Размещено на http://www.allbest.ru/

НАЦІОНАЛЬНА АКАДЕМІЯ НАУК УКРАЇНИ

ФІЗИКО-ХІМІЧНИЙ ІНСТИТУТ ім. О.В. БОГАТСЬКОГО

УДК 547.772.785.5:543

ВЗАЄМОДІЯ ЦИКЛІЧНИХ АМІДРАЗОНІВ, ЩО МІСТЯТЬ ЕКЗОЦИКЛІЧНУ НЕЗАМІЩЕНУ ГІДРАЗИНОГРУПУ, ІЗ 1,3-ДІ(ТРИ)ЕЛЕКТРОФІЛАМИ

02.00.03 - органічна хімія

А В Т О Р Е Ф Е Р А Т дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата хімічних наук

Повстяной Вячеслав Михайлович

Одеса 2008

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Херсонському національному технічному університеті МОН України на кафедрі органічного і біохімічного синтезу

Науковий керівник: кандидат хімічних наук, доцент Кругленко Віктор Прокопович, Херсонський національний технічний університет МОН України, доцент кафедри органічного і біохімічного синтезу

Офіційні опоненти: доктор хімічних наук, професор Орлов Валерій Дмитрович, Харківський національний університет ім. В.Н. Каразіна МОН України, професор кафедри органічної хімії

доктор хімічних наук, Яволовський Аркадій Олександрович, Фізико-хімічний інститут ім. О.В. Богатського НАН України, старший науковий співробітник

Захист відбудеться 23 травня 2008 р. о 10.00 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 41.219.02 у Фізико-хімічному інституті
ім. О.В. Богатського НАН України (65080, Одеса, Люстдорфська дорога, 86).

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Фізико-хімічного інституту ім. О.В. Богатського НАН України, 65080, Одеса, Люстдорфська дорога, 86.

Автореферат розісланий “ ” квітня 2008 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради

кандидат хімічних наук Л.О. Литвинова

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Розробка нових спрощених регіоселективних методів синтезу, що можуть застосовуватися в практиці одержання комбінаторних рядів різних типів сполук, які містять у своїй структурі активні фрагменти природних речовин або структурні фармакофорні центри інших груп або атомів, відноситься до одного з найважливіших напрямків тонкого органічного синтезу. До такого перспек-тивного класу вихідних речовин варто віднести циклічні амідразони (ЦА), у яких функціональна група (аміногідразонна - іміногідразинна) частково включена до циклу. Встановлено, що синтетичні і практичні можливості такого класу синтонів великі завдяки, в першу чергу, реакції конденсації їх з карбоніл(карбоксил)вмісними електрофільними реагентами, які, за певних умов, забезпечують формування, як конденсованих із спільним атомом азоту, так і неконденсованих азолоазинових систем. Слід зазначити, що однозначно спрогнозувати спрямованність утворення нового гетероциклічного кільця достатньо складно, вона часто носить суперечливий характер, і розв'язання цього питання не втрачає своєї актуальності, що і визначає досі інтерес до цих процесів.

Враховуючи інтерес до розробки найбільш перспективних однореакторних регіоскерованих методів синтезу фармакологічно цінних об'єктів на базі вихідних сполук, що містять у своїй структурі фрагментальне угруповання природних пуринових алкалоїдів або з їх синтетичних попередників та еквівалентів, основна увага у даній роботі приділяється встановленню можливостей структурної модифікації ЦА, шляхом анелювання на їхній основі нових гетероциклів і широкому варіюванню природи замісників у їхніх структурах.

Достатній теоретичний і практичний інтерес викликало дослідження вихідних ЦА щодо наявності для них 1,3-прототропних переходів, що робить ймовірним перебування таких сполук у різних таутомерних формах і впливу цього на їхню здатність до гетероциклізації.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Диссертаційні дослідження є складовою частиною планової бюджетної теми кафедри органічного та біохімічного синтезу Херсонського національного технічного університету (Наказ ХНТУ № 51 від 17.10.2005р.).

У вступі обгрунтовано актуальності теми, сформульовані мета і завдання досліджень, визначено наукову новизну та практичну цінність одержаних результатів дисертації.

У першому розділі приведені узагальнені дані літератури про стан наукових розробок щодо взаємодії похідних циклічних амідразонів, що містять структурними фрагментами екзоциклічну незаміщену гідразиногрупу (ЦА) із різними за природою моно- та діелектрофільними реагентами, систематизовані матеріали з використання похідних ЦА, як зручних вихідних синтонів у синтезі цільових азотовмісних гетеросистем.

У другому розділі представлені узагальнені результати синтезу вихідних ЦА, які містять екзоциклічну незаміщену гідразиногрупу на основі доступних гетеросистем, що представляють практичний інтерес: 2-гідразинобензімідазолу (Вi-1), 2-гідразинонафто1,2-dімідазолу (Ni-1), 8-гідразинотеофіліну (Тh-1), 8-гідразинотеоброміну (Те-1), 8-гідразинокофеїну (Со-1), шляхом заміщення активних атомів або молекул (Сl, Вr, SН, SСН₃, NО₂) в положенні 2(8) - вихідного ЦА на гідразиногрупу.

З метою підтверждення спільності реакцій конденсацій, різних за природою анельованих циклів, що містяться структурними фрагментами у вихідних ЦА, із одно- або різнотиповими 1,3-ділектрофілами, нами були синтезовані похідні: 3-гідразиноімідазо1,2-в-1,2,4-триазину (ІТр-1); 4-гідразиноімідазо1,2-в-1,2,4-триазепіну (ІТе-1) і не описаний раніше 3-гідразино-1,2,4-триазино2,3-абензімідазол (ВІТ-1). Як вихідний ЦА компонент, що містить в циклі різні гетероатоми, використовувався промисловий реагент 2-гідразинобензтіазол (Bt-1).

У третьому розділі представлені результати вивчення регіоскерованих реакцій гетероциклізації ЦА із різними за природою, кількістю та хімічною активністю 1,3-діелектрофілами та розробці однореакторних, препаративно зручних методів широкого варіювання замісників у базових структурах, які придатні для пошуку біологічно активних речовин.

У підрозділі 3.1 наведено гетероциклізацію ЦА під дією 1,3-дикетонів. Запропоновано зручні умови проведення конденсації ЦА із різними 1,3-дикетонами. Виділені та ідентифіковані проміжні і кінцеві продукти реакції. На підставі вивчення їх структури встановлено, що формування нового азолоазинового циклу проходить через стадію утворення відповідного гідразону (А, на прикладі Ni-19, Со-12, схема 1). Відзначено, що внутрішньомолекулярна циклізація проміжних гідразонів (А) може відбуватися за двома різними маршрутами: з утворенням конденсованих 1,2,4-триазепінциклоамідразонових систем (тип В) або формуванням похідних екзопіразольного циклу (тип С).

Слід зазначити, що не дивлячись на використання у реакціях не симетрично заміщених 1,3-дикетонів, а також різних за природою вихідних ЦА, в усіх випадках в процесі конденсації забезпечується моноваріантне формування екзопіразольного кільця (С). Встановлено, що найбільш придатними умовами для одержання похідних піразолілзаміщенних ЦА (Ві-30-35; Nі-18-22; Тh-32-35; Те-11-13; Со-13-15) є проведення конденсації відповідних вихідних компонентів у мольному співвідношенні (1:1) в абсолютному етанолі у запаяній ампулі при 160-165С.

Структура заміщених піразолілциклоамідразонів (Вi-30-35; Ni-18-22; Тh-32-35; Те-11-13; Со13-15) встановлена даними ІЧ, ПМР і мас-спектрів. Встановлено, що основним напрямком мас-спектрального розпаду піразолілзаміщених амідразонів є фіксація в спектрах відповідних піків іонів, які утворюються при розриві між'ядерного зв'язку (С₂₍₈₎-N₁).

Bi-30; Ni-18; Th-32; Te-11; Co-12,13 (R=R1=CH₃). Bi-31; Ni-19; Th-33; Te-12; Co-14 (R=CH₃; R1=C₆H₅). Bi-32; Ni-20; Th-34; Te-13; Co-15 (R=CH₃; R1=CF₃). Bi-33; Ni-21 (R=C₆H₅; R1=CF₃). Bi-34; Ni-22 (R=CH₃; R1=C₂HF₄). Bi-35 (R=C₆H₅; R1=CF₃).

Схема 1

У підрозділі 3.2 представлено результати дослідження шляхів конденсації ЦА із 1,3-кетокарбоновими кислотами та їх естерами.

Встановлено, що конденсація вихідних реагентів (ЦА із ацетооцтовим естером (АОЕ)) у мольному співвідношенні (1:1) проходить при кип'ятінні в спиртових розчинниках (пропанол-2, етанол) в присутності каталітичної кількості соляної кислоти, або нагріванням відповідних компонентів без застосування кислотного каталізу в автоклаві при 150-160°С. Ідентичні кінцеві продукти (Ві-36, Ni-23, Th-36, Te-14, Co-16) були одержані також при кип'ятінні вихідних ЦА в надлішку АОЕ, але з більш низькими (на 15-20%) виходами.

Нееквівалентність електрофільних центрів в АОЕ та нуклеофільних атомів азоту в вихідних ЦА потребує підтвердження щодо направленості процесу та, відповідно, і доказу будови кінцевих продуктів. Встановлено, що конденсація розпочинається шляхом взаємодії аміногрупи гідразинового фрагменту вихідного ЦА з більш електрофільним карбонільним атомом вуглецю -кетоестеру і приводить на першому етапі до синтезу гетерилгідразонів (А, схема 2). В ІЧ-спектрах сполук (А) відсутні смуги поглинання карбонільної групи та аміногрупи гідразинового залишку. Слід відзначити, що проміжні гідразони (А) є цінними синтонами, які мають структурні передумови для внутрішньомолекулярної гетероциклізації або шляхом замикання екзоциклічного піразол-5-ону циклу (В) або анельованого семичленного 1,2,4-триазепінового кільця (С).

Вi-37 (Аr=С₆Н₄N(С₂Н₅)₂-4), 37а (Аr=С₆Н₄NО₂-4), 37в (Аr=С₆Н₄ОН-4). Тh-37; Те-15; Со-17 (Аr=С₆Н₅).

Схема 2

Будова кінцевих сполук (Ві-36, Ni-23, Th-36, Te-14, Co-16), як похідних піразол-5-он-1-іл-циклоамідразонів відповідає спектральним характеристикам і даним елементного аналізу.

Слід зазначити, що наявність активної метиленової групи у кінцевих пірозол-5-онів (В) дозволяє проводити характерні для неї реакції і, в першу чергу, синтез ариліденпохідних (Ві-37,а,b; Th-37; Te-15; Co-17) та реакцію азосполучення з утворенням азопохідних (Th-38; Te-16; Co-18), будова яких підтверджена за допомогою даних ІЧ, ПМР, мас-спектрометрії, а також елементного аналізу. У спектрах поглинання ариліден- та азопохідних сполук (Ві-37, а, в; Th-37, 38; Te-15, 16; Co-17, 18) присутні два максимуми (360…390 і 440…490 нм), що свідчить про ефективне внутрішньомолекулярне спряження пара-арилідензаміщеного угруповання із основним піразоліламідразонним хромофором.

До початку даних досліджень можливість використання трифторацетооцтового естеру (ТфАОЕ) або кислоти (ТфАОК) в реакціях гетероциклізації із похідними ЦА практично не вивчалась. Питання щодо регіоселективності формування нового гетерільного циклу при використанні несиметрично заміщених діелектрофілів (ТфАОЕ або ТфАОК) передбачити достатньо складно, що і обумовило інтерес до детального вивчення цього процесу.

При проведенні конденсації ЦА (на прикладі Ві-1) з ТфАОЕ із реакційної суміші були виділені та ідентифіковані дві сполуки: вміст однієї з них (Ві-38) складав 7 - 10%, а другої (Ві-39) - до 75%. Аналіз спектральних даних сполуки (Ві-38) (ІЧ (_C-F-1180cм^-1; _CO-1670 і 1710cм^-1; _NH-3250cм^-1), ПМР (-СН₂ -м.д.; -СН -м.д.; -ОН - м.д. і -NН-м.д.; Аr - м.д.), мас-спектр Ф₁-[m/z-OH]⁺; Ф₂-[Ф₁-OH]⁺; Ф₃-[Ф₁-H₂O]⁺; Ф₄-[m-COCHCF₃]⁺) дозволяє стверджувати, що продуктом цієї конденсації замість очікуваного гетерілгідразону (типу А, схема 2), виявився гідразид (А, схема 3), присутній у таутомерній кето-енольній формі (А-A¹). Доля енольної форми (A¹) у суміші складає 70%. Таким чином, синтез піразольного циклу при конденсації ЦА з ТфАОЕ проходить через стадію утворення відповідних гідразидів (А), а присутність їх в енольній формі (A¹) сприяє формуванню піразольного ядра, а не семичленної 1,2,4-триазепінової структури (В).

Слід зазначити, що при заміні розчинника етанолу на оцтову кислоту або ДМФА фіксується помітне підвищення виходу циклічної цільової сполуки (Ві-39) і зменшення кількості проміжного гідразиду (Ві-38).

Було встановлено, що також селективно проходить конденсація інших вихідних ЦА (Ni-1; Th-1; Te-1; Co-1) із ТфАОЕ і приводить тільки до синтезу бігетерільних систем типу біфенілів (Ni-24; Th-39; Te-17; Co-19). Будова синтезованих бігетерільних сполук доведена за допомогою ПМР, мас-спектрометрії.

Схема 3

Препаративним методу синтезу фторозамісних піразолілциклоамідразонів (Ві-39; Ni-24; Th-39) запропоновано конденсацію вихідних Ві-1; Ni-1; Th-1 з трифтороацетооцтовою кислотою (ТфАОК) кип'ятінням їх у розчині оцтової кислоти (ДМФА або бутанолі) протягом 2-3 годин. Виділені кінцеві сполуки ідентичні продуктам, що були отримані при використовувані естерного діелектрофілу (ТфАОЕ). Виділити відповідний проміжний гідразид за аналогією із естером нам не вдалось. Слід відзначити, що проведення реакції ЦА із діелектрофілом (ТфАОК) у спиртовому середовищі (метанол, етанол, 1-пропанол) при 18-20°С протягом 10-12 діб призводить до утворення відповідної солі (Ві-40). Склад та будова (Ві-40) підтверджена даними ІЧ і мас-спектрів та вивченням хімічних властивостей. Так, при нагріванні зразка Ві-40 у розчинах оцтової кислоти (ДМФА або бутанолу) був виділений вищеописаний кінцевий продукт (Ві-39).

У підрозділі 3.3 наведено структуру продуктів конденсації циклічних амідразонів із 3-ароїлзаміщеними пропанон-2-овими кислотами.

Раніше конденсація 3-ароїлпропанон-2-ових кислот (АПК) із ЦА практично не вивчалась. Залучення в гетероциклізацію циклічних амідразонів похідних АПК значно розширює практичний підхід до одержання таких хімічних об'єктів, які раніше розглядались як важкодоступні, а їх хімічні властивості, реакційна здатність, особливості будови та поле біологічної дії залишалися не дослідженими.

Для проведеня конденсації ЦА з АПК використані ті умови, що були розроблені в підрозділах 3.1 та 3.2 - це кип'ятіння вихідних сполук в розчиннику (оцтова кислота, ДМФА, бутанол), нагрівання в етанолі при 160-170°С (автоклав) або при різних температурах в надлишку чи за відсутності розчинника.

Згідно теоретичних уявлень і одержаних експериментальних результатів конденсація такого типу, в якій спрямованність утворення нового азолоазинового циклу є багатоваріантною, повинна бути, як мінімум триступінчатою, а загальна картина утворення можливих кінцевих сполук досить різноманітна - це і конденсовані із спільним атомом азоту шести-, семи-, восьмичленні гетероциклоамідразонові системи або похідні піразол-1-іл-циклоамідразонів.

Вибір можливого шляху конденсації ЦА із похідними АПК можна здійснити на підставі загального аналізу електрофільної та нуклеофільної активності груп, що функціонізуються та містяться у вихідних компонентах. Правомочно стверджувати, що висока нуклеофільність аміногрупи гідразинового фрагмента вихідного ЦА призводить на першій стадіі до взаємодії з більш активним б-кетокислотним карбонільним атомом вуглецю, що і сприяє утворенню проміжних гетерілгідразонів (А, схема 4). В дійсності, при витримуванні вихідних ЦА (Bi-1; Ni-1) та АПК у розчині етанолу без кислого каталізу при 18-20°С була виділена суміш продуктів не достатньо стабільного аддукту (А¹, Bi-41; Ni-25,26) та невеликої кількості (до 10-12%) відповідних гетерілгідразонів (А). Склад похідних (Ві-41; Ni-25,26) як не стійких солей, відповідає даним елементного аналізу та спектральним характеристикам. Слід відзначити, що при дії на солі слабких водних розчинів лугів були виділені вихідні сполуки (Ві-1;Ni-1), що додатково підтверджує природу одержаних сполук (Ві-41; Ni- 25,26) як відповідних солей.

Інші продукти були виділені при кип'ятінні похідних (Ві- 41, Nі-25,26) в розчині оцтової кислоти, ДМФА або при нагріванні їх вище температури плавлення (220-250^оС). Аналіз отриманих при цьому кінцевих сполук (С) підтверджує їх будову, як похідних конденсованих 3-бензоїлзаміщених-1,2,4-триазино[3,4-а]бенз(нафто)імідазол-1Н-4-онів (Ві-42, Nі-27,27а). Аналогічні анельовані похідні були одержані при нагріванні вихідних ЦА (Bi-1; Ni-1; Th-1) із відповідними заміщеними АПК в безводній оцтовій кислоті або при кип'ятінні в ДМФА чи в середовищі спиртів (метанол, етанол) при 160-170°С (автоклав).

В результаті досліджень було встановлено, що формування 1,2,4-триазинового ядра при конденсації ЦА з АПК спостерігається лише при використанні вихідних ЦА, що містять в структурі незаміщений б-пірольний атом азоту (Bi-1; Ni-1; Th-1). При взаємодії ЦА, що мають в б-положенні заміщений атом азоту (Те-1; Со-1), кінцевими продуктами конденсації (В) являються відповідні похідні 8-(3-карбоксі-5-арилпіразол-1-іл)теоброміну (Те-19) або кофеїну (Со-21). Ідентичні сполуки (Te-19; Co-21) були отримані також постадійним проведенням конденсації через: солі > гідразони > кінцеві цільові сполуки. Так, при кип'ятінні відповідних проміжних гетерілгідразонів (Te-18; Co-20) в оцтовій кислоті були виділені очікуванні кінцеві похідні піразол-1-іл-алкалоїди (Te-19; Co-21) з виходами до 80%.

Схема 4

Будова цільових сполук (Bi-42; Ni-27,27a; Th-41; Те-19; Со-21) відповідає даним елементного аналізу і спектральним характеристикам. Найбільш суттєвими та інформативними є дані мас-спектрів продуктів конденсації. Для усіх кінцевих сполук спостерігається відповідний пік молекулярного іона [М]⁺ з m/z інтенсивністю 80-100%. Для похідних 1,2,4-триазинів (Bi-42; Ni-27; Th-41) характерним розпадом під дією електронного удару являється утворення нейтральної частинки (NCCH₂COAr) з подальшим загальним розпадом 1,2,4-триазинового та циклоамідразонового залишку молекули. Розпад кінцевих продуктів типу біфенілів (Te-19; Co-21) проходить, в першу чергу, через стадію розриву зв'язку (N₁-C₈) і реєстрацією катіонів та псевдомолекулярних іонів гетерільних циклів, що складають бігетерільну систему.

Необхідно відзначити, що природа кінцевих продуктів взаємодії ЦА із АПК залежить від умов проведення реакції дегідратації. Спроба гетероциклізації ЦА (на прикладі Nі-1) під дією похідних АПК в середовищі поліфосфорної або сірчаної кислот приводить до суміші із двох речовин. Одна із них (із виходом 40%) показала повну ідентичність сполуці Ni-27 (схема 5). Друга сполука, забарвлена в жовто-помаранчевий колір, має високу стабільність до електронного удару і піком [М]⁺ - m/z 336, що менше на 18 одиниць від М⁺ кінцевого продукту (Ni-27). Отримані дані дають підстави приписати продукту (Nі-28) будову похідної фурановмісної азогетеросистеми, утворення якої можна розглядати як результат внутрішньомолекулярної стадії дегідратації продукту (Ni-27). В ІЧ, ПМР спектрах фуранопохідного (Ni-28) відсутні смуги поглинання NН та С=О груп і протонів метиленової групи, а в мас-спектрі реєструється іон з m/z 105 (С₆Н₅СО), що характеризує присутність б-фенілфуранового залишку в молекулі.

Схема 5

Одним із найбільш перспективних однореакторних регіоскерованих методів одержання 4-оксо-1,2,4-триазинозаміщених конденсованих амідразонів нами запропоновано конденсацію вихідних ЦА із 2,3-дигідропохідними фуран-2,3-діону. При кип'ятінні в розчині льодяної оцтової кислоти еквімолярних кількостей ЦА ( на прикладі Ni-1) та 5-феніл-2,3-дигідрофуран-2,3-діону, без виділення проміжних сполук, із реакційної суміші було виділено два продукти. Один із них ідентичний сполуці (Ni-27, схема 5), яка отримана раніше, а другому, що має яркий жовто-помаранчевий колір, Т.пл.>300°С і вихід до 20%, приписана будова відповідного гідразону Ni-29 (схема 6). На наш погляд, конденсація вихідних ЦА із фурандіоновим компонентом в середовищі оцтової кислоти може відбуватися за двома альтернативними напрямками (А і В, схема 6). Один із них (А) це пряма взаємодія вихідного ЦА із фурандіоном (синтез гідразона Ni-29). Другий шлях (В) пов'язаний, в першу чергу, із гідролізом фурандіону до відповідного АПК, а потім вже взаємодія вихідної кислоти із ЦА, що приводить до сполуки Ni-27.

Одержані заміщені 3-ароїлметил-4-оксо-1,2,4-триазиноциклоамідразони (Bi-42; Ni-27,27a; Th-41, схема 4, 5, 6) мають структурні передумови внутрішньо-молекулярної циклізації, що передбачає можливість утворення анельованого фуранового циклу. Тривале кип'ятіння вихідних 3-ароїлзаміщених продуктів у 100% оцтовій кислоті (або ДМФА, гексанолі) не приводить до отримання кінцевих фурановмісних похідних.

Нагрівання гідразону (Ni-29) в надлишку поліфосфорної кислоти приводить до утворення тільки однієї речовини - Ni-30. Як і у випадку сполуки Ni-28, виділений продукт Ni-30 має інтенсивний колір, у спектрах ІЧ відсутні смуги поглинання С=О, NH та ОН груп, а у спектрі ПМР присутні тільки сигнали ароматичних протонів. У мас-спектрі (Ni-30) спостерігається 100% пік [M]⁺ з m/z 336 і присутні іони з m/z 102 і 105, що передбачає присутність фенільного замісника у б-положені відносно фуранового фрагмента молекули, а осколочні іони із m/z 160 і 140 свідчать про наявність 1,2,4-триазинового кільця. Дослідження спектральних характеристик, а також даних елементного аналізу виділеної сполуки, в остаточному підсумку підтверджує утворення у цьому випадку нового типу поліфурановмісних систем - 2-фенілфуро[3,2-е]-1,2,4-триазино[3,4-a]нафто[1,2-d]імідазолу (Ni-30).

Схема 6

Підрозділ 3.4 присвячений вивченню можливих напрямків конденсації вихідних ЦА із 1,3-кетодикарбоновими кислотами. Слід зазначити, що,. не дивлячись на високу хімічну активність б,в-кетодикарбонових кислот, за рахунок присутності 3-х С-електрофільних центрів вони не застосовувались в реакціях конденсації із похідними ЦА. Гетероциклізація вихідних ЦА із 2-оксобутандіовою кислотою (ЩОК) повинна бути, на нашу думку, як мінімум двостадійним процесом: синтезом на першому етапі відповідних гетерілгідразонів або гетерілгідразидів (А, Е, F, схема 7) та наступної стадії їх внутрішньомолекулярної дегідратації, що і сприяє формуванню нового гетерокільця і синтезом кінцевих азолоазинових систем (В, С, Д).

Для конденсацій, із використанням не симетрично заміщених вихідних компонентів, перше питання стосується спрямованості цього процесу. Виходячи із аналізу даних, що були одержані нами (підрозділи 3.2 і 3.3), та загальних уявлень про реакційну здатність б-оксокислот можна припустити, що варіант конденсації за напрямком (І) є переважаючим.

Схема 7

Результати хімічного експерименту щодо взаємодії ЦА із ЩОК співпадають з теоретичним прогнозом. Так, при кип'ятінні у розчинах оцтової кислоти або ДМФА еквімолярних кількостей вихідного ЦА та 2-оксобутандіової кислоти, без виділення проміжних гетерілгідразонів, були отримані два типи кінцевих сполук (Bi-44; Ni-30; Th-42) та (Te-20; Co-22). На підставі спектральних характеристик та даних елементного аналізу однозначно підтверджено будову отриманих сполук (Bi-44; Ni-30; Th-42) як заміщених анельованих 4-оксо-1,2,4-триазиноциклоамідразонів. Сполуки (Te-20; Co-22) відносяться до неконденсованих гетероциклічних систем, що складаються із двох гетероциклів (похідного імідазолу та піразол-5-ону). Спектри ІЧ і ПМР кінцевих очищених сполук свідчать про відсутність ознак утворення других продуктів конденсації (типу D, E, F).

Механізм гетероциклізації проміжних гетерілгідразонів (А), пов'язаний з так званним внутришньомолекулярним імідазольним каталізом, що і надає вирішальне значення високій регіоскерованості усьому процесу розглядаемої гетероциклізації.

Із хімічних властивостей для сполук (Bi-44; Ni-30 та Th-42) характерні реакції утворення естерів та декарбоксилювання при сильному нагріванні.

У підрозділі 3.5 представлені результати вивчення реакцій конденсацій ЦА з ефірами циклоалкан-1,2-кетокарбонових кислот.

Слід відзначити, що можливість використання подібного типу 1,3-діелектрофілів в реакціях гетероциклізації ЦА раніше не розглядалась. Як доступні електрофільні моделі циклоалканових 1,2-кетокарбонових кислот використовувались етилові естери 2-карбоксициклопентанону (ЦПК) і 2-карбоксициклогексанону (ЦГК).

Встановлено, що кип'ятіння еквімолярних кількостей вихідних ЦА (Bi-1; Ni-1; Th-1; Te-1; Co-1) та етилових естерів ЦПК або ЦГК у розчинах етилового спирту або оцтової кислоти, приводить тільки до утворення відповідних гетерілгідразонів (типу А - Bi-46,49; Ni-32,35; Th-42,45; Te-21; Co-23, схема 8), будова яких відповідає результатам елементного аналізу та підтверджена ІЧ, ПМР і мас-спектральними даними.

Нагрівання водно-спиртових розчинів виділених гетерілгідразонів (А) у присутності еквімолярної кількості гідроксиду калію або каталітичної добавки мінеральної кислоти, призводить до гідролізу шестерної групи з одночасним декарбоксилюванням проміжного гідразону (А₁) і утворенням відповідних гідразонів вихідних ЦА з циклоалканонами (А₂, Bi-48,50; Ni-34,36; Th-44). Будова отриманих гідразонів (А₂) була підтверджена зустрічним синтезом безпосередньою конденсацією циклопентанону (циклогексанону) з відповідними ЦА (Bi-1; Ni-1; Th-1).

Спроби використання різних умов конденсації з метою отримання інших типів кінцевих продуктів конденсації теоретично можливих гетерілгідразидів (В) та анельованих ізомерних 1,2,4-триазепіноциклоамідразонів (С, С₁) або однотипових піразолонциклоалканпохідних (Д, Д₁), успіхів не мали.

Bi-46,47,48; Ni-32,33; Th-42,44; Те-21; Со-23 (Х=-СН₂-).

Bi-49,50; Ni-34,35; Th-45,46 (Х=-(СН₂)₂-).

Схема 8

У підрозділі 3.6 представлені результати конденсації циклічних амідразонів з б-ненасиченими кетонами і б,в-ненасиченими кетокислотами.

При нагріванні еквімолярних кількостей вихідних ЦА (Bi-1; Ni-1; Th-1; Co-1; Te-1) і похідних б-ненасичених кетонів, на прикладі 4-феніл-3-бутин-2-ону (ацетилфенілацетилен, АФА) у розчині спирту (метанол, етанол, пропанол-2) та присутності каталітичної кількості триетиламіну були отримані кінцеві сполуки одного типу (В, схема 9). Враховуючи результати власних досліджень (підрозділи 3.2-3.5), загальні хімічні властивості діелектрофільного компонента та дані спектральних аналізів дозволяють однозначно підтвердити будову виділених сполук як похідних 2(8)-(3-метил-5-фенілпіразол-1-іл)циклоамідразонів: (Bi-31; Ni-19; Th-33; Co-14; Te-12). Хромато-мас-спектральні дослідження неочищених продуктів конденсації дозволили встановити присутність у реакційній суміші малої кількості (5-8%) проміжних гетерілгідразонів (А): (Bi-51; Ni-37; Th-47).

Схема 9

Дослідження кінцевих продуктів гетероциклізації ЦА як під дією ацетилфенілацетону, так і бензоїлацетилену (підрозділ 3.1) показало, що в обох випадках утворюються одні і тіж сполуки (Bi-31; Ni-19; Th-33; Co-14; Te-12), які за показниками якісного аналізу та спектральних даних відповідають структурам типу біфенілів (В).

В продовження досліджень нам уявлялось доцільним і перспективним розглянути можливість залучення до цієї схеми доступних ненасичених б,в-карбоніл(карбоксил)вмісних ді(три)електрофілів. Ми передбачали, що б,в-ненасичені кетокарбонові кислоти здатні до взаємодії із ЦА, але проблеми, пов'язані з регіоселективністью формування нового гетерокільця, теоретично передбачити достатньо складно. Як вихідний діелектрофільний компонент для конденсації з ЦА використовувалась 4-феніл-2-оксобутен-3-ова кислота (ФБК).

Слід відзначити, що для кінцевих продуктів конденсації вихідних ЦА з ФБК проявляються відмінности у будові. Утворення конденсованих 4-оксо-3-стеріл-1,2,4-триазиноциклоамідразонів (С; Bi-52; Ni-38; Th-48, схема 10) спостерігається при взаємодії вихідних ЦА, що містять в структурі незаміщений б-пірольний атом азоту (Bi-1; Ni-1; Th-1), тоді як для ЦА із заміщеним атомом азоту (Te-1; Co-1) були виділені відповідні гетерілгідразони (А; Te-22; Co-24). Багаторазові спроби використати виділені гідразони (Te-22; Co-24), які мають структурні передумови для подальшої гетероциклізації, не привели до позитивного результату. Будова виділених двох типів кінцевих сполук (Bi-52; Ni-38; Th-48) та (Te-22; Co-24) підтверджена даними елементного аналізу та ІЧ, ПМР, хромато-, мас-спектральними характеристиками.

Схема 10

Розділ 4 присвячений обговоренню результатів реакцій конденсації 1,3-ді(три)електрофілів з похідними різних конденсованих азолоазинових систем, які містять в складі молекули амідразонову групу. Такі відомості необхідні були для узагальнення даних з розробки спільної концепції регіоскерованих процесів формування нового азотовмісного циклу при конденсацїі вихідних ЦА із 1,3-ді(три)електрофілами.

Представниками б-гідразиногетеросистем були вибрані 2-гідразинобензтіазол (ВТ-1), 2-метил-3-гідразино-6-фенілімідазо[1,2-d]1,2,4-триазин (ІТр-1), 2-метил-3-гідразино-1,2,4-триазино[2,3-а]бензімідазол (ВІТ-1), які проявляють ароматичні властивості, та частково ненасичену гетеросистему: 2-метил-4-гідразино-7,8-дифеніл-5Н-імідазо[1,2-d]-1,2,4-триазепін (ІТе-1).

Варто зазначити, що указані вище похідні азолоазинових систем протягом тривалого часу розглядались як важкодоступні об'єкти і їх хімічні властивості, здатність до гетероциклізації та біологічна активність залишались практично не дослідженими. На початку дослідження доцільним було вивчити можливості їх взаємодії з моноелектрофілами, на прикладі карбонових кислот, що є суттєвим для подальшого з'ясування умов та напрямків їх гетероциклізації з б,в-карбоніл(карбоксил)вмісними ді(три)електрофільними реагентами.

Відповідно добре опрацьованим умовам анелювання 1,2,4-триазольного циклу кип'ятінням б-гідразиногетеровихідних (BT-1; ITp-1; BIT-1; ITe-1) у розчинах спиртів (етанол, пропан-2-ол) із мурашиною кислотою або етилформіатом, призводить до утворення відповідних конденсованих 1,2,4-триазоло[4,3-d]амідразонопохідних (ВТ-2; ІТр-2; ВІТ-2; ІТе-2, схема 11). Будова виділених конденсованих похідних 1,2,4-триазолу підтверджена даними ІЧ, ПМР спектроскопії, мас-спектрометрії, а також елементного аналізу.

Схема 11

На другому етапі була проведена конденсація вихідних б-гідразиноазинів (BT-1; ITp-1; BIT-1) з 1,3-біелектрофільними реагентами, на прикладах АА, БА, АУЕ, БПК.

Слід відзначити, що згідно висновкам, які були одержані нами при вивченні конденсацій подібного типу (підрозділи 3.1-3.6), загальна картина процесів хімічної модифікації вихідних ЦА під дією 1,3-діелектрофілів може привести до утворення різних типів кінцевих продуктів: похідних гідразонів (гідразидів) (А, А₁, А₂), заміщених піразолів (В, В₁, В₂), конденсованих 1,2,4-триазиноциклоамідразонів (Д) або анельованих 1,2,4-триазепіногетеросистем (С, С₁, С₂). Кожний із зазначених можливих напрямків конденсації має як свої переваги, так і певні недоліки, що і обумовлює, в таких випадках, теоретичну складність передбачити регіоселективність процесу вцілому.

Відповідь на питання про будову виділених кінцевих сполук при взаємодії вихідних гетерілгідразинів (ВТ-1; ІТр-1; ВІТ-1; ІТе-1) з відповідними діелектрофілами (АА; БА; БПК; АОЕ), дає аналіз комплексних даних, що були отримані за допомогою ІЧ, ПМР, мас-спектрів та зустрічним синтезом окремих сполук. Після виділення, очищення та підтвердження індивідуальності продуктів конденсації було встановлено, що фізико-хімічні та спектральні властивості їх відповідають структурі бігетерілів, що вміщують піразолзаміщені цикли. (В, В₁, В₂).

Таким чином, слід відзначити, що результати хімічного експерименту, які були пов'язані з вивченням шляхів конденсації ключових б-гідразиноазогетеропохідних (ЦА) із 1,3-ді(три)електрофільними реагентами, практично у всіх випадках співпадають з теоретичним прогнозом. Отже, описаний вище процес формування нового азотовмісного анельованого або ізольованого циклу на основі базової циклоамідразонової структури взаємодією з 1,3-карбоніл(карбоксил)вмісними електрофілами або їх синтетичними попередниками та еквівалентами можна віднести до типу передбаченних регіоскерованих реакцій гетероциклізації.

Напрямки можливого практичного використання синтезованих сполук

Попереднє вивчення фунгіцидної та бактерицидної активності синтезованих сполук виявило, що найбільший ефект проявляють іліденгідразинопохідні ЦА, які містять у складі молекули фуранове або ізатинове кільце (Ві-9,16; Nі-9; Тh-19,22,23; Те-10; Со-10-12), але за рівнем фунгіцидної активності вони поступаються препарату ТМТД. Гідразинопохідні ЦА (Ві-14,15; Nі-6,7; Тh-18) за рівнем бактерицидної дії перевищують еталон порівняння “фундазол”, є потенційними бактерицидами проти різних бактеріозів рослин.

Встановлено, що синтезовані 3-карбоксилзаміщені 1,2,4-триазин-4-он ЦА (Ві-42-42с,44; Nі-27-27с,30; Тh-41-41в,42) проявляють виражену гербіцидну дію проти одно- і дводольних рослин. Дві з одержаних сполук (Ві-42в; Тh-41а) не поступаються за рівнем гербіцидної активності еталону „прометрину” але проявляють при цьому більш виражену вибіркову дію до однодольних бур`янів.

Фарбування волокон похідними гідразонів ЦА (Тh-19; Те-10; Со-12) не забезпечує одержання рівномірних забарвлень, але використання їх у ролі пігментів кольорування полімеризаційних смол призводить до забарвлення, яке по інтенсивності перевищуює ряд промислових пігментоутворюючих компонентів.

Із синтезованих сполук найбільш перспективними антиокислювачами натурального (НК) і синтетичного (СКС) каучуків є тетрагідропохідні 2-(8)-(3-метилпіразол-5-он-1-іл)ЦА - сполуки (Ві-36; Nі-23; Тh-36). За рівнем дії вони не поступаються серійному протистарителю “неозину-Д” і є ефективними стабілізаторами полімерів (полістиролу, лавсану, поліметилакрилатів).

ВИСНОВКИ

1. У результаті досліджень реакцій доступних похідних циклічних амідразонів з N-, S-, О-нуклеофілами, розроблені загальні препаративні методи отримання похідних групи циклоамідразонів, що містять у боковому ланцюзі фрагмент незаміщеної гідразиногрупи. Проілюстровані окремі закономірності та оптимальніі умови, що визначають можливості та обмеження регіоскерованого синтезу вихідних сполук.

2. Встановлено, що на здатність та напрямок конденсації циклоамідразонів з 1,3-діелектрофілами впливають насамперед два фактори - природа амідразонового циклічного атома азоту (N³) і електронний характер замісників у діелектрофільного компонента.

3. Виявлено, що на першому етапі взаємодії циклічних амідразонів з 1,3-діелектрофілами, утворюються відповідні гідразони і тільки у випадку конденсації із естерами трифторацетооцтової кислоти були отримані гідразиди кислоти.

4. Вихідні циклоамідразони, що містять екзоциклічну гідразиногрупу, як і їх гідразоно(гідразидо)похідні, є зручними синтонами для одержання N₁-гетерілзаміщених піразолу (типу біфенілів) та конденсованих азагетеросистем - похідних дигідро-4-оксо-1,2,4-триазиноциклоамідразонів, які придатні для пошуку біологічно активних речовин.

5. Встановлено, що взаємодія вихідних циклоамідразонів з 1,3-діелектрофілами, не обмежується синтезом проміжних гідразонів (гідразидів), а завершується формуванням нового азолоазинового циклу. Незважаючи на велику кількість теоретично можливих напрямків, процес гетероциклізації реалізується, як правило, шляхом замикання піразол-1-іл циклу або формуванням анельованого дигідро-4-оксо-1,2,4-триазинового кільця на основі вихідної сполуки.

6. Винятки із загальної схеми трансформації проміжних гідразонів були виявлені лише для гідразонів, одержаних із ефірами 1,2-кетокислот циклоалканового ряду. Останні проявляють виражену схільність до гідролізу складноефірної групи з одночасним процесом декарбоксилювання, що в підсумку приводить до утворення гідразона вихідного циклоамідразона і відповідного кетоциклоалкану.

7. Здійснено синтез невідомих у літературі похідних фуро3,2-с-1,2,4-триазиноциклоамідразонів конденсацією вихідних циклоамідразонів з лактонами бензоїлпіровиноградних кислот. Проаналізовані фактори, які впливають на процес, знайдено зручні умови проведення багатостадійного процесу та запропоновано постадійний механізм перетворення.

8. Показано, що при нагріванні вперше синтезованих похідних 3-бензоїлметил-4-оксо-1,2,4-триазиноамідразонів у поліфосфорній або сірчаній кислотах реалізується внутрішньомолекулярна циклізація з утворенням невідомих раніш ізомерних фуро2,3-с-1,2,4-триазиноциклоамідразонів. Показано можливості та обмеження обох методів синтезу ізомерних фуро2,3-с- і 3,2-с-1,2,4-триазиноазагетеросистем.

СПИСОК ОПУБЛІКОВАНИХ ПРАЦЬ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Повстяной М.В., Кругленко В.П., Повстяной В.М. Взаимодействие 2-гидразинобензимидазолов с ацетоуксусным эфиром и его трифторметилзамещенным // Химия гетероциклических соединений. 2001. № 1. С. 127. (Постановка завдання, хімічний експеримент, інтерпритація результатів).

2. Повстяной М.В., Кругленко В.П., Повстяной В.М. Неожиданное образование 2-фенилоксазоло3,2-абензимидазола из 1-фенацил-2-хлорбензимидазола и пример его трансформации в 1,4-дигидро-3-фенил-1,2,4-триазино4,3-абензимидазол под действием гидразингидрата // Химия гетероциклических соединений. 2001. № 9. С. 1284. (Виконання синтетичного експеримен-ту).

3. Повстяной М.В., Кругленко В.П., Повстяной В.М. Расширение 1,3-оксазольного цикла до 1,2,4-триазинового на примере оксазолопуринов // В кн. Азотистые гетероциклы и алкалоиды, под ред. Карцева В.Г., Толстикова Г.А. М.: Иридиум пресс. 2001. Т. 2. С. 234. (Синтез вихідних та цільових сполук, участь в узагальненні спектральних даних та розробці загального механізму перетворення).

4. Кругленко В.П., Повстяной В.М., Повстяной М.В. Новый класс азотсодержащих гетероциклических красителей для полиэфирных и ацетилцеллюлозных волокон // Проблемы легкой и текстильной промышленности Украины. 2001. № 5. С. 106-108. (Синтез ариліденпохідних, участь в розробці технології фарбування).

5. Повстяной М.В., Кругленко В.П., Повстяной В.М. Взаимодействие 2-гидразино- и 2-бензилгидразинобензимидазолов с 4-фенил-3-бутин-2-оном // Химия гетероциклических соединений - 2003. № 3. С. 441-442. (Виконання хімічного експерименту, аналіз і трактування отриманих результатів).

6. Повстяной В.М., Кругленко В.П., Повстяной М.В. Синтез замещенных 2-пиразолилбензимидазола, 1,2,4-триазепино- и 1,2,4-триазино4,3-абензимидазола из 2-гидразино(алкилгидразино)бензимидазолов и 1,3-дифункциональных соединений // Журнал органічної та фармацевтичної хімії. 2005. Т. 3. Вип. 2(10). С. 32-37. (Розроблено загальну методику конденсації, проведено аналіз впливу природи ЦА на будову кінцевих продуктів).

7. Повстяной В.М., Повстяной М.М. Изучение особенностей взаимодействия 8-гидразинопуриновых алкалоидов с бензоилпировиноградными кислотами // Вісник Одеського національного універсітету. Серія хімія. 2004. Т. 9, вип. 6 - 7. С. 155-161. (Виконано синтез, зустрічний синтез та прийнята участь у інтерпритації отриманих результавів).