Розробка і стандартизація протизапальних препаратів у формі гелів

Размещено на http://www.allbest.ru/

ДЕРЖАВНЕ ПІДПРИЄМСТВО

“ДЕРЖАВНИЙ НАУКОВИЙ ЦЕНТР ЛІКАРСЬКИХ ЗАСОБІВ”

УДК 615.276:615.454.1].07

15.00.03 - стандартизація та організація

виробництва лікарських засобів

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата фармацевтичних наук

РОЗРОБКА І СТАНДАРТИЗАЦІЯ ПРОТИЗАПАЛЬНИХ ПРЕПАРАТІВ У ФОРМІ ГЕЛІВ

Воловик Наталя Валеріївна

Харків - 2008



Дисертацією є рукопис

Робота виконана в лабораторії рідких і м'яких лікарських засобів Державного підприємства “Державний науковий центр лікарських засобів” Міністерства охорони здоров'я України (м. Харків).

Науковий керівник: кандидат фармацевтичних наук, старший науковий співробітник Безугла Олена Петрівна, Державне підприємство “Державний науковий центр лікарських засобів”, провідний науковий співробітник лабораторії рідких і м'яких лікарських засобів

Офіційні опоненти: доктор хімічних наук, професор Гризодуб Олександр Іванович, Державне підприємство “Науково-експертний фармакопейний центр”, завідувач відділом Державної Фармакопеї України

доктор фармацевтичних наук, професор Пімінов Олександр Хомич, Інститут підвищення кваліфікації спеціалістів фармації Національного фармацевтичного університету, професор кафедри технології ліків та клінічної фармакології з фармацевтичною опікою

Захист відбудеться “2” квітня 2008 р. о 10 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 64.817.01 при Державному підприємстві “Державний науковий центр лікарських засобів” (61085, м. Харків, вул. Астрономічна, 33).

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Державного підприємства “Державний науковий центр лікарських засобів” (61085, м. Харків-85, вул. Астрономічна, 33).

Автореферат розісланий “27” лютого 2008 р.

Вчений секретар спеціалізованої вченої ради, кандидат фармацевтичних наук А.Г. Котов



ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Запальні хвороби опорно-рухового апарату широко розповсюджені, вражають людей різного віку, нерідко супроводжуються тяжкими клінічними проявами, є причиною часткової або повної втрати працездатності великої кількості хворих, призводять до значних економічних збитків.

Для лікування запальних процесів різної природи та локалізації показане застосування нестероїдних протизапальних засобів (НПЗЗ), зокрема, кетопрофену, німесуліду та диклофенаку натрію. Місцеве застосування НПЗЗ забезпечує високу ефективність і безпеку лікування.

Для місцевого лікування запальних процесів найбільш розповсюджені лікарські засоби з НПЗЗ у формі гелів. Для фармацевтичної розробки препаратів у формі гелів необхідним є вивчення їх фізико-хімічних і біофармацевтичних властивостей, що обумовлюють якість, ефективність і безпеку лікарських засобів. Однак питання наукового обґрунтування складу, показників якості та технології гелів, а також їх стандартизації недостатньо висвітлені в науковій літературі.

Номенклатура гелів з НПЗЗ на ринку України та інших країн СНД представлена переважно препаратами закордонних фірм. Тому актуальними є обгрунтування методологічного підходу до створення лікарських засобів у формі гелів, а також розробка нових ефективних гелів із НПЗЗ із науковим обґрунтуванням їх складу, показників якості та технології.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертація виконана відповідно до плану науково-дослідних робіт ДП “ДНЦЛЗ” за темою НАН України “Розробка нової концепції створення гідрофільних основ для рідких і м'яких лікарських засобів, а також аерозолів” (№ держ. реєстрації 0198U008064), за господарським договором між ДП “ДНЦЛЗ” та ЗАТ “Фармацевтична фірма “Дарниця” (м. Київ) за темою “Створення м'якого лікарського засобу з німесулідом” (№ держ. реєстрації 0107U012265), а також згідно з Угодою про науково-технічне співробітництво між ДП “ДНЦЛЗ” та ВАТ “Хіміко-фармацевтичний комбінат “Акрихін” (Росія).

Мета та задачі дослідження. Мета роботи - розробка та стандартизація складу та промислової технології препаратів протизапальної дії на гелевій основі з кетопрофеном, із німесулідом та з диклофенаком натрію, а також обгрунтування раціонального методологічного підходу до створення м'яких лікарських засобів (МЛЗ) у формі гелів із НПЗЗ.

Для досягнення поставленої мети необхідно було вирішити такі задачі:

провести аналіз даних наукової літератури щодо сучасного стану проблеми створення МЛЗ у формі гелів, зокрема, гелів з НПЗЗ;

вивчити вплив різних чинників (карбомерів, гідрофільних розчинників, лугів, температури тощо) на фізико-хімічні, реологічні та біофармацевтичні властивості гелевих основ;

на підставі результатів фізико-хімічних, реологічних, біофармацевтичних, фармакокінетичних, фармакологічних, мікробіологічних і технологічних досліджень обгрунтувати склад трьох препаратів на гелевій основі, що містять як діючі речовини кетопрофен, німесулід і диклофенак натрію; гелевий кетопрофен німесулід диклофенак

провести дослідження зі стандартизації промислової технології розроблюваних препаратів у формі гелів;

розробити відповідні розділи нормативної документації на ці препарати;

впровадити розроблені лікарські препарати у промислове виробництво;

- узагальнити результати проведених досліджень і науково обгрунтувати раціональний методологічний підхід до створення лікарських препаратів у формі гелів із НПЗЗ.

Об'єкт дослідження. Діючі речовини - кетопрофен, німесулід і диклофенак натрію, допоміжні речовини (гідрофільні неводні розчинники, карбомери, луги тощо), гелеві основи різного складу, розроблювані гелі з кетопрофеном, з німесулідом та з диклофенаком натрію.

Предмет дослідження. Розробка науково обгрунтованих складів і стандартизація промислових технологій трьох МЛЗ у формі гелів, що містять як діючі речовини кетопрофен, німесулід і диклофенак натрію.

Методи дослідження. Фізико-хімічні, біофармацевтичні, фармакологічні, мікробіологічні та технологічні методи досліджень. Опрацювання експериментальних даних проводили за допомогою методів математичної статистики.

Наукова новизна одержаних результатів. Вперше проведено систематизовані дослідження реологічних і біофармацевтичних властивостей гелів, утворених карбомерами, залежно від концентрації та типу карбомеру, хімічної природи лугу, складу дисперсійного середовища, рН, впливу УФ-опромінення і температури. На підставі всебічних фізико-хімічних, біофармацевтичних, фармакокінетичних, фармакологічних і мікробіологічних досліджень науково обгрунтовано склад і технологію трьох лікарських засобів у формі гелів із НПЗЗ: “Ф_гель”, “Ремісид” та “Диклофенак-Акри”. Новизну дослідження з розробки препарату “Диклофенак-Акри”, гель для зовнішнього застосування, 1 %, підтверджено патентом Російської Федерації (Патент 2309738).

На підставі проведених досліджень науково обгрунтовано раціональний методологічний підхід до створення лікарських препаратів у формі гелів із НПЗЗ.

Практичне значення одержаних результатів. Розроблено три лікарські препарати у формі гелів: “Ф-гель”, “Ремісид” і “Диклофенак-Акри”. Їх склад і технологію стандартизовано у відповідних розділах аналітичної та технологічної документацій. Препарати “Ф-гель” і “Ремісид” зареєстровані в Україні (номери реєстраційних посвідчень Р.08.03/07222 від 01.08.2003 р. та UA/3980/01/01 від 01.12.2005 р., відповідно), “Диклофенак-Акри”, гель для зовнішнього застосування, 1 %, ? у Росії (реєстраційне посвідчення № ЛС_002395 від 22.12.2006 р.).

Препарати “Ф-гель” і “Ремісид” впроваджені у виробництво та серійно випускаються ЗАТ “Фармацевтична фірма “Дарниця”. Препарат “Диклофенак-Акри”, гель для зовнішнього застосування, 1 %, впроваджено у серійне виробництво на ВАТ “Хіміко-фармацевтичний комбінат “Акрихін” (Росія).

Особистий внесок здобувача. Особисто здобувачем здійснено пошук і аналіз даних наукової літератури щодо сучасних підходів до створення м'яких лікарських засобів протизапальної дії у формі гелів, зокрема гелів із НПЗЗ. Автором особисто проведено всі експериментальні дослідження з вивчення фізико-хімічних і біофармацевтичних властивостей гелів, результати яких наведено в дисертації.

Здобувачем розроблено склади та раціональні промислові технології лікарських препаратів у формі гелів із кетопрофеном, із німесулідом та із диклофенаком натрію. Автором особисто розроблено відповідні розділи нормативної аналітичної та технологічної документацій на вищезазначені препарати.

За участю автора спільно зі співробітниками лабораторії експериментальної фармакокінетики, біоеквівалентності та токсикокінетики ДП “ДНЦЛЗ” під керівництвом к.б.н. Лібіної В.В. вивчено біодоступність кетопрофену, німесуліду та диклофенаку натрію при нашкірній аплікації гелів. Мікробіологічні дослідження розроблюваних препаратів виконані дисертантом спільно зі співробітниками лабораторії мікробіологічних досліджень ДП “ДНЦЛЗ” під керівництвом к.б.н. Кобзар Г.І. і к.фарм.н. Жемерової К.Г. Особистий внесок дисертанта в ці дослідження полягає у виготовленні розроблюваних препаратів, обговоренні результатів досліджень.

Особистий внесок дисертанта в опублікованих наукових працях зазначено в їх переліку.

Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертаційної роботи повідомлені й обговорені на науковій сесії здобувачів вченого ступеня кандидата наук у ДП “ДНЦЛЗ” “Наукові дослідження в галузі аналізу, технології та фармакології по створенню лікарських засобів” (Харків, 2001), Всеукраїнській науково-практичній конференції “Сучасні проблеми фармацевтичної науки і практики” (Харків, 2001), Всеукраїнській науково-практичній конференції “Фармація XXI століття” (Харків, 2002), Міжнародній науково-практичній конференції з готових лікарських форм “Современное состояние и направления развития разработок готовых лекарственных средств” (Харків, 2003), II Міжнародному медико-фармацевтичному конгресі “Ліки та Життя” (Київ, 2005), VI Національному з'їзді фармацевтів України “Досягнення та перспективи розвитку фармацевтичної галузі України” (Харків, 2005).

Публікації. За матеріалами дисертаційної роботи опубліковано 9 наукових робіт, у тому числі: 4 статті в наукових фахових виданнях, 1 патент і 4 тези доповідей.

Обсяг і структура дисертації. Дисертація викладена на 174 сторінках машинописного тексту, складається зі вступу, огляду літератури (розділ 1), об'єктів і методів досліджень (розділ 2), експериментальної частини (розділи 3-4), загальних висновків, списку використаних джерел і 1 додатку. Робота ілюстрована 48 рисунками і 20 таблицями. Список використаної літератури містить 168 джерела, із яких 38 - зарубіжних авторів.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

У вступі викладено актуальність теми, мету та основні задачі досліджень, наукову новизну і практичне значення отриманих результатів.

У першому розділі проаналізовано дані літератури з питань сучасних підходів до створення протизапальних м'яких лікарських засобів для місцевого застосування у формі гелів. Наведено дані щодо гелів і характеристику карбомерів. Обгрунтовано актуальність розробки лікарських засобів із НПЗЗ у формі гелів.

У другому розділі наведено інформацію щодо об'єктів і методів досліджень.

У третьому розділі наведено результати експериментальних досліджень щодо вивчення фізико-хімічних і біофармацевтичних властивостей гелів.

Розробка лікарських засобів потребує всебічного систематизованого підходу. Для МЛЗ фізична стабільність значною мірою залежить від реологічних параметрів, а ефективність обумовлюється осмотичними властивостями, що визначають здатність препарату абсорбувати воду та вивільняти лікарські та допоміжні речовини. Тому результати попередніх реологічних і біофармацевтичних досліджень, за допомогою яких встановлено залежність реопараметрів або осмотичних властивостей від впливу того чи іншого чинника, є основою для планування експерименту при розробці конкретного препарату.

Як гелеутворювачі досліджували 4 марки карбомерів із різною молекулярною масою (М.м.): 971Р (М.м. 1Ч106), 940 і 980 (М.м. 4Ч106), 934Р (М.м. 3Ч106). Для їх нейтралізації застосовували різні луги. Якщо не зазначено інше, наведено дані реологічних досліджень, одержаних при температурі (20±1) оС, структурну в'язкість визначено при градієнті швидкості зсуву Dr = 5,4 с-1.

Процес виробництва гелів пов'язаний з одержанням, у першу чергу, дисперсії карбомеру у воді або іншому підхожому розчиннику. Тому першим етапом наших досліджень було вивчення реологічних властивостей водних дисперсій карбомерів, а також вплив на реопараметри подальшої нейтралізації за допомогою лугів: трометамолу, триетаноламіну, розчину аміаку розведеного та розчину натрію гідроксиду.

Водні дисперсії карбомерів, що не піддавали нейтралізації, характеризуються пластичним типом течії; їх структурна в'язкість підвищується зі збільшенням концентрації карбомеру та залежить від його марки. Нейтралізація водних дисперсій карбомеру призводить до різкого збільшення структурної в'язкості та утворення гелів (рис. 1). Ефективність структуроутворення та структурна в'язкість гелів при інших рівних умовах залежать від природи лугів, що використовувалися для нейтралізації, а також рН гелю. Найбільш в'язкі гелі утворюються при нейтралізації водних дисперсій карбомерів розчином натрію гідроксиду, найменш в'язкі - розчином аміаку розведеним. Проміжне положення між ними за структурною в'язкістю посідають гелі, нейтралізовані органічними лугами (триетаноламіном і трометамолом). На графіку залежності структурної в'язкості гелів від рН спостерігається максимум. При цьому у певному інтервалі значень рН значення структурної в'язкості знаходяться на плато. Така залежність дає можливість одержувати гелі, в'язкість яких можна стандартизувати за певних значень рН. У сильнолужному середовищі відбувається різке падіння в'язкості гелів, що нейтралізовані розчином аміаку розведеним і розчином натрію гідроксиду; для гелів, що нейтралізовані трометамолом і триетаноламіном, характерне повільне зменшення в'язкості (рис. 1). Таким чином, органічні луги раціонально застосовувати для нейтралізації карбомерів, якщо є необхідність створити для гелів лужне середовище.

Структурна в'язкість гелів залежить від марки та концентрації полімерів (рис. 2). Структурна в'язкість гелів зростає із підвищенням концентрації карбомерів, а також за інших рівних умов, зі збільшенням їх молекулярної маси. Карбомери 940 і 980 є взаємозамінними, оскільки різниця у структурній в'язкості утворених ними гелів не перевищує 7 %.

Для стандартизації технології гелів, вибору первинного паковання та умов зберігання проведені дослідження впливу температури та УФ-опромінення на їх реологічні параметри.

Встановлено, що структурна в'язкість гелів із карбомерами мало залежить від температури. Із підвищенням температури від 20 оС до 80 оС не відбувається гель-золь переходу, зразки зберігають гелеподібну консистенцію (рис. 3). Тобто, просторова сітка, що утворилася нейтралізованими молекулами карбомерів, є термостабільною. При підвищенні температури з реопараметрів суттєво зменшується лише нижня межа плинності гелів, тому може виявитися раціональним вести деякі технологічні процеси з в'язкими структурованими гелями при підвищених температурах.

Для чутливих до дії світла лікарських препаратів випробування світлостабільності має бути невід'ємною частиною стресових випробувань при дослідженні стабільності. Доцільно було дослідити вплив ультрафіолетового опромінення на реологічні параметри гелів з карбомерами залежно від складу допоміжних речовин. Досліджували гелі, одержані при нейтралізації 1 % водних дисперсій карбомеру 980 трометамолом або натрію гідроксидом до рН (6,5±0,5), а також гелі, що додатково містили метилпарагідроксибензоат (0,1 %) та/або динатрію едетат (0,1 %).

Результати досліджень показали, що зі збільшенням енергетичної дози опромінення знижуються реопараметри гелів, зокрема, їх структурна в'язкість (рис. 4).

Встановлено, що світлостабільність гелів залежить від лугу, що використовується як нейтралізатор. Застосування амінного нейтралізатора трометамолу сприяє зменшенню світлочутливості гелів із карбомером 980. Спільне введення до складу гелів динатрію едетату та метилпарагідроксибензоату зводить до мінімуму негативний вплив УФ-опромінення на реологічні властивості гелів як при нейтралізації карбомеру 980 трометамолом, так і натрію гідроксидом. Це свідчить про доцільність введення до складу гелів із карбомерами метилпарагідроксибензоату та динатрію едетату як антимікробного консерванта та антиоксиданту відповідно, якщо необхідно підвищити світлостабільність гелів.

Реологічні та біофармацевтичні властивості МЛЗ також залежать від складу дисперсійного середовища. Використання як дисперсійного середовища змішаних і неводних розчинників відкриває широкі можливості для введення до складу МЛЗ як гідрофільних, так і гідрофобних лікарських речовин, а також для управління їх якістю, ефективністю та безпекою.

Введення до складу дисперсійного середовища гелів гідрофільних неводних розчинників (ГНР) у концентраціях до 30 % не призводить до суттєвої зміни структурної в'язкості: вона змінюється лише в межах 10 % (рис. 5, 6). У той же час підвищення концентрації гліцерину та пропіленгліколю (ПГ) від 30 % до 60 % призводить до зростання реопараметрів, а етанолу 96 % і поліетиленоксиду 400 (ПЕО 400) - до їх зниження. Найбільшої структурної в'язкості при цьому набувають гелі, що містять гліцерин, а найменшої - ПЕО 400. Із підвищенням концентрації етанолу 96 % або ПЕО 400 від 40 % до 60 % у гелях відбувається різке зниження структурної в'язкості внаслідок висолювання карбомеру.

Оскільки на величину структурної в'язкості гелів також впливає природа лугу, використаного для нейтралізації карбомерів (рис. 5, 6), очевидно, що у випадках, коли до складу гелів необхідно додавати ГНР у концентраціях понад 40 %, перевагу як нейтралізуючим агентам слід надавати органічним лугам, зокрема, трометамолу.

Утворені карбомерами гелі з водним дисперсійним середовищем мають слабку здатність до абсорбції води, яка дещо збільшується з підвищенням концентрації карбомеру. Введення до складу гелів ГНР призводить до появи гіперосмолярних властивостей, від яких може залежати ефективність дії, область застосування та якість, зокрема, мікробіологічна чистота, лікарського засобу. Це зумовило необхідність досліджень осмотичної активності гелів із гідрофільними неводними розчинниками.

За зменшенням абсорбційних властивостей досліджені речовини можна розташувати в ряду: ПЕО 400 > пропіленгліколь (ПГ) > гліцерин > етанол 96 %. Гелева структура дещо знижує осмотичну активність розчинників; концентрація карбомеру при цьому майже не впливає на кінетику абсорбції води.

Для низькомолекулярних розчинників характерна подвійна направленість процесів дифузії: з одного боку, вони абсорбують воду, з іншого - вивільнюються крізь напівпроникну мембрану в камеру з водою; обидва процеси сприяють вирівнюванню осмотичного тиску в камерах.

Наприклад, введення до складу гелів ПГ надає їм гіперосмолярної активності, яка зростає зі збільшенням його концентрації (рис. 7). Просторова сітка, утворена нейтралізованими молекулами карбомеру, знижує гіперосмолярну дію ПГ, що виражається у зменшенні швидкості та ступеня абсорбції води порівняно з водними розчинами ПГ.

Через виражену гіперосмолярну дію та низьку молекулярну масу ПГ дифундує у воду крізь напівпроникну мембрану; при цьому концентрація ПГ в діалізаті та час дифузії тим більше, чим вище концентрація ПГ в камері зі зразком (рис. 8). Гелева структура знижує ступінь і пролонгує час дифузії ПГ. Тобто, гель, як матриця, знижує гіперосмолярну дію розчинів ПГ не лише за рахунок зниження абсорбції води, але і за рахунок зменшення вивільнення ПГ.

Нами був досліджений вплив деяких факторів на вивільнення лікарських речовин із гелів. Як модельну лікарську речовину застосовували троксерутин, розчинність якого у воді дозволяє оцінити вплив будь-яких чинників на вивільнення цієї лікарської речовини в камеру з водою. Показано, що із підвищенням концентрації карбомеру вивільнення троксерутину зменшується, а із підвищенням концентрації пропіленгліколю - збільшується. Проведені дослідження свідчать про доцільність використання ГНР у складі гелів, що має сприяти вивільненню лікарських речовин.

Таким чином, осмотичними властивостями гелів можна управляти шляхом зміни концентрації неводних розчинників і карбомерів у їх складі.

За результатами вищенаведених досліджень виявлено, які саме чинники впливають на реологічні та біофармацевтичні властивості гелів, що дозволяє управляти цими властивостями на етапі фармацевтичної розробки. Отримані дані були використані при проведенні подальших науково-дослідних робіт із розробки гелів із НПЗЗ.

Четвертий розділ присвячений розробці трьох гелів із НПЗЗ (кетопрофеном, німесулідом та диклофенаком натрію) ? аналогів відомих імпортних препаратів у формі гелів: “Фастум гель” (“A. Menarini”), “Німулід” (“Panacea Biotec”) та “Вольтарен емульгель” (“Novartis”).

Розробка і стандартизація препарату “Ф-гель”

Концентрація кетопрофену 2,5 % обрана відповідно до його вмісту у референтному препараті “Фастум гель”.

Оскільки, з одного боку, кетопрофен не розчиняється у воді, але розчиняється в етанолі 96 %; а, з іншого боку, карбомери не набухають у спирті, але добре набухають у воді, як дисперсійне середовище гелю необхідно було застосувати двокомпонентний розчинник вода очищена - етанол 96 %. Була досліджена розчинність кетопрофену в такому розчиннику. Для того, щоб при температурі 15 оС кетопрофен (2,5 %) знаходився у розчиненому стані, необхідно, щоб концентрація етанолу 96 % в розчині становила 40 %.

Концентрація карбомеру обрана на підставі реологічних досліджень. При вмісті карбомеру 980 або 940 1,7-1,8 % і концентрації трометамолу 1,35 % утворюються гелі, що за реопараметрами дуже близькі до препарату “Фастум гель” (рис. 9).

Наявність та вміст гідрофільного неводного розчинника обумовлюють осмотичні властивості гелів, від яких, у свою чергу, залежить біодоступність, ефективність дії та безпека лікарського засобу. Кінетика абсорбції води препаратами “Фастум гель” та “Ф-гель” є дуже схожою (рис. 10). За результатами доклінічних досліджень встановлено, що препарат “Ф-гель” за параметрами фармакокінетики, вираженістю специфічної дії та параметрами токсичності відповідає препарату-аналогу.

За аналогією із препаратом “Фастум гель” у складі препарату “Ф-гель” були використані лавандова та неролієва олії як запашники.

Як антимікробні консерванти у складі гелю застосовані метилпарагідроксибензоат (0,1 %) і етанол 96 %. У результаті мікробіологічних досліджень було встановлено, що розроблений препарат “Ф-гель” за ефективністю антимікробних консервантів відповідає вимогам ЄФ і ДФУ (критерій А).

Таким чином, на підставі проведених досліджень був обґрунтований склад препарату “Ф-гель”, г/100 г: кетопрофен 2,5; допоміжні речовини - етанол 96 % 40,0, метилпарагідроксибензоат 0,1, лавандова олія, неролієва олія, карбомер 940 або карбомер 980, трометамол, вода очищена - до 100.

Технологія препарату розроблена з урахуванням властивостей компонентів і самого гелю, як дисперсної системи, і передбачає такі технологічні процеси:

? диспергування та набухання карбомеру у воді очищеній;

? змішування водної дисперсії карбомеру із частиною етанолу 96 %;

? розчинення кетопрофену, консерванту та ефірних олій в етанолі 96 %;

? змішування дисперсії карбомеру у водно-спиртовому середовищі зі спиртовим розчином кетопрофену, метилпарагідроксибензоату та ефірних олій;

? розчинення трометамолу у водно-спиртовому розчиннику;

? змішування розчину трометамолу з дисперсією карбомеру, що супроводжується нейтралізацією карбомеру трометамолом і гелеутворенням;

? змішування гелю із залишком води очищеної.

Критичним аспектом виготовлення препарату “Ф-гель” є можливість випаровування етанолу 96 %, що входить до його складу. Випаровуванню етанолу у ході технологічного процесу можна запобігти або суттєво його зменшити за рахунок використання герметичних ємностей, скорочення часу вивантаження та фасування.

Препарат “Ф-гель” зареєстровано в Україні (№ Р.08.03/07222 від 01.08.2003 р.) і впроваджено у виробництво на ЗАТ “Фармацевтична фірма “Дарниця”.

Розробка і стандартизація препарату “Ремісид”

Препарат-аналог “Німулід” у формі гелю містить німесулід у концентрації 1,0 %, а також допоміжні речовини: диметилацетамід, карбомер 934, пропіленгліколь, поліетиленгліколь, воду очищену, запашник, спирт етиловий (~65 %) і ацетон (12 %).

Концентрація німесуліду в розроблюваному гелі “Ремісид” обрана відповідно до концентрації німесуліду у препараті-аналогу (1,0 %).

Оскільки німесулід у складі гелю має знаходитися у розчиненому стані, ми провели дослідження розчинності субстанції німесуліду у таких розчинниках: вода, етанол 96 %, ацетон, ПГ, ПЕО 400, диметилсульфоксид (ДМСО) та їх сумішах.

Встановлено, що німесулід дуже легко розчинний в ДМСО, легко розчинний в ацетоні, помірно розчинний в ПЕО 400, дуже мало розчинний в ПГ, практично не розчинний у воді та етанолі 96 %. У змішаних розчинниках у присутності ДМСО і ПЕО 400 розчинність німесуліду покращується, а з підвищенням концентрації етанолу 96 %, ПГ і води ? погіршується. Введення до складу дисперсійного середовища води вже в невеликих концентраціях призводить до кристалізації німесуліду. На розчинність німесуліду в суміші ПГ з ПЕО 400 впливає співвідношення цих розчинників, але, у загальному випадку, із підвищенням концентрації ПЕО 400 розчинність покращується. За результатами цього дослідження до складу дисперсійного середовища гелю “Ремісид” введено ДМСО, ПГ, ПЕО-400 і воду очищену у співвідношенні, що забезпечує розчинення 1,0 % німесуліду.

На підставі реологічних досліджень як гелеутворювач обрали карбомер 980, а як нейтралізуючу речовину - трометамол. Обрані концентрації карбомеру та трометамолу, навіть при відхиленнях їх вмісту 20 %, забезпечують гелеподібну консистенцію та рН, що відповідають таким для гелю “Німулід”.

На підставі результатів скринінгових досліджень протизапальної дії, проведених під керівництвом к.м.н. Чайки Л.О., до складу гелю “Ремісид” був введений ментол (0,5 %) як допоміжна речовина, що посилює дію активної субстанції. Крім того, ментол у складі препарату виконує роль запашника.

Результати дослідження осмотичної активності показали, що дисперсійне середовище гелю виявляє досить виражену здатність до абсорбції води (рис. 11). При утворенні гелю швидкість і ступень абсорбції води значно зменшуються. Осмотичні властивості гелів “Ремісид” і “Німулід” є близькими (рис. 11).

Як показали мікробіологічні дослідження за ефективністю антимікробної консервуючої дії препарат “Ремісид” перевищує вимоги ДФУ (критерій А) (табл. 1), що зумовлено наявністю у його складі гідрофільних неводних розчинників.

Таким чином, на підставі проведених досліджень, був розроблений склад препарату “Ремісид”, г/100 г: німесулід 1,0; допоміжні речовини - диметилсульфоксид 3,0, пропіленгліколь 35,35, ментол рацемічний 0,5, ПЕО 400 (макрогол 400), карбомер 980, трометамол, вода очищена - до 100.

Спосіб виготовлення препарату “Ремісид” наведений на технологічній схемі (рис. 12). Характерною особливістю технології є те, що карбомер набухає не у воді, а в суміші ПЕО 400 і ПГ; при цьому набухання карбомеру відбувається значно скоріше, ніж у воді, що, мабуть, зумовлено неоднаковою здатністю розчинників проникати у порожнини полімеру.

Як показали дослідження біодоступності, трансдермальне всмоктування німесуліду з гелю “Ремісид” характеризується відносною біодоступністю 115 %. Це приблизно відповідає різниці в осмотичній активності розробленого гелю і гелю “Німулід”. За специфічною дією гель “Ремісид” має переваги порівняно з препаратом-аналогом. Токсикологічні дослідження, проведені під керівництвом к.б.н. Нікітіної Н.С., показали, що за параметрами токсикокінетики розроблений препарат відповідає гелю “Німулід”.



Рис. 12. Технологічна схема виготовлення гелю “Ремісид”

“Ремісид” гель 1 % зареєстровано в Україні (№ UA/3980/01/01 від 01.12.2005 р.) і впроваджено у виробництво на ЗАТ “Фармацевтична фірма “Дарниця”.



Таблиця 1 - Ефективність антимікробної консервуючої дії в гелі “Ремісид”

Експозиція	Вимоги ДФУ (критерій А) Число КУО/г (lg зменшення)	Число мікроорганізмів, КУО/г (lg зменшення)
		S. aureus ATCC 6538	P. aeruginosa ATCC 9027	C. albicans АТСС 885-653	A. niger АТСС 16404
	бактерій	грибів
Вихідне на-вантаження	1105-1106	1105-1106	9,2105	4,9105	8,3105	7,4105
Вихідний висів			НВ	НВ	НВ	4,6104 (1,21)
2 доби	???		НВ	НВ	НВ	НВ
7 діб	???		НВ	НВ	НВ	НВ
14 діб		(2)	НВ	НВ	НВ	НВ
28 діб	НЗ	НЗ	НВ	НВ	НВ	НВ

НВ - життєздатні клітини тест-мікроорганизмів не виявлені;

НЗ - не спостерігається збільшення числа життєздатних клітин тест_мікроорганізмів.

Розробка і стандартизація препарату “Диклофенак-Акри”

Вміст диклофенаку натрію в розроблюваному препараті становить 1,0 %, що відповідає вмісту диклофенаку диетиламіну, у перерахунку на диклофенак натрію, у препараті “Вольтарен емульгель”.

Оскільки диклофенак натрію у гелі має знаходитися у розчиненому стані, у розроблюваному гелі запропоновано використовувати етанол 96 % замість спирту ізопропілового, що входить до складу імпортного препарату. Для розчинення 1,0 % диклофенаку натрію при рН 7,0 і температурі 20 °С необхідно близько 23 % спирту етилового 96 %. При нижній температурній межі зберігання 15 оС, рН 7,0, а також концентраціях спирту етилового і пропіленгліколю 23 % і 5 %, відповідно, диклофенак натрію в осад не випадає.

Як гелеутворювач нами обраний карбомер 980. При використанні для нейтралізації трометамолу в гелях випадав кристалічний осад; при застосуванні розчину натрію гідроксиду й розчину аміаку розведеного отримані гелі з часом ставали рідкими. Для нейтралізації найбільш підхожим виявився диетаноламін.

За аналогією з референтним препаратом як пом'якшуючі речовини до складу препарату були введені кокоїлкаприлокапрат і вазелінове масло. Для їх емульгування та стабілізації емульсії типу м/в використаний макроголу 20 цетостеариловий ефір. Як запашники введені лавандова та неролієва олії, що ефективно маскують різкий запах спирту етилового.

Оскільки трансдермальний транспорт диклофенаку натрію крізь шкіру головним чином зумовлений осмотичною активністю гелевої основи, раціонально було дослідити вплив концентрації етанолу 96 % на осмотичну активність гелів, яка виявляється, по-перше, в абсорбції води гелем, а, по-друге, у вивільненні диклофенаку натрію з гелевої основи у камеру з водою. Було показано, що з підвищенням концентрації етанолу гіперосмолярна активність зростає. Комбінація 25 % етанолу і 5 % пропіленгліколю в гелі дозволяє досягти майже ідентичної кінетики та ступеня абсорбції води, а також кінетики та ступеня вивільнення диклофенаку порівняно з інноваційним препаратом “Вольтарен емульгель” (рис. 13). Фармакокінетичні дослідження не виявили значущої різниці в основних фармакокінетичних константах при застосуванні препаратів “Диклофенак-Акри” і “Вольтарен емульгель” (рис. 14). Отже, схожа осмотична активність гелів диклофенаку в дослідах in vitro забезпечує подібні фармакокінетичні профілі, дуже близькі швидкість та ступінь всмоктування в дослідах in vivo (рис. 13, 14).

За ефективністю антимікробної консервуючої дії препарат “Диклофенак-Акри” відповідає вимогам ДФУ і ЄФ (критерій А).

На підставі проведених досліджень був розроблений склад препарату “Диклофенак-Акри”, г/100 г: диклофенак натрію 1,0; допоміжні речовини: спирт етиловий ректифікований 25,0, пропіленгліколь 5,0, карбомер 940 або карбомер 980, диетаноламін, макроголу 20 цетостеариловий ефір, масло вазелінове, кокоїлкаприлокапрат, лавандова олія, неролієва олія, вода очищена - до 100.

Препарат являє собою дисперсну систему, що є одночасно емульсією, істинним і колоїдним розчином. Спосіб виготовлення передбачає такі процеси:

- набухання та розчинення карбомеру 980 у воді;

- нагрівання води очищеної, масла вазелінового, макроголу 20 цетостеарилового ефіру і ПГ, плавлення і розчинення емульгатора;

- емульгування, охолодження емульсії, введення диетаноламіну;

- розчинення в етанолі 96 % диклофенаку натрію, кокоїлкаприлокапрату та ефірних олій;

- змішування гелевої основи зі спиртовим розчином;

- дозування гелю в туби та їх упаковка у пачки разом з інструкцією для медичного застосування.

Доклінічні дослідження, проведені під керівництвом к.м.н. Чайки Л.О. та к.б.н. Нікітіної Н.С., показали, що гель “Диклофенак-Акри” за вираженістю специфічної дії та параметрами токсичності відповідає препарату “Вольтарен емульгель”. Тобто однакова осмотична активність навіть при використанні у складі розробленого препарату етанолу замість спирту ізопропілового забезпечує порівняні з реферетним препаратом ефективність дії та токсикологічні властивості.

Препарат “Диклофенак-Акри”, гель для зовнішнього застосування, 1 %, зареєстрований в Росії (Р. № ЛС-002395 від 22.12.2006 р.) і впроваджений у серійне виробництво на ВАТ “Хіміко-фармацевтичний комбінат “Акрихін”. Новизна розробки підтверджена патентом Росії (Патент 2309738).

Результати досліджень реологічних і біофармацевтичних властивостей гелевих основ і наукових робіт зі створення лікарських засобів із НПЗЗ дозволяють запропонувати методологічний підхід до фармацевтичної розробки гелів із карбомерами, що полягає в послідовному проведенні:

- досліджень реологічних властивостей гелів залежно від складу та інших чинників. Зміни реологічних параметрів дозволяють кількісно характеризувати зміни у структурі гелю, що відбуваються за рахунок утворення або руйнування просторової сітки, від наявності якої залежать осмотичні властивості гелів;

- досліджень залежності розчинності лікарських речовин від складу змішаних розчинників та рН;

- дослідження залежності осмотичних властивостей гелів (кінетики абсорбції води та вивільнення лікарських і допоміжних речовин) від складу. Результати цих досліджень сприяють вибору складу препарату, що забезпечує подібну з референтним препаратом осмотичну активність, або стають основою для фармакокінетичного, фармакологічного та/або токсикологічного скринінгу при створенні оригінального препарату;

- порівняльних фармакокінетичних, фармакологічних та/або токсикологічних досліджень у разі створення препарату-генерика або відповідного скринінгу у разі розробки оригінального препарату;

- інших досліджень і випробувань, що передбачені для готових лікарських засобів, наприклад, дослідження ефективності антимікробних консервантів, світлостабільності, стабільності при зберіганні тощо.

Такий підхід обумовлений взаємозв'язком між складом гелів, їх реопараметрами, що характеризують просторову сітку та гелеобразну консистенцію, осмотичними властивостями, фармакокінетичними параметрами, фармакологічною дією та виявленням побічних ефектів, показниками якості тощо.



ЗАГАЛЬНІ ВИСНОВКИ

Дисертація присвячена комплексному дослідженню гелів із карбомерами та розробці препаратів для місцевого застосування в формі гелів з НПЗЗ.

1. На підставі аналізу даних наукової літератури обґрунтовано доцільність розробки та впровадження у виробництво вітчизняних препаратів у формі гелів, що містять як діючі речовини кетопрофен, німесулід та диклофенак натрію.

2. На підставі результатів реологічних досліджень дисперсій і гелів із карбомерами показано, що досліджені карбомери є ефективними гелеутворювачами; встановлено можливість взаємозаміни карбомерів 940 і 980. Встановлено, що структурна в'язкість гелів із карбомерами зростає із підвищенням їх концентрації і молекулярної маси, вона залежить від природи лугу, проходить через максимум залежно від рН і мало змінюється із підвищенням температури. Встановлені закономірності слід враховувати на етапі фармацевтичної розробки з метою раціонального вибору гелеутворювача та лужного агента, стандартизації гелів за показниками “В'язкість” (при необхідності) і “рН”, а також розробки та стандартизації технологічного процесу.

3. Встановлено, що УФ-опромінення призводить до зменшення реологічних параметрів гелів із карбомером 980; цей негативний вплив можна звести до мінімуму шляхом використання амінного нейтралізатора трометамолу та введення до складу гелів метилпарагідроксибензоату та динатрію едетату.

4. Досліджено вплив гідрофільних неводних розчинників на реопараметри гелів. Встановлено, що структурна в'язкість гелів із карбомерами мало змінюється з підвищенням концентрації розчинників до 30 %. Із подальшим підвищенням концентрації гліцерину та пропіленгліколю до 60 % вона зростає, а із підвищенням концентрації ПЕО 400 й етанолу 96 % - знижується.

5. На підставі вивчення осмотичних властивостей змішаних розчинників і гелів показано, що гелева структура знижує гіперосмолярну активність гідрофільних неводних розчинників, а також вивільнення лікарських речовин. За рахунок введення гідрофільних неводних розчинників можна збільшити гіперосмолярну активність гелів, що призводить до підвищення вивільнення лікарських речовин. Показано, що ідентична кінетика дифузійних процесів для порівнюваних препаратів (розроблюваного та референтного) у дослідах in vitro забезпечує для цих препаратів подібні профілі фармакокінетичних кривих і близькі значення фармакокінетичних параметрів, а також порівняну ефективність специфічної дії в дослідах in vivo.

6. На підставі комплексних досліджень розроблено склади та технології виробництва трьох препаратів у формі гелів: “Ф-гель”, “Ремісид” і “Диклофенак-Акри”, що стандартизовані у відповідних нормативних документах. Новизну препарату “Диклофенак-Акри” підтверджено патентом Російської Федерації (Патент 2309738). Препарати зареєстровано в Україні (“Ф-гель” та “Ремісид”) або в Росії (“Диклофенак-Акри”) та впроваджено у серійне виробництво на ЗАТ “Фармацевтична фірма “Дарниця” та ВАТ “Хіміко-фармацевтичний комбінат “Акрихін”.

7. На підставі узагальнення результатів досліджень обґрунтовано раціональний методологічний підхід до фармацевтичної розробки гелів для місцевого застосування з нестероїдними протизапальними засобами.



СПИСОК ОПУБЛІКОВАНИХ ПРАЦЬ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Ляпунов Н.А. Создание мягких лекарственных средств на различных основах. Сообщение 2. Исследование реологических свойств гелей, образованных карбомерами / Ляпунов Н.А., Воловик Н.В. // Фармаком. - 2001. - № 2. - С. 52-61. (Особистий внесок полягає у плануванні та проведенні експериментів, опрацюванні одержаних даних, у підготовці статті).

2. Воловик Н.В. Влияние пропиленгликоля на реологические и биофармацевтические свойства гелей / Воловик Н.В., Ляпунов Н.А., Зинченко А.А. // Фармаком. - 2001. - № 4. - С. 18-23. (Особистий внесок полягає у проведенні експерименту, обробці результатів досліджень та у написанні статті).

3. Вплив деяких розчинників та карбомерів на властивості гелів / Ляпунов М.О., Воловик Н.В., Безугла О.П., Зінченко О.А., Лібіна В.В., Орлова І.М. // Фармаком. - 2003. - № 3. - С. 55-61. (Особистий внесок полягає у виготовленні зразків, дослідженні реологічних та осмотичних властивостей гелів, опрацюванні одержаних даних, у підготовці статті).

4. Вплив ультрафіолетового опромінення на реологічні властивості гелів на основі карбомеру 980 / Воловик Н.В., Безугла О.П., Ляпунов М.О., Шевченко В.В. // Фармаком. - 2007. - № 3. - С. 58-61. (Особистий внесок полягає у проведенні експерименту, обробці одержаних даних та у написанні статті).

5. Пат. 2309738 Российская Федерация, МПК А61К 31/196. Фармацевтический состав с противовоспалительным и обезболивающим действием и способ его получения / Ломакина В.Д. (RU), Ляпунов Н.А. (UA), Воловик Н.В. (UA), Назарова Е.С. (UA), Юрченко Н.И. (RU), Емшанова С.В. (RU), Зуев А.П. (RU); ОАО “Химико-фармацевтический комбинат “Акрихин” (RU) - № 2006130757/15; Заявл. 28.08.2006; Опубл.: 10.11.2007; Бюл. № 31. - 7 с. (Особистий внесок полягає у розробці складу та технології препарату).

6. Воловик Н.В. Розробка гелевих основ з карбомерами для м'яких лікарських засобів / Воловик Н.В., Ляпунов М.О. // Вісник фармації. - Харків, 2001. - № 3(27). - С. 51.

7. Воловик Н.В. Дослідження осмотичних властивостей розчинників та гелів / Воловик Н.В., Ляпунов М.О., Зінченко О.А. // Всеукр. наук.-практ. конф. “Фармація XXI століття”. Харків, 23-24 жовтня 2002 р.: Тез. доп. - Харків, 2002. - С. 108-109.

8. Воловик Н.В. Створення лікарських засобів у формі гелів / Воловик Н.В., Назарова О.С. // II Міжнародний медико-фармацевтичний конгрес “Ліки та Життя”. Київ, 15-18 лютого 2005 р.: Тез. доп. - Київ, 2005. - С. 133.

9. Основы фармацевтической разработки, стандартизации и технологии лекарственных препаратов в форме гелей на основе карбополов / Безуглая Е.П., Воловик Н.В., Ляпунов Н.А., Дунай Е.В., Либина В.В. // VI Нац. з'їзд фармацевтів України “Досягнення та перспективи розвитку фармацевтичної галузі України”. Харків, 28_30 вересня 2005 р.: Тез. доп. - Харків, 2005. - С. 319-320.



Воловик Н.В. Розробка і стандартизація протизапальних препаратів у формі гелів. - Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата фармацевтичних наук за спеціальністю 15.00.03 - стандартизація та організація виробництва лікарських засобів. - Державне підприємство “Державний науковий центр лікарських засобів”, Харків, 2008.

Дисертація присвячена комплексному дослідженню гелів із карбомерами та розробці препаратів для місцевого застосування в формі гелів із нестероїдними протизапальними засобами (НПЗЗ).

Вперше проведено систематизовані дослідження реологічних і біофармацевтичних властивостей гелів із карбомерами залежно від концентрації та типу карбомеру, хімічної природи лугу, складу дисперсійного середовища, рН, впливу УФ-опромінення і температури.

Розроблено склади та технології трьох препаратів у формі гелів із НПЗЗ: “Ф_гель”, “Ремісид” і “Диклофенак-Акри”, що стандартизовані у відповідних нормативних документах. Новизна препарату “Диклофенак-Акри” підтверджена патентом Російської Федерації (Патент 2309738). Препарати зареєстровані в Україні (“Ф-гель” і “Ремісид”) і Росії (“Диклофенак-Акри”) і впроваджені у виробництво.

За одержаними результатами обгрунтовано раціональний методологічний підхід до розробки препаратів у формі гелів з НПЗЗ.

Ключові слова: стандартизація, склад, технологія, гель, карбомер, лікарський засіб, кетопрофен, німесулід, диклофенак натрію.



Воловик Н.В. Разработка и стандартизация противовоспалительных препаратов в форме гелей. - Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук по специальности 15.00.03 - стандартизация и организация производства лекарственных средств. - Государственное предприятие “Государственный научный центр лекарственных средств”, Харьков, 2008.

Диссертация посвящена комплексному исследованию гелей с карбомерами и разработке препаратов для местного применения в форме гелей с нестероидными противовоспалительными средствами.

На основании анализа данных научной литературы обоснована целесообразность разработки и внедрения в производство отечественных препаратов в форме гелей, содержащих в качестве действующих веществ кетопрофен, нимесулид и диклофенак натрия.

На основании результатов реологических исследований дисперсий и гелей с карбомерами показано, что исследованные карбомеры являются эффективными гелеобразователями; установлена возможность взаимной замены карбомеров 940 и 980. Установлено, что структурная вязкость гелей с карбомерами увеличивается с повышением их концентрации и молекулярной массы, она зависит от природы щелочи, проходит через максимум в зависимости от рН и мало изменяется с повышением температуры. Установленные закономерности следует учитывать на этапе фармацевтической разработки с целью рационального выбора гелеобразователя и щелочного агента, стандартизации гелей по показателям “Вязкость” (при необходимости) и “рН”, а также разработки и стандартизации технологического процесса.

Установлено, что УФ-облучение приводит к снижению реологических параметров гелей с карбомером 980; это негативное влияние можно свести к минимуму путем использования аминного нейтрализатора трометамола и введения в состав гелей метилпарагидроксибензоата и динатрия эдетата.

Исследовано влияние гидрофильных неводных растворителей на реопараметры гелей. Установлено, что структурная вязкость гелей с карбомерами мало изменяется с повышением концентрации растворителей до 30 %. С последующим повышением концентрации глицерина и пропиленгликоля до 60 % она увеличивается, а с повышением концентрации ПЕО 400 и этанола 96 % - снижается.

На основании изучения осмотических свойств смешанных растворителей и гелей показано, что гелевая структура уменьшает гиперосмолярную активность гидрофильных неводных растворителей, а также высвобождение лекарственных веществ. За счет введения гидрофильных неводных растворителей можно увеличить гиперосмолярную активность гелей, что приводит к повышению высвобождения лекарственных веществ. Показано, что идентичная кинетика диффузионных процессов для сравниваемых препаратов (разрабатываемого и референтного) в опытах in vitro обеспечивает для этих препаратов подобные профили фармакокинетических кривых и близкие значения фармакокинетических параметров, а также сравнимую эффективность специфического действия в опытах in vivo.

На основании комплексных исследований разработаны составы и технологии трех препаратов в форме гелей: “Ф_гель”, “Ремисид” и “Диклофенак-Акри”, которые стандартизированы в соответствующих нормативных документах. Новизна препарата “Диклофенак-Акри” подтверждена патентом Российской Федерации (Патент 2309738). Препараты зарегистрированы в Украине (“Ф-гель” и “Ремисид”) или в России (“Диклофенак-Акри”) и внедрены в серийное производство на ЗАО “Фармацевтическая фирма “Дарница” и ОАО “Химико-фармацевтический комбинат “Акрихин”.

На основании обобщения результатов исследований обоснован рациональный методологический подход к фармацевтической разработке гелей для местного применения с нестероидными противовоспалительными средствами.

Ключевые слова: стандартизация, состав, технология, гель, карбомер, лекарственное средство, кетопрофен, нимесулид, диклофенак натрия.



Volovik N.V. “Development and standardization of anti-inflammatory preparations in the form of gels”. - Manuscript.

Dissertation for an obtaining of scientific degree of candidate of pharmaceutical science in a specialty 15.00.03 - standardization and organization of drug manufacturing. - State Enterprise “State Scientific Center of Drugs”, Kharkiv, 2008.

Dissertation is devoted to complex research of gels with carbomers and to development of topical preparations in the form of gel with nonsteroid anti-inflammatory substance.

The systematized studies of rheological and biopharmaceutical properties of gels with carbomers depending on concentration and type of carbomer, chemical nature of alkali, composition of disperse medium, pH, influence of UF-irradiation and temperature are conducted for a first time.

Standardized in normative analytical and technological documents, compositions and technologies of 3 medicinal products in the form of gels with nonsteroid anti-inflammatory substance are developed: “F-gel”, “Remisid” and “Diklofenak-Akri”. The novelty of the preparation “Diklofenak-Akri” is confirmed by the patent of Russian Federation (Patent 2309738). Preparations are registered in Ukraine (“F-gel” and “Remisid”) and Russian Federation (“Diklofenak-Akri”) and are applied in industrial manufacture.

According to obtained results, rational methodological approach to the development of preparations in the form of gels with nonsteroid anti-inflammatory substance is grounded.

Key words: standardization, composition, technology, gel, carbomer, medicinal product, ketoprofen, nimesulide, diclofenac sodium.

Размещено на Allbest.ru

...