Размещено на http://www.allbest.ru/

[Введите текст]

НАЦІОНАЛЬНА АКАДЕМІЯ НАУК УКРАЇНИ

ІНСТИТУТ ОРГАНІЧНОЇ ХІМІЇ

УДК 547.233.3'313 + 547.869.52 + 547.642

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата хімічних наук

Cинтез 2-гетероарил- та 2-спіропохідних 1,4-бензотіазин-3-ону на основі реакцій 2-хлоро-3-оксо-3,4-дигідро-2н-1,4-бензотіазинів з с-нуклеофілами

02.00.03 - органічна хімія

ШТИЛЬ НАТАЛІЯ АНАТОЛІЇВНА

КИЇВ - 2008

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана у відділі хімії біологічно активних сполук Інституту органічної хімії НАН України

Науковий керівник:

кандидат хімічних наук, старший науковий співробітник

НАЗАРЕНКО Костянтин Геннадійович,

Інститут органічної хімії НАН України,

м. Київ, старший науковий співробітник відділу хімії фосфорорганічних сполук

Офіційні опоненти:

доктор хімічних наук, професор

ОБУШАК Микола Дмитрович,

Львівський національний університет ім.Івана Франка, м.Львів,

завідувач кафедри органічної хімії

кандидат хімічних наук, старший науковий співробітник

СЛОМІНСЬКИЙ Юрій Леонідович,

Інститут органічної хімії НАН України,

м. Київ, провідний науковий співробітник відділу кольору та будови органічних сполук

Захист дисертації відбудеться " 20 " " листопада " 2008 р. о 14 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д. 26.217.01 в Інституті органічної хімії НАН України (02094, Київ-94, вул. Мурманська, 5).

З дисертацією можна ознайомитися в науковій бібліотеці Інституту органічної хімії НАН України (02094, Київ-94, вул. Мурманська, 5).

Автореферат розісланий " 08 " " жовтня " 2008 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради Д. 26.217.01

доктор хімічних наук Вовк М.В.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Підвищена увага до похідних 1,4-бензотіазинону обумовлена високою біологічною активністю цих сполук. Відомо, що ядро 1,4-бензотіазин-3-ону є основою препаратів, які проявляють яскраво виражену антигістамінну, антиалергічну, діуретичну та кардіотонічну дію. Особлива увага приділяється 2-арил-3-оксо-3,4-дигідро-2Н-1,4-бензотіазинам, які відносяться до блокаторів кальцієвих каналів недигідропіридинового типу. На цей час синтезовано велику кількість 2-арилпохідних 1,4-бензотіазинону і докладно вивчена залежність структура - активність у їх ряду. Разом з тим описано всього-навсього два приклади сполук, у яких в положенні 2 бензотіазинової системи міститься гетероароматичний замісник, хоча відомо, що заміна ароматичного залишку на гетероциклічний часто приводить до підвищення біологічної активності, а іноді - і до зміни профілю його фармакологічної дії.

Останнім часом особливого значення надається синтезу та дослідженню спіропохідних оксіндолу, що обумовлено наявністю структурних фрагментів цих систем в деяких природних алкалоїдах. В той же час в літературі описано тільки три приклади близьких за структурою до оксіндолів спіропохідних бензотіазин-3-ону, що, в першу чергу, пов'язано із відсутністю зручних методів їх одержання.

Висока активність атома хлору в 2-хлоро-3-оксо-3,4-дигідро-2Н-1,4-бензотіазинах (як і в усіх б-галогенсульфідах) дає змогу припустити, що ці сполуки є зручними інтермедіатами в реакціях з такими С-нуклеофілами, як в-дикарбонільні сполуки, енаміни, а також електронозбагачені гетероцикли. Дослідження цих реакцій є вагомим підгрунтям для створення нових синтетичних підходів до раніше невідомих 2-гетарил-, а також 2-спіропохідних бензотіазин-3-ону.

З врахуванням окресленого вище, розробка методів синтезу 2-гетарил- та 2-спіропохідних бензотіазин-3-ону на основі реакцій 2-хлоро-3-оксо-3,4-дигідро-2Н-1,4-бензотіазинів з С-нуклеофілами є науково обґрунтованою та актуальною проблемою.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Робота виконувалася у рамках бюджетної наукової теми відділу хімії біологічно активних сполук Інституту органічної хімії НАН України “Реакції рециклізації і циклізації в рядах 2-фенацилзаміщених аза- і тіогетероциклів та похідних 1-алкокси-3-діалкіламінопропанолів-2” (2005-2009 рр. № держ-реєстрації 0105U000156).

Мета і задачі дослідження. Мета дисертаційної роботи полягала у вивченні закономірностей реакцій 2-хлоро-3-оксо-3,4-дигідро-2Н-1,4-бензотіазинів із С- нуклефілами, та створенні на їх основі ефективних препаративних методів синтезу 2-гетарил- та спіропохідних 1,4-бензотіазин-3-ону.

Для досягнення поставленої мети необхідно було розв'язати наступні завдання:

- дослідити взаємодію 2-хлоропохідних 1,4-бензотіазин-3-ону з електронозбагаченими гетероциклами та енамінами. Вивчити закономірності перебігу реакцій в залежності від природи реагентів та субстратів;

- дослідити структуру та хімічні властивості одержаних сполук, а також можливості їх використання в синтезі 2-гетарил- та 2-спіропохідних 3-оксо-3,4-дигідро-2Н-1,4-бензотіазинів.

Об'єкт дослідження -2-хлоропохідні 3-оксо-3,4-дигідро-2Н-1,4-бензотіазину.

Предмет дослідження - реакції 2-хлоро-3-оксо-3,4-дигідро-2Н-1,4-бензотіазинів із С- нуклеофілами.

Методи дослідження - органічний синтез, ЯМР-спектроскопія на ядрах ¹H, ¹³C, 2D ЯМР-спектроскопія (COSY, HMQС та HMBС), ІЧ-спектроскопія, мас-спектрометрія, елементний аналіз, рентгеноструктурний аналіз.

Наукова новизна одержаних результатів. Розроблено новий метод синтезу 2-гетероарилпохідних 1,4-бензотіазин-3-ону, що базується на взаємодії 2-хлоро-3-оксо-3,4-дигідро-2Н-1,4-бензотіазинів з електронозбагаченими гетероциклами. Вивчені закономірності перебігу цих реакцій в залежності від структури реагентів і субстратів. Показано також, що у випадку 6-аміноурацилів відбувається внутрішньомолекулярна циклізація продуктів С-заміщення з утворенням раніше невідомих спіро[1,4-бензотіазин-2,5'-піроло[2,3-d]піримідинів. Вперше досліджено реакції 2-хлоропохідних 1,4-бензотіазин-3-ону з енамінами. Знайдено, що електрофільна атака, незалежно від будови вихідного енаміну, завжди відбувається по в-положенню. Показано, що біфункціональні похідні 1,4-бензотіазинону можуть виступати вихідними сполуками для одержання як спіранів, так і 2-гетарилпохідних 1,4-бензотіазинону. 3-Піридазиновмісні спірани в умовах реакції трансформуються в похідні піридазин-4-карбонової кислоти за рахунок розкриття 1,4-тіазинового циклу по C-S зв'язку. Вперше виділено бензотіазинілзаміщені "пуш-пульні" енаміни з термінальним подвійним зв'язком та показано, що вони є кінетично контрольованими продуктами. Знайдено нове перегрупування етил 2-етил-3-(метиліміно)-2-(3-оксо-3,4-дигідро-2Н-1,4-бензотіазин-2-іл)бутаноату, що приводить до раніше невідомого гетероциклу - 11-етил-2,3-диметил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагідро-1H-2,5-метано-6,1,3-бензотіадіазоцин-11-карбоксилату.

Практичне значення одержаних результатів полягає в розробленні нових препаративних методів синтезу 2-функціоналізованих 1,4-бензотіазин-3-онів, 2-гетероарил- та спіро-1,4-бензотіа-зин-3-онів.

Особистий внесок здобувача. Систематизація літературних даних, експериментальна частина роботи, узагальнення отриманих результатів, аналіз спектральних досліджень та встановлення будови отриманих сполук виконані особисто здобувачем. Постановка завдання дослідження та обговорення результатів проведено разом з науковим керівником к.х.н. К. Г. Назаренком, окремих етапів роботи разом з д.х.н., проф. М. О. Лозинським та д.х.н. А. О. Толмачовим. Рентгеноструктурний аналіз здійснено у співпраці з д.х.н. О. М. Чернегою та інж. С. А. Бутом.

Апробація результатів дисертації. Результати дисертаційної роботи були представлені і доповідались на національних та міжнародних конференціях: XXX конференції молодих вчених з органічної хімії та хімії елементорганічних сполук (м. Київ, 2004р.), ХХ Українській конференції з органічної хімії, присвяченій 75-річчю з дня народження академіка О. В. Богатського (м. Одеса, 2004 р.), Міжнародній конференції "Хімія азотовмісних гетероциклів ХАГ-2006" (м. Харків, 2006 р.), ІІІ Українській конференції "Домбровські хімічні читання" (м. Тернопіль, 2007 р.), Четвертій міжнародній конференції Тулуза - Київ (м. Тулуза, 2007 р.), ХХІ Українськії конференції з органічної хімії (м. Чернігів, 2007 р.)

Публікації. За темою дисертаційної роботи опубліковано 3 статті у фахових журналах та 6 тез доповідей на конференціях.

Структура і обсяг роботи. Дисертація викладена на 136 сторінках і складається із вступу, чотирьох розділів, висновку, переліку використаних джерел (144 найменувань) та 3 додатків, містить 24 рисунка, 122 схеми та 7 таблиць. Перший розділ (літературний огляд) присвячений реакціям б-хлоросульфідів з С-нуклеофільними агентами. В другому розділі розглядаються реакції 2-хлоро-3-оксо-3,4-дигідро-2Н-1,4-бензотіазинів з електроно-збагаченими гетероциклами. В третьому розділі описується взаємодія 2-хлоропохідних 1,4-бензотіазин-3-ону з енамінами. Предметом четвертого розділу є реакції 2-функціоналізованих похідних 1,4-бензотіазин-3-ону з 1,2- та 1,3-біснуклеофілами.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

СИНТЕЗ 2-ГЕТАРИЛ ТА 2-СПІРОПОХІДНИХ НА ОСНОВІ РЕАКЦІЇ 2-ХЛОРО-3-ОКСО-3,4-ДИГІДРО-2Н-1,4-БЕНЗОТІАЗИНІВ З С-НУКЛЕОФІЛАМИ

Основними об'єктами досліджень дисертаційної роботи були 2-хлоропохідні 1,4-бензотіазин-3-ону 1 a, б, які легко одержуються прямим хлоруванням відповідних бензотіазин-3-онів. Ці сполуки були використані в якості вихідних для синтезу 2-гетарилпохідних 3-оксо-3,4-дигідро-2Н-1,4-бензотіазинів 2. При цьому ми спробували реалізувати два підходи до побудови систем 2: перший включав безпосередню взаємодію 2-хлоробензотіазинонів 1 a, б з електронозбагаченими гетероциклами.

Інший підхід базувався на введенні в положення 2 гетероциклічної системи однієї або декількох функціональних груп і використання отриманих у такий спосіб сполук 3 у синтезі 2-гетарил- 2 та 2-спіропохідних 4 бензотіазинонів.

РЕАКЦІЇ 2-ХЛОРО-3-ОКСО-3,4-ДИГІДРО-2Н-1,4-БЕНЗОТІАЗИНІВ З ЕЛЕКТРОНОЗБАГАЧЕНИМИ ГЕТЕРОЦИКЛАМИ

Відомо, що 2-хлоро-3-оксо-3,4-дигідро-2Н-1,4-бензотіазини 1 в присутності кислот Льюїса реагують із заміщеними бензенами, з утворенням 2-арилпохідних. Ми спробували розширити даний підхід, використовуючи як субстрати цієї реакції електронозбагачені гетероцикли.

Нами знайдено, що хлоропохідні 1 a та 1 б в присутності триетиламіну в апротонних розчинниках (хлористий метилен, діоксан, піридин) легко взаємодіють із р-надлишковими гетероциклами 5- 8 (піроли, індоли, індолізини) з утворенням 2-гетарил-1,4-бензотіазин-3-онів 9-14.

Гетероцикли, активовані аміногрупою (5-амінопіразоли, 2-амінотіазоли, 6-аміноурацили) 15-17 також гладко реагують із хлоропохідними 1 а, б, причому в більшості випадків виступають як С-нуклеофіли (продукти 18, 19, 21). Виключенням є 2-амінотіазоли, що містять первинну аміногрупу 16 (R² = R³ = H). У цьому випадку сполука 1 а утворює приблизно еквімолярну суміш продуктів заміщення по положенню 5 тіазольного кільця 19 і по аміногрупі 20. Реакція з хлоропохідною 1 б відбувається з утворенням єдиного продукту заміщення по аміногрупі 20. В разі реакції 6-аміноурацилів 17 реакція не зупиняється на продуктах С-заміщення 21, а супроводжується подальшою внутрішньомолекулярною циклізацією до спіросполук 22.

Будова сполуки 22 б була доведена рентгеноструктурним дослідженням (рис. 1).

Необхідно зазначити, що у випадку похідних амінопіразолу 18 подібна циклізація не спостерігається, навіть при тривалому кип'ятінні їх в ДМФА.

Дослідження реакцій 1 а і 1 б з електронозбагаченими гетероциклами дало змогу виявити деякі закономірності їх перебігу. Так, у випадку хлоропохідної 1 а виходи дещо нижчі, порівняно з 1 б, реакції відбуваються менш регіоселективно і часто з утворенням значного числа побічних продуктів. Зазначені відмінності можна пояснити, з одного боку, високою чутливістю 1 б до просторових перешкод, а з іншого - можливістю реакції -елімінування для 1 а. Саме це на нашу думку і є причиною утворення яскраво забарвлених побічних продуктів у реакціях 1 а з малоактивними гетероциклами. реакція синтез гетероцикл електронозбагачений

2-ФУНКЦІОНАЛЬНО ЗАМІЩЕНІ 1,4-БЕНЗОТІАЗИН-3-ОНИ НА ОСНОВІ РЕАКЦІЇ 2-ХЛОРО-3-ОКСО-3,4-ДИГІДРО-2Н-1,4-БЕНЗОТІАЗИНІВ З ЕНАМІНАМИ

Наступним етапом нашої роботи стало дослідження реакції 2-хлоропохідних 1 а, б з різними типами енамінів.

Було знайдено, що у випадку енамінів - похідних циклічних кетонів 23 а, б реакція відбувається при кімнатній температурі в присутності триетиламіну. При подальшій обробці водою у випадку 1 а з реакційної суміші з високими виходами були виділені кетони 25 а. Енаміни 24, які містять карбетоксильну групу виявилися гідролітично більш стійкими і в аналогічних умовах були виділені у вигляді суміші двох діастереомерів. Сполуки 24 при дії 10%-ної соляної кислоти, легко гідролізуються перетворюючись майже з кількісним виходом в г-кетоестери 25 в, г.

Гетероциклічний енамін 26 (основа Фішера) так само гладко реагує з 2-хлоропохідними 1 а, б в зазначених умовах з утворенням продуктів С-заміщення 27 а, б.

В обох випадках легкість перебігу реакцій, а також високі виходи продуктів забезпечується, як високою активністю електрофільних агентів 1 a, б, так і їхньою чутливістю до просторових перешкод, що заважає утворенню полізаміщених енамінів.

Відомо, що “пуш-пульні” енаміни типу 28 гладко реагують із електрофільними реагентами, причому електрофільна атака може відбуватися по в-С атому енаміну або по метильній групі. Оскільки в літературі до цих пір не описано жодного прикладу взаємодії сполук 28 із б-галогеносульфідами, до яких відносяться похідні 1, ми дослідили ряд різних “пуш-пульних” енамінів наведених у таблиці 1.

Таблиця 1.

	R1	R2	R3	EWG
28 а	H	H	H	COOEt
28 б	H	Me	H	COOEt
28 в	H	H	H	CN
28 г	(CH2)2O(CH2)2	H	COOEt
28 д	(CH2)2O(CH2)2	H	COMe
28 е	(CH2)2O(CH2)2	H	COPh
28 є	H	Me	Et	COOEt

Реакція 1 а з первинними і вторинними енамінами 28 а-в, похідними ацетооцтового естеру та амінокротонітрилу, протікає винятково по в-вуглецевому атому з утворенням енамінів 29, які перетворюються у відповідні кетоестери 30 а, б при короткочасному нагріванні в присутності розведеної кислоти. Для 1 б взаємодія супроводжується внутрішньомолекулярною циклізацією етоксигрупи з аміногрупою, з утворенням спіропохідних 31 а-в.

Реакція 1 a, б із третинними енамінами 28 г-е також відбувається по в-вуглецевому атому, однак будова її продуктів залежить від природи електроноакцепторної групи. Так, при взаємодії 1 a, б з похідними ацетооцтового естеру 28 г та ацетилацетону 28 д спостерігається утворення суміші речовин, які при наступному гідролізі кількісно перетворюються у відповідні похідні в-дикарбонільних сполук 34 a-в. Аналіз ¹Н ЯМР спектрів неочищених продуктів показав наявність у суміші двох ізомерних енамінів 32 і 33, що відрізняються положенням подвійного зв'язку, а також продуктів гідролізу 34 a-в.

Похідна бензоїлацетону 28 е в реакціях з 1 a, б утворює виключно енаміни з термінальним подвійним зв'язком 32 a, б, які були виділені і охарактеризовані. Енамін 32 a повільно перетворюється в 33 в розчині ДМСО. Період ізомеризації на 50 % при кімнатній температурі становить приблизно 72 год. Енамін 33 в чистому вигляді був отриманий після повторної перекристалізації із суміші ДМФА - етанол. Будова сполук 32 а і 33 повністю підтверджена спектрами ЯМР ¹Н і ¹³С, при цьому зворотного переходу 33 > 32 a не спостерігалося. Виходячи із цього можна припустити, що енамін 32 a є кінетично контрольованим продуктом, а енамін 33 - термодинамічно контрольованим. На відміну від 32 a, 32 б не ізомеризується до 33 навіть при тривалому стоянні в розчині ДМСО, та в результаті багаторазової перекристалізації із ДМФА. Це дозволило виростити монокристал сполуки 32 б і провести його рентгеноструктурне дослідження (рис. 2).

Енаміни 32 i 33 легко гідролізуються при обробці розведеним розчином HCl, з утворенням відповідних 1,3-дикарбонільних сполук 34 г, д.

Ми спробували змінити напрямок електрофільної атаки, використовуючи як субстрат вторинний енамін 28 є, з етильною групою біля в-С атому. З огляду на високу чутливість 1 a, б до стеричних перешкод можна було очікувати, що реакція в цьому випадку відбуватиметься або по атому азоту, або по метильній групі енаміну 28 є. Нами знайдено, що сполуки 1 а та 28 є взаємодіють з утворенням б,б-дизаміщеного іміну ацетооцтового естеру 35, за рахунок електрофільної атаки по в - вуглецевому атому енаміну 28 є.

Таким чином, навіть наявність замісника біля в - вуглецевого атому енаміну не змінює напрямок електрофільної атаки, що додатково підтверджується утворенням спіросполуки 37 в результаті реакції 28 є з хлоропохідною 1 б.

Будова спірану 37 була встановлена рентгеноструктурним дослідженням (рис. 3).

При спробі кислотного гідролізу іміну 35 нами було виявлено невідоме раніше незвичайне перегрупування, що приводить до утворення каркасного гетероциклу 38 безотіодіазоцинового типу.

Будова сполуки 38 однозначно доказана методом рентгеноструктурного дослідження (рис. 4).

Подальше вивчення цієї реакції показало, що перетворення 35 > 38 відбувається вже при кімнатній температурі в присутності каталітичних кількостей кислоти (10%-на HCl або CH₃COOH). Натомість, у лужному або нейтральному середовищах імін 35 не гідролізується навіть при тривалому нагріванні.

Нами запропонована можлива схема перегрупування 35 > 38. На першій стадії відбувається протонування атома азоту іміногрупи, з утворенням імінієвої солі 39. Наступна внутрішньомолекулярна атака приводить до утворення інтермедіату 40, що є "скрученим амідом", у якому перекриванню вільної електронної пари атома азоту з карбонільною групою перешкоджає жорстка геометрія біциклічної системи. Такі аміди в реакціях з нуклеофілами виступають як ацилюючі агенти, тому подальша трансформація 40 в 38 легко здійснюється за рахунок внутрішньомолекулярного переацилювання.

СИНТЕЗ 2-ГЕТАРИЛ І 2-СПІРО ПОХІДНИХ 1,4-БЕНЗОТІАЗИН-3-ОНУ НА ОСНОВІ 2-ФУНКЦІОНАЛЬНО ЗАМІЩЕНИХ 1,4-БЕНЗОТІАЗИН-3-ОНІВ

Альтернативний метод синтезу 2-гетероарилпохідних 1,4-бензотіазинону включав реакції гетероциклізації 3-оксо-1,4-бензотіазин-2-іл похідних 1,3-дикарбонільних сполук 41 а-г з 1,2- та 1,3-біснуклеофілами.

Нами встановлено, що 2-піразолопохідні 1,4-бензотіазин-3-ону 42, 43 а-г утворюються при взаємодії 41 з гідразинами.

Спроби синтезу похідних піримідину реакцією 44 або 45 з амідинами, сечовинами та тіосечовинами виявилися невдалими. При проведенні гетероциклізації в присутності метилату натрію або гідриду натрію основними продуктами реакції є похідні 46. Даний факт свідчить про високу чутливість в-дикарбонільних похідних 44, 45 до дії основних реагентів. Дійсно, обробка лугом або навіть триетиламіном сполук 44 спочатку приводить до відщеплення карбетоксильної, а потім і ацетильної груп. Це робить неможливим їх використання в реакціях гетероциклізації в присутності основ.

Разом з тим, 2-(4-аміно-2,6-диметилпіримідин-5-іл)-2H-1,4-бензотіазин-3(4H)-он 48 був одержаний при взаємодії енаміну 47 з ацетамідином у присутності етилату натрію. За таких умов енаміни 29, 32, 33 повністю перетворюються до похідних 46.

Отримані нами г-кетоестери 25 в, г, а також енаміни 24 а, б і 27 б є 1,4-біселектрофілами і представляють інтерес в синтезі спіропохідних 1,4-бензотіазинону.

При спробі отримання піридазиновмісних спіропохідних 1,4-бензотіазину реакцією 24 а, б або 25 в, г з гідразином або метилгідразином спостерігається невідоме раніше розкриття 1,4-тіазинового циклу по C-S зв'язку, що приводить до утворення дисульфідів 49 а-г- похідних піридазин-4-карбонової кислоти.

Для підтвердження висновку щодо структури дисульфідів 49 а-г був здійснений незалежний синтез сполуки 49 б. Для цього, за відомою методикою, виходячи з діетилового естеру мезоксалевої кислоти й циклогексанону в три стадії була отримана 3-оксо-2,3,5,6,7,6-гексагідро-4-циннолінкарбонова кислота 50. У результаті її взаємодії з о-амінотіофенолом 51 в присутності карбонілдіімідазолу (КДІ) в розчині ДМФА був виділений продукт, температура плавлення й спектральні характеристики якого повністю ідентичні із сполукою 49 б.

Похідна індоліну 27 б також гладко реагує з гідразином, проте на відміну від описаних вище прикладів, реакція відбувається інакше. В першу чергу утворюється гідразид 52, який надалі циклізується до N-амінопохідної 53 а за рахунок внутрішньомолекулярної нуклеофільної атаки атомом азоту аміду по атому C(2) індолінового циклу. Аналогічно, але значно повільніше відбувається реакція з гідроксиламіном з утворенням спірогетероциклу 53 б.

При застосуванні замість гідразину метилгідразину спостерігається утворення суміші продуктів, з якої з виходом 40 % був виділений піридазинон 54. Очевидно, у цьому випадку в першу чергу відбувається ацилювання метилгідразину по атому N-1 з утворенням гідразиду, циклізація якого до N-амінопохідної типу 53 неможлива. Тому реалізується альтернативний шлях перебігу реакції, що приводить до утворення похідної 3-оксо-піридазин-4-карбонової кислоти 54 за рахунок послідовного розкриття індолінового 55 та 1,4-тіазинового 56 циклів.

ВИСНОВКИ

1. Розроблено новий метод синтезу 2-гетероарилпохідних 1,4-бензотіазин-3-ону, який базується на взаємодії 2-хлоро-3-оксо-3,4-дигідро-2Н-1,4-бензотіазинів з електронозбагаченими гетероциклами.

2. Вивчено закономірності перебігу реакцій 2-хлоро-3-оксо-3,4-дигідро-2Н-1,4-бензотіазинів з р-надлишковими та аміногетероциклами. Показано, що у випадку 6-аміноурацилів відбувається внутрішньомолекулярна циклізація продуктів С-заміщення з утворенням раніше невідомих спіро[1,4-бензотіазин-2,5'-піроло[2,3-d]піримідинів.

3. Вперше досліджено реакції 2-хлоро-1,4-бензотіазин-3-онів з енамінами - похідними циклічних кетонів і “пуш-пульними” енамінами. Встновлено, що незалежно від будови вихідного енаміну електрофільна атака завжди відбувається по його в-положенню.

4. Знайдено, що реакція 2-хлоро-1,4-бензотіазин-3-онів з "пуш-пульними" енамінамии приводить до суміші ізомерів, які відрізняються положенням подвійного зв'язку. Показано, що стійкість енамінів залежить від природи електроноакцепторного замісника, а ізомери з термінальним подвійним зв'язком є кінетично контрольованими продуктами.

5. Показано, що, одержані реакцією 2-хлоро-3-оксо-3,4-дигідро-2Н-1,4-бензотіазинів з енамінами, біфункціональні похідні можуть бути зручними інтермедіатами для синтезу як 2-спіро-, так і 2-гетарилпохідних 1,4-бензотіазинону.

6. Знайдено нове перегрупування, яке полягає в трансформації етил 2-етил-3-(метиліміно)-2-(3-оксо-3,4-дигідро-2Н-1,4-бензотіазин-2-іл)бутаноату до раніше невідомого гетероциклу - 11-етил-2,3-диметил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагідро-1H-2,5-метано-6,1,3-бензотіадіазоцин-11-карбоксилату.

СПИСОК ПУБЛІКАЦІЙ

1. Nazarenko K. G. 2-Hetaryl Derivatives of 3-Oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzothiazine / K.G. Nazarenko , N.A. Shtil, A.N. Chernega, M.O. Lozinskii, A.A. Tolmachev // Synthesis.- 2004.-Vol. 8.-P. 1195-1202.

2. Nazarenko K. G. New 2-functionalized 2H-3,4-dihydro-1,4-benzothiazin-3-ones and their application in the synthesis of spiro heterocycles / K.G. Nazarenko, N.A. Shtil, M.O. Lozinskii, A.A. Tolmachev // Tetrahedron.- 2007.-Vol. 63.-P. 7727-7732.

3. Nazarenko K. G. The reactions of 2-chloro-1,4-benzothiazin-3-one derivatives with `push-pull' enamines. Synthesis of 3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzothiazin-2-yl derivatives of 1,3-dicarbonyl compounds / K.G. Nazarenko, N.A. Shtil, S.A. Buth, A.N. Chernega, M.O. Lozinskii, A.A. Tolmachev // Tetrahedron.- 2008.-Vol.64.-P. 4478-4485.

4. Штиль Н. А. Синтез 2-гетарил-3-оксо-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензотиазинов / Н.А. Штиль, К.Г. Назаренко, М.О. Лозинский, А.А. Толмачев // XXX конференція молодих вчених з органічної хімії та хімії елементорганічних сполук, м. Київ, 20-23 травня 2004р.: тези доп. - К., 2004. - С.19.

5. Штиль Н. А. Синтез 2-гетарил-3-оксо-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензотиазинов / Н.А. Штиль, К.Г. Назаренко, М.О. Лозинский, А.А. Толмачев // ХХ Українська конференція з органічної хімії, присвячена 75-річчю з дня народження академіка О. В. Богатського, м. Одеса, 20-24 вересня 2004р.: тези доп. - О., 2004. - C. 377.

6. Nazarenko K. G. Reactions of 2-chloro derivatives of 3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzothiazine with a C-nucleophiles. Synthesis of 2-hetaryl and 2-spiro derivatives of 3-oxo-1,4-benzothiazine / K.G. Nazarenko, N.A. Shtil, M.O. Lozinskii, A.A. Tolmachev // Internataional conference chemistry of nitrogen containing heterocycles CNCH-2006, Kharkiv, October 2-6, 2006: theses of rep. - К., 2006. - P. 25.

7. Назаренко К. Г. Реакции 2-хлорпроизводных 3,4-дигидро-2Н-1,4-бензотиазин-3-она с С-нуклеофилами. Синтез 2-гетарил и 2-спиропроизводных 1,4-бензoтиазинона / К.Г. Назаренко, Н.А. Штиль, С.А. Бут // ІІІ Українська конференція "Домбровські хімічні читання", м. Тернопіль, 11-15 травня 2007р.: тези доп. - Т., 2007. - С. 102.

8. Shtil N. A. New derivatives of 3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzothiazines bearing heterocyclic residue at 2-C position / N.A. Shtil, K.G. Nazarenko, M.O. Lozinskii, A.A. Tolmachev // 4^th International chemistry conference Toulouse-Kiev, Toulouse, France, June 6-8, 2007: theses of rep. - Т., 2007. - P. 63.

9. Штиль Н. А Новая перегруппировка производных 1,4-бензотиазин-3-она / Н.А. Штиль, С.А. Бут, М.О. Лозинский, А.А. Толмачев, К.Г. Назаренко // ХХІ Українська конференція з органічної хімії, м. Чернігів, 1-5 жовтня 2007р.: тези доп. - Ч., 2007. - С. 379.

АНОТАЦІЯ

Штиль Н. А. Синтез 2-гетероарил - та 2-спіропохідних 1,4-бензотіазин-3-ону на основі реакцій 2-хлоро-3-оксо-3,4-дигідро-2Н-1,4-бензотіазинів з С-нуклеофілами.- Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата хімічних наук за спеціальністю 02.00.03 - органічна хімія. Інститут органічної хімії НАН України, Київ, 2008.

Дисертація присвячена розробці методів синтезу 2-гетероарил- та 2-спіропохідних 1,4-бензотіазин-3-онів з С-нуклеофілами.

Досліджено реакції 2-хлоро-3-оксо-3,4-дигідро-2Н-1,4-бензотіазинів з р - надлишковими гетероциклами (піроли, індоли, індолізини) та азотовмісними гетероциклами, які активовані аміногрупою (5-амінопіразоли, 2-амінотіазоли, 6-аміноурацили). На їх основі розроблений новий синтетичний підхід до 2-гетарил-3-оксо-3,4-дигідро-2Н-1,4-бензотіазинів. Показано також, що в випадку реакції 6-аміноурацилів з етил 2-хлоро-3-оксо-3,4-дигідро-2Н-1,4-бензотіазин-2-карбоксилатом реакція не зупиняється на продуктах С-заміщення, а супроводжується подальшою внутрішньомолекулярною циклізацією до раніше невідомих спіро[1,4-бензотіазин-2,5'-піроло[2,3-d]піримідинів.

Вперше вивчені реакції 2-хлоро-3-оксо-3,4-дигідро-2Н-1,4-бензотіазинів з двома типами енамінів: похідними циклічних кетонів та "пуш-пульними" енамінами. Показано, що незалежно від будови енаміну електрофільна атака завжди відбувається по в-положенню. При дослідженні взаємодії 2-хлоропохідних з "пуш-пульними" енамінами вперше були виділені в індивідуальному стані енаміни з термінальним подвійним зв'язком. Показано, що ці сполуки є кінетично контрольованими продуктами, а їх стабільність залежить від природи електроноакцепторної групи.

Знайдено нове перегрупування етил 2-етил-3-(метиліміно)-2-(3-оксо-3,4-дигідро-2Н-1,4-бензотіазин-2-іл)бутаноату, що приводить до раніше невідомого похідного бензотіадіазоцину - етил 11-етил-2,3-диметил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-2,5-метано-6,1,3-бензотіадіазоцин-11-карбоксилату.

Досліджено можливості використання 2-функціонально заміщених 1,4-бензотіазин-3-онів в синтезі 2 - гетарил- і 2 - спіропохідних 1,4-бензотіазин-3-ону.

Ключові слова: 2-хлоро-1,4-бензотіазин-3-они, спірогетероцикли, енаміни, 1,3-дикарбонільні сполуки, електрофільне заміщення, циклоконденсації.

АННОТАЦИЯ

Штиль Н. А. Синтез 2-гетероарил - и 2-спиропроизводных 1,4-бензотиазин-3-онов на основе реакций 2-хлор-3-оксо-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензотиазинов с С-нуклеофилами. - Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата химических наук по специальности 02.00.03 - органическая химия. Институт органической химии НАН Украины, Киев, 2008.

Диссертация посвящена разработке методов синтеза 2-гетероарил и 2-спиропроизводных 1,4-бензотиазин-3-онов на основе реакций 2-хлор-3-оксо-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензотиазинов с С-нуклеофилами .

Исследованы реакции 2-хлор-3-оксо-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензотиазинов с электронобогащенными гетероциклами. Найдено, что 2-хлорпроизодные бензотиазинона в присутствии триэтиламина в апротонных растворителях (хлористый метилен, диоксан, пиридин) активно реагируют с р-избыточными гетероциклами (пирролы, индолы, индолизины) с образованием 2-гетарил-1,4-бензотиазин-3-онов. Гетероциклы, активированные аминогруппой (5-аминопиразолы, 2-аминотиазолы, 6-аминоурацилы) также гладко реагируют с хлорбензотиазинонами, причем в большинстве случаев выступают как С-нуклеофилы. В случае реакции 6-аминоурацилов с этил 2-хлор-3-оксо-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензотиазин-2-карбоксилатом реакция не заканчивается на продуктах С-замещения, а сопровождается дальнейшей внутримолекулярной циклизацией с образованием раннее неизвестных спиро[1,4-бензотиазин-2,5'-пирроло[2,3-d]пиримидинов.

Изучены реакции 2-хлоро-3-оксо-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензотиазинов с двумя типами енаминов: с производными циклических кетонов и с “пуш-пульными” енаминами. Установлено, что реакции протекают по в-положению енамина независимо от его строения. При исследовании взаимодействия 2-хлорпроизводных 1,4-бензотиазинов с “пуш-пульными” енаминами впервые были выделены в индивидуальном виде енамины с терминальной двойной связью. Показано, что эти соединения являются кинетически контролируемыми продуктами, а их стабильность зависит от природы электроноакцепторной группы. Все енамины гладко гидролизуются при обработке 1н соляной кислотой, с образованием соответствующих 1,4-бензотиазинилпроизводных кетонов и 1,3-дикарбонильных соединений.

При попытке кислотного гидролиза 2-этил-3-(метилимино)-2-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-1,4-бензотиазин-2-ил)бутаноата была обнаружена неизвестная ранее перегруппировка, приводящая к образованию каркасного гетероцикла - производного бензотиодиазоцина. Строение этил 11-этил-2,3-диметил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-2,5-метано-6,1,3-бензотиадиазоцин-11-карбоксилата было установлено с помощью рентгеноструктурного исследования. Нами предложен возможный механизм перегруппировки, включающий образование скрученного амида.

Исследованы реакции 3-оксо-1,4-бензотиазин-2-ил производных 1,3-дикарбонильных соединений с 1,2- и 1,3-динуклеофилами. Пиразолосодержащие 1,4-бензотиазин-3-оны были получены при взаимодействии 1,4-бензотиазинилпроизводных 1,3-дикарбонильных соединений с гидразинами. Попытки синтеза производных пиримидина реакцией с амидинами, мочевинами и тиомочевинами оказались безуспешными. При проведении реакции гетероциклизации в присутствии метилата натрия или гидрида натрия были выделены продукты кетонного расщепления. Данный факт говорит о неустойчивости 3-оксо-1,4-бензотиазин-2-ил производных 1,3-дикарбонильных соединений в основных средах. Так, обработка их щелочью или даже триэтиламином приводит к отщеплению карбэтоксильной, а потом и ацетильной групп, что делает невозможным их использование в реакциях гетероциклизации в присутствии оснований. Единственным примером получения 2-пиримидинил-1,4-бензотиазинона оказалась реакция енамина - производного аминокротонитрила с ацетамидином в присутствии этилата натрия.

Найдено, что реакции 2-оксоциклоалкилпроизводных 2-этоксикарбонил-1,4-бензотиазинонов с гидразинами приводят к образованию дисульфидов - производных 3-оксопиридазин-4-карбоновой кислоты, за счет раскрытия 1,4-тиазинового цикла по C-S связи. Структура образующихся дисульфидов была подтверждена встречным синтезом.

Индолиновое производное 1,4-бензотиазинона также гладко реагирует с гидразинами, но в отличие от выше приведенного примера реакция протекает иначе. Так в случае гетероциклизаций с гидразином или гидроксиламином образуется биспиропроизводные бензотиазинона, в то время как реакция с метилгидразином приводит к раскрытию индолинового и 1,4-тиазинового циклов и образованию дисульфида - производного 3-оксопиридазин-4-карбоновой кислоты.

Ключевые слова: 2-хлор-1,4-бензотиазин-3-оны, спирогетероциклы, енамины, 1,3-дикарбонильные соединения, электрофильное замещение, циклоконденсации.

SUMMARY

Shtil N.A. Synthesis of 2-heteroaryl- and 2-spiro derivatives of 1,4-benzothiazin-3-ones based on the reaction of 2-chloro-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzothiazines with C-nucleophiles. - Manuscript.

The thesis for obtaining the scientific degree of Candidate of Sciences by specialty 02.00.03 - organic chemistry. Institute of Organic Chemistry of National Academy of Sciences of Ukraine. Kyiv, 2008.

The dissertation is devoted to the development of the methods of synthesis of 2-heteroaryl- and 2-spiro derivatives of 1,4-benzothiazin-3-ones with C-nucleophiles.

The reaction of 2-chloro-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzothiazines with р-excessive heterocycles (pyrroles, indoles, indolizines) and nitrogen-containing heterocycles activated by an amino group (5-aminopyrazoles, 2-aminothiazoles, 6-aminouracils) was investigated. Based on the reaction a new synthetic approach to 2-heteroaryl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzothiazines was developed. It was shown that the reaction of 6-aminouracils with ethyl 2-chloro-3-oxo-3,4-dihydro-2Н-1,4-benzothiazin-2-carboxylate doesn't stop on the stage of formation of C-substituted products, but follows by intramolecular cyclization affording previously unknown spiro[1,4-benzothiazine-2,5'-pyrrolo[2,3-d]pyrimidines.

The reactions of 2-chloro-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzothiazines with two types of enamines such as enamines derived from cyclic ketones and push-pull enamines were studied for the first time.

It was shown that disregarding the structure of the enamines the reaction occurs at the в-carbon atom. For the first time the enamines containing terminal double bond were isolated as individual compounds. It was shown that these enamines are kinetically controlled products and the molecular stability of these compounds is dependent on the nature of electron-withdrawing groups.

We discovered a non-trivial ring-expansion rearrangement of 2-ethyl-3-(methylimino)-2(3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzothizin-2-yl)butanoate affording ethyl 11-ethyl-2,3-dimethyl-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-2,5-methano-6,1,3-benzothiadiazocine-11-carboxylate.

Use of 2-substituted 1,4-benzothiazin-3-ones in the synthesis of 2-spiro and 2-hetarylderivatives of 1,4-benzothizin-3-ones was investigated.

Key words: 2-chloro-1,4-benzothiazin-3-ones, spiro heterocycles, enamines, 1,3-dicarbonyl compounds, electrophilic substitution, cyclocondensation.

Размещено на Allbest.ru

...