалів і сечовин, синтезовано похідні 4-арил-1Н-імідазол-2(3Н)-ону, які містять у положенні 5 фрагменти 4-гідроксикумарину чи димедону відповідно. Знайдено, що імідазолін-2-они можна одержати реакцією ароїл-(біс-4-гідроксикумариніл)- або біс-димедоїлметанів з сечовинами. Однореакторним синтезом 4-гідроксикумарину, арилгліоксалів, заміщених тіосечовин та тіоамідів синтезовано 2-заміщені похідні тіазолу.

Список наукових праць, опублікованих за темою дисертації

1. Ароил[бис(4-гидроксикумарин-3-ил)]метаны в реакциях с 1,2-диаминобензолами / Н.Н. Колос, Л.Л. Гозалишвили, Ф.Г. Яременко, О.В. Шишкин, С.В. Шишкина, И.С. Коновалова. // Известия РАН. Серия хим. - 2007. - № 11. - С. 2200-2205 [Russ. Chem. Bull. Int. Ed. - 2007. - Vol. 56. - Is. 11. - P. 2277-2283]. Особистий внесок - участь у виконанні синтетичної частини та систематизації отриманих даних.

2. A rapid and facile synthesis of new spiropyrimidines from 5-(2-arylethylidene-2-oxo)-1,3-dimethylpyrimidine-2,4,6-triones / L.L. Gozalishvili, T.V. Beryozkina, I.V. Omelchenko, R.I. Zubatyuk, O.V. Shishkin and N.N. Kolos. // Tetrahedron. - 2008. - Vol. 64. - P. 8759-8765. Особистий внесок - виконання синтетичної частини, участь у інтерпретації даних фізико-хімічного аналізу, в обговоренні та систематизації отриманих даних, переклад статті.

3. Замігайло Л.Л. Однореакторний синтез 3,4-дизаміщених імідазолін-2-онів за участю СН-кислот, арилгліоксалів та сечовин / Л.Л. Замігайло, Н.М. Колос. // Вісник ХНУ імені В.Н. Каразіна. - 2008. - № 820. - Вип. 16 (39). - С. 241-245. Особистий внесок - виконання синтетичної частини та участь у систематизації отриманих даних, написання статті.

4. Reaction of 4-Hydroxycoumarin with Arylglyoxals and Ureas / N.N. Kolos, L.L. Gozalishvili, E.N Sivokon, and I.V. Knyazeva. // Russian J. Org. Chem. - 2009. - Vol. 45. - No 1. - P. 119-125. Особистий внесок - виконання експерименту, участь у інтерпретації даних фізико-хімічного аналізу, в обговоренні та систематизації отриманих даних.

5. Гозалишвили Л.Л. Аддукты Михаэля на основе гетероциклических СН-кислот и арилглиоксалей в реакциях с 1,2-диаминобензолами / Л.Л. Гозалишвили, Н.Н. Колос, Е.Н. Сивоконь // Сьома Всеукраїнська конференція студентів та аспірантів "Сучасні проблеми хімії, 18-19 трав. 2006 р.: тези доп. - Київ, 2006. ? C. 92. Особистий внесок - участь у виконанні синтетичної частини та систематизації отриманих даних, доповідь на конференції.

6. Gozalishvili L.L. Aroylbis-(4-hydroxicoumarin-3-il)methanes in the reactions with 1,2-diaminobenzoles / L.L. Gozalishvili, N.N. Kolos, E.N. Sivokon // International conference "Chemistry of Nitrogen containing Heterocycles", 2-6 oct. 2006 y.: book of abstracts. - Kharkiv, 2006. - Р. 209. Особистий внесок - виконання синтетичної частини, участь у інтерпретації даних фізико-хімічного аналізу, в обговоренні та систематизації отриманих даних, доповідь на конференції.

7. Гозалішвілі Л. Синтез спіропіримідинонів на основі арилациліден-1,3-диметилбарбітурової кислоти / Л. Гозалішвілі, Н. Колос, Т. Берьозкіна // Одинадцята наукова конференція "Львівські хімічні читання-2007", 30 трав.-1 черв. 2007 р.: тези доп. - Львів, 2007. - С. У 34. Особистий внесок - виконання синтетичної частини, участь у інтерпретації даних фізико-хімічного аналізу, в обговоренні та систематизації отриманих даних, доповідь на конференції.

8. Гозалішвілі Л.Л. Зручний синтез похідних бензопірано[4,3-d]піримідин-2,5-діонів / К.М. Сивоконь, Н.М. Колос, Л.Л. Гозалішвілі // Одинадцята наукова конференція "Львівські хімічні читання-2007", 30 трав.-1 черв. 2007 р.: тези доп. - Львів, 2007. - С. О 23. Особистий внесок - участь у виконанні синтетичної частини та аналізі фізико-хімічних досліджень.

9. Нові гетероциклізації на основі 1,3- та 1,4-дикарбонільних сполук" / Н.М. Колос, Л.Л. Гозалішвілі, Л.Ю. Коваленко, Т.В. Берьозкіна // ХХІ Українська конференція з органічної хімії, 1-5 жовт. 2007 р.: тези доп. - Чернігів, 2007. - С. 198. Особистий внесок - участь у виконанні синтетичної частини та аналізі фізико-хімічних досліджень.

10. Gozalishvili L. Synthesis strategy of spirotetrahydropyrimidine and spiroterahydropyrimidinone / L. Gozalishvili, N. Kolos, T. Beryozkina // 4-th International Chemistry conference Toulouse-Kiev", 4-7 june 2007 y.: book of abstracts. - Kiev; Toulouse, 2007. - Р. 28. Особистий внесок - участь у виконанні синтетичної частини та аналізі фізико-хімічних досліджень.

11. Замігайло Л.Л. Взаємодія 5-(2-оксо-2-арилетиліден)-1,3-диметилбарбітурових кислот з тіосечовиною та тіоацетамідом / Л.Л. Замігайло, Н.М. Колос // Дев'ята Всеукраїнська конференція студентів та аспірантів "Сучасні проблеми хімії", 14-16 трав. 2008 р.: тези доп. - Київ, 2008. ? C. 66. Особистий внесок - виконання синтетичної частини, участь у інтерпретації даних фізико-хімічного аналізу, в обговоренні та систематизації отриманих даних, доповідь на конференції.

...