Cинтез, перетворення, фізико-хімічні та біологічні властивості [{2-R-(3Н)-хіназолін-4-іліден}гідразоно]карбонових кислот

Размещено на http://www.allbest.ru//

Размещено на http://www.allbest.ru//

Міністерство охорони здоров'я України

ЛЬВІВСЬКИЙ НАЦИОНАЛЬНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ ІМЕНІ ДАНИЛА ГАЛИЦЬКОГО

15.00.02 - Фармацевтична хімія та фармакогнозія

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня кандидата фармацевтичних наук

Cинтез, перетворення, фізико-хімічні та біологічні властивості [{2-R-(3Н)-хіназолін-4-іліден}гідразоно]карбонових кислот

Воскобойнік Олексій Юрійович

Львів 2008

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана на кафедрі фармацевтичної хімії Запорізького державного медичного університету Міністерства охорони здоров'я України

Науковий керівник: доктор фармацевтичних наук, професор

Коваленко Сергій Іванович,

Запорізький державний медичний університет,

професор кафедри фармацевтичної хімії

Офіційні опоненти: доктор фармацевтичних наук, професор

Комариця Йосип Дмитрович,

Львівський національний медичний університет

ім. Данила Галицького, професор кафедри

фармацевтичної, органічної і біоорганічної хімії

доктор фармацевтичних наук, професор

Георгіянц Вікторія Акопівна,

Національний фармацевтичний університет

завідувач кафедри якості, стандартизації та сертифікації ліків

Захист відбудеться “24” жовтня 2008 року о 10 год. на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 35.600.02 у Львівському національному медичному університеті імені Данила Галицького за адресою: 79010, м. Львів, вул. Пекарська 69.

З дисертацією можна ознайомитись в бібліотеці Львівського національного медичного університету імені Данила Галицького (79000, м. Львів, вул. Січових Стрільців, 6).

Автореферат розісланий “22” вересня 2008 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради Гасюк Г.Д.

Загальна характеристика роботи

Актуальність теми. Моно- і дикарбонільні сполуки та їх функціональні заміщені - важлива група багатоцентрових синтонів, які широко використовуються в синтезі різнопланових похідних, в тому числі гетероциклів. Найбільшу синтетичну цінність представляють гетероциклізації моно- та дикарбонільних сполук з бінуклеофільними реагентами, а саме гідразин гідратом та його заміщеними, які приводять до утворення гідразонів, піразолів, тріазинів. Серед зазначених похідних і продуктів їх гетероциклізації ідентифіковано сполуки з антибактеріальною, противірусною, протираковою, протизапальною, анальгетичною дією, а також речовини, які впливають на центральну нервову систему. В той же час реакції конденсації та гетероциклізації оксокарбонових кислот та їх естерів з (2-R-3Н-хіназолін-4-іліден)гідразинами мало досліджені, літературні дані щодо їх перетворень і біологічної активності майже відсутні, а існуючі - не мають систематичного характеру. Враховуючи високу практичну значимість [{2-R-(3Н)-хіназолін-4-іліден}гідразоно]карбонових кислот та їх естерів, встановлення напрямків протікання реакцій амінолізу, гідразинолізу тощо, а також розробка нових і зручних методів їх синтезу та дослідження фізико-хімічних та біологічних властивостей є актуальним завданням сучасної фармацевтичної хімії.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Представлена робота виконана згідно з планом науково-дослідних робіт Запорізького державного медичного університету за темами: "Цілеспрямований пошук біологічно активних речовин в ряду п'яти- та шестичленних азагетероциклів та створення на їх основі лікарських препаратів" (№ держ. реєстрації 0102 U 002863) та „Цілеспрямований пошук біологічно активних речовин в ряду заміщених та конденсованих похідних 1,2,4-тріазолу(тріазину), хіназоліну і створення на їх основі лікарських препаратів” (№ держ. реєстрації 0107U005125).

Мета та завдання дослідження. Дисертаційна робота присвячена синтезу ряду [{2-R-(3Н)-хіназолін-4-іліден}гідразоно]карбонових кислот та їх естерів, встановлення напрямків протікання реакцій нуклеофільного заміщення, гетероциклізації тощо, а також дослідженню фізико-хімічних та біологічних властивостей.

Для досягнення мети необхідно було вирішити такі завдання:

дослідити реакцію 2-R-(3Н-хіназолін-4-іліден)гідразину з моно- та діоксокарбоновими кислотами та їх естерами;

вивчити реакції нуклеофільного заміщення в ряду [{2-R-(3Н)-хіназолін-4-іліден}гідразоно]карбонових кислот та їх естерів і встановити фактори, які впливають на напрямок реакції;

розробити альтернативні методи синтезу відповідних 6-R-3-(2-амінофеніл)-1,2,4-тріазин-5(4Н)-онів;

вивчити можливість перебігу гетероциклізації в ряду [{2-R-(3Н)-хіназолін-4-іліден}гідразоно]карбонових кислот та їх естерів;

дослідити можливість використання 6-R-3-(2-амінофеніл)-1,2,4-тріазин-5(4Н)-онів як «ефективних синтонів» для формування 1,2,4-тріазино[2,3-с]хіназолінових систем;

вивчити фізико-хімічні властивості (ІЧ-, ПМР-, хромато-мас-, мас-спектри та рентгеноструктурний аналіз) синтезованих сполук та дослідити прототропну таутомерію та геометричну ізомерію в ряду [{2-R-(3Н)-хіназолін-4-іліден}гідразоно]карбонових кислот та їх естерів;

на основі даних фармакологічного скринінгу встановити деякі закономірності “будова-дія”.

Об'єкт дослідження. [{2-R-(3Н)-хіназолін-4-іліден}гідразоно]карбонові кислоти, їх похідні, гетероциклічні системи на їх основі.

Предмет дослідження. Реакції нуклеофільного заміщення, гетероциклізації в ряду похідних [{2-R-(3Н)-хіназолін-4-іліден}гідразоно]карбонових кислот як метод синтезу нових похідних і функціональних заміщених 1,2,4-тріазино[2,3-с]хіназолінів.

Методи дослідження. Експериментальні методи органічної хімії: синтез, фізико-хімічний аналіз із використанням ІЧ-, ЯМР-спектроскопії, хроматомас- та мас-спектрометрії, дериватографії, елементного та рентгеноструктурного аналізу. Фармакологічний скринінг in vitro та in vivo.

Наукова новизна одержаних результатів. Розроблені препаративні методи синтезу, встановлена будова, вивчені фізико-хімічні та біологічні властивості [{2-R-(3Н)-хіназолін-4-іліден}гідразоно]карбонових кислот та їх похідних, функціональних заміщених 1,2,4-тріазину, піридазину та 1,2,4-тріазино[2,3-c]хіназоліну.

Встановлені деякі закономірності перебігу взаємодії 2-R-(3Н-хіназолін-4-іліден)гідразинів з -(-,-)оксо-, та діоксокарбоновими кислотами та їх естерами, а також вивчені обмеження, пов'язані з використанням даних реагентів. Показано, що 2-R-(3Н-хіназолін-4-іліден)гідразини з естерами -оксо- та ,-діоксокарбонових кислот в залежності від будови дієнофілу та умов проведення реакції утворюють відповідні гідразони або 1,2,4-тріазино[2,3-с]хіназолінові системи. Доведена доцільність застосування термолізу для одержання 1,2,4-тріазино[2,3-c]хіназолінів, а також розроблено препаративні методи синтезу зазначених похідних.

Вперше встановлено, що [(2-R-3H-хіназолін-4-іліден)гідразоно] карбонові кислоти в умовах карбонілдіімідазольного синтезу з амінами утворюють відповідні аміди або 1,2,4-тріазино[2,3-с]хіназоліни. Напрямок перебігу реакції залежить від E-, Z-ізомерії відповідних гідразонокислот.

Показано, що 1,2,4-тріазино[2,3-с]хіназолінові системи утворюються в результаті рециклізаційної ізомеризації (перегрупування Дімрота) відповідних [4,3-с]-серій в умовах кислотного та основного каталізу, термолізу, що доведено спектральними, рентгеноструктурним дослідженнями та альтернативними методами синтезу.

Встановлено, що гідразиноліз естерів [(2-R-3H-хіназолін-4-іліден)гідразоно]карбонових в залежності від геометричної ізомерії та електронного вкладу замісника у систему супряження приводить до утворення (2-R-3Н-хіназолін-4-іліден)гідразинів, функціональних заміщених піридазину або 1,2,4-тріазину. Для останніх розроблений зустрічний метод синтезу. нуклеофільний заміщення карбоновий кислота

Доведено, що 6-R-3-(2-амінофеніл)-1,2,4-тріазин-5(4Н)-они можуть бути використані в органічному синтезі як «ефективні синтони» для формування 1,2,4-тріазино[2,3-с]хіназолінових систем.

Синтезовано 101 сполуку, із них 91 вперше. Встановлено, що 29,4 % речовин проявляють високу біологічну активність, яка перевищує еталони порівняння. Вперше серед похідних [{2-R-(3Н)-хіназолін-4-іліден}гідразоно]карбонових кислот та функціональних заміщених 1,2,4-тріазину, піридазину та 1,2,4-тріазино[2,3-c]хіназоліну виявлені нові види біологічної активності (антиоксидантна, антигіпоксична, антиамнестична, протиракова та протимікробна, протигрибкова), що свідчить про новизну та пріоритет досліджень.

Практичне значення одержаних результатів. Розроблені препаративні методи синтезу невідомих [{2-R-(3Н)-хіназолін-4-іліден}гідразоно]карбонових кислот та їх похідних, функціональних заміщених 1,2,4-тріазину, піридазину та 1,2,4-тріазино[2,3-с]хіназоліну.

Підвищена синтетична доступність потенційних біологічно активних 2H-[1,2,4]тріазино[2,3-c]хіназолін-2-онів.

Вперше альтернативними шляхами синтезовані 6-R-3-(2-амінофеніл)- 1,2,4-тріазин-5(4Н)-они, які представляють цінність як «ефективні синтони» в органічному синтезі для отримання біологічно активних речовин (заявка №200805071 від 18.04.2008 на патент України).

Встановлено наявність антиоксидантної, антигіпоксичної, антиамнестичної протиракової, протимікробної та протигрибкової активності у синтезованих сполук.

Методи одержання похідних (3Н-хіназолін-4-іліден)гідразину використовуються у науковій та навчально-методичній роботі кафедр органічної та медичної хімії Національного фармацевтичного університету (акти впровадження від 26.11.2007 та 22.11.2007 відповідно); фармацевтичної, органічної і біоорганічної хімії Львівського національного медичного університету ім. Данила Галицького (акти впровадження від 24.01.2007); клінічної фармації (акти впровадження від 24.10.2007) та фармацевтичної хімії (акти впровадження від 17.10.2007) Тернопільського державного медичного університету ім. І.Я. Горбачевського; технології біологічно активних сполук, фармації та біотехнології (акти впровадження від 01.02.2008) Національного університету „Львівська політехніка”, відділу гетероциклічних сполук (акти впровадження від 29.08.2007) НТК “Інститут монокристалів” НАН України (м. Харків).

Особистий внесок здобувача. Основний обсяг експериментальної роботи, аналіз спектральних даних, висновки щодо структури отриманих сполук та формулювання висновків дисертаційної роботи виконані особисто дисертантом. Постановка задачі та обговорення результатів проведені з науковим керівником. Рентгеноструктурні дослідження проведено у співпраці з О.В. Шишкіним (НТК “Інститут монокристалів” НАН України, Харків). Співавторами наукових праць є науковий керівник, а також науковці, разом з якими проводились спільні дослідження фізико-хімічних та біологічних властивостей.

Апробація результатів дослідження. Матеріали дисертаційної роботи доповідались та обговорювались на VI Національному з'їзді фармацевтів України "Досягнення та перспективи розвитку фармацевтичної галузі України (Харків, 2005), ІІІ Всеукраїнській конференції молодих вчених та студентів з актуальних питань хімії (Харків, 2005), ІІ міжвузівській науково-практичній конференції студентів та молодих вчених (Вінниця, 2005), Всеукраїнській науково-практичній конференції з міжнародною участю "Сучасні досягнення фармацевтичної науки та практики" (Запоріжжя, 2006), 1-ї Міжнародній науково-практичній конференції „Науково-технічний прогрес і оптимізація технологічних процесів створення лікарських препаратів (Тернопіль, 2006), II Міжнародній науково-практичній конференції "Створення, виробництво, стандартизація, фармакоекономічні дослідження лікарських засобів та біологічно активних добавок" (Харків, 2006), IX Конференції молодих учених та студентів-хіміків Південного регіону України (Одеса, 2006), XI Ювілейному міжнародному медичному конгресі студентів і молодих вчених (Тернопіль, 2007), 76-ій Міжвузівській науковій конференції студентів та молодих вчених з міжнародною участю „Працюємо, творимо, презентуємо” (Івано-Франківськ, 2007), V Всеукраїнській конференції молодих вчених та студентів з актуальних питань хімії (Дніпропетровськ, 2007), XXI Українській конференції з органічної хімії (Чернігів, 2007), Всеукраїнському конгресі „Сьогодення та майбутнє фармації” (Харків, 2008).

Публікації. За матеріалами дисертаційної роботи опубліковано 22 роботи, із них 8 статей (6 у фахових виданнях), 14 тез доповідей на з'їздах, симпозіумах та науково-практичних конференціях різних рівнів.

Структура та обсяг дисертації. Дисертація складається з вступу, літературного огляду, 4 розділів експериментальних досліджень, висновків, списку використаних джерел (194 найменування) та додатків (33 сторінки). Загальний обсяг дисертації 170 сторінок. Робота проілюстрована 39 схемами, 5 рисунками та 25 таблицями.

Основний зміст роботи

У І розділі «Гідразинохіназоліни у реакціях з моно- та дикарбонільними сполуками: функціональні похідні та їх біологічна активність» проаналізовані та узагальнені літературні дані щодо реакційної здатності (3Н-хіназолін-4-іліден)гідразинів у реакціях з моно- та дикарбонільними сполуками. Розглянуті можливі напрямки їх функціоналізації, будова продуктів, фізико-хімічні та біологічні властивості.

1. (2-R-3Н-хіназолін-4-іліден)гідразини в реакціях конденсації з -(-, -)-оксо- та діоксокарбоновими кислотами і їх естерами (розділ 2)

(3Н-Хіназолін-4-іліден)гідразин (1.1) з -(г-)-оксокарбоновими кислотами у спиртах при кімнатній температурі або короткочасному нагріванні реагує за АN-E механізмом по карбонільному атому з утворенням відповідних [(2-R-3Н-хіназолін-4-іліден)гідразоно]карбонових кислот (2.1-2.21, схема 1).

Схема 1

Взаємодія 4-гідразоно-1Н-хіназолін-2-ону (1.2) з зазначеним кислотами в спиртах потребує кислотного каталізу, що пов'язано з пониженням нуклеофільних властивостей гідразиногрупи (схема 2).

Схема 2

За подібним механізмом та умовами проходить реакція вихідних сполук (1.1, 1.2) з 4-арил-2,4-діоксобутановими кислотами. Важливо відмітити, що у даному випадку в реакцію вступає енольна форма ароїлпіровиноградної кислоти, і вона реалізується по карбонільній групі при С(2) атомі з утворенням відповідних гідразонів (2.21, 2.22, схема 1, 2).

Детальне дослідження будови сполук фізико-хімічними методами показало, що для гідразонокарбонових кислот характерна прототропна таутомерія та E-, Z-ізомерія. Так, хроматомас-спектральне дослідження сполук (2.1-2.22) в умовах „м'якої” іонізації (APCI) дозволило в кожному випадку зареєструвати пік квазимолекулярного іону [MН]+, який має високу інтенсивність і однозначно доводить індивідуальність синтезованих сполук. Винятком є сполуки 2.6, 2.8, 2.9, 2.13, 2.14, для яких в умовах дослідження спостерігалось два молекулярні піки з однаковою молекулярною масою, що може свідчити про суміш E-, Z-ізомерів.

Додатковим підтвердження геометричної ізомерії є мас-спектри сполук 2.3, 2.4, 2.7 та 2.9, що характеризуються фрагментарними іонами з m/z 145 та 171, а похідні 4-гідразоно-1Н-хіназолін-2-ону (2.12, 2.15, 2.17) - m/z 161та 187. Беручи до уваги особливості виконання експерименту, а саме прямий метод введення зразка, нами зроблено припущення, що за даних умов сполуки зазнають часткової внутрішньомолекулярної циклізації, і як наслідок, до аналізатора надходять фрагментарні іони деструкції як гідразонокислот (m/z 145 та 161), так і тріазинохіназолінів (m/z 171 та 187). Важливо відмітити, що для сполук 2.7 та 2.15 останні мають найбільшу інтенсивність, а для сполук 2.3, 2.4, 2.9, 2.12, 2.17 максимальним є пік, який відповідає деструкції гідразонокислот.

Синтез естерів гідразонокислот 3.1-3.9 здійснювали у пропанолі-2 при нагріванні протягом 60 хвилин. За більш жорстких умов конденсації (3Н-хіназолін-4-іліден)гідразин (1.1) з -оксокарбоновими кислотами утворює відповідні 3-R-2Н-[1,2,4]тріазино[2,3-с]хіназолін-2-они (4.1-4.8, схема 3). Результатом взаємодії сполуки 1.1 з естерами в- та г-кетокарбонових кислот також є відповідні гідразони (3.17-3.19, 3.20-3.25, схема 3).

Схема 3

Для розширення методів одержання відповідних гетероциклічних систем з хіназоліновим каркасом нами були проведені дериватографічні дослідження сполук 3.1, 3.5, 3.18. В подальшому проведений термоліз естерів [(3Н)-хіназолін-4-іліден)гідразоно]--карбонових кислот (3.1-3.8, схема 3) показав, що його результатом є відповідні тріазинохіназолінові системи (4.1-4.8), тоді як естери -гідразонокислот (3.5) при визначеній температурі формують 5-R-2-(хіназолін-4-іл)-1,2-дигідропіразол-3-они (5.1), а естери -гідразонокарбонових кислот (3.18) за даними хроматомас-спектрів утворюють не ідентифіковані низько- та високомолекулярні продукти, тобто зазнають повної деструкції.

При взаємодії 4-гідразоно-1Н-хіназолін-2-ону (1.2) з естерами -(-, -)-оксокарбонових кислот, незалежно від умов проведення, були виділені лише відповідні гідразони (3.10-3.16, схема 4).

Схема 4

В залежності від умов проведення реакції та будови електрофілу конденсація (2-R-3Н-хіназолін-4-іліден)гідразинів (1.1, 1.2) з естерами 4-арил(гетерил)-2,4-діоксобутанових кислот протікає з утворенням естерів 4-оксо-4-арил(гетерил)-2-{[2-R-3Н-хіназолін-4-іліден]бутанових кислот (6.1-6.4, 6.5-6.10), 3-[2-(гет)арил-2-оксоетил]-2H-[1,2,4]тріазино[2,3-c]хіназолін-2-онів (7.1-7.6) та 6-(1Н-пірол-2-іл)-2-(2-R-1,2-дигідрохіназолін-4-іл)-1,2-дигідропірідазин-3,4-діонів (8.1, 8.2), що повністю підтверджує комплекс спектральних методів дослідження (схема 5).

Схема 5

В ПМР-спектрах кислот 2.1-2.22 наявні синглети, N-3 при 11,09-9,22 м.ч., а для сполук 2.10-2.17, окрім зазначеного синглету, характерна додаткова поява у слабопольній частині спектру сигналу амідного протону N-1 (11,60-10,92 м.ч.). Сигнали протонів карбоксильних груп у слабопольній частині спектру спостерігаються лише у сполук 2.10-2.16 і реєструються у вигляді широкого синглету при 12,66-11,49 м.ч. ПМР-спектри естерів 3.1-3.25 в цілому подібні до спектрів кислот 2.1-2.22. Відмінність полягає у відсутності сигналу обмінного протону карбоксильної групи та наявності класичного набору сигналів, що характерні для етоксикарбонільного залишку у ділянці сильних полів. Також присутні «класичні» сигнали системи хіназоліну та відповідні сигнали замісників.

ПМР-спектри сполук 4.1-4.8, 7.1-7.6 одержаних альтернативними методами, мають характеристичний синглет протону Н-6 при 9.09-8.08 м.ч., що однозначно підтверджує їх будову і суттєво відрізняє від сполук 3.1-3.9 та 6.1-6.4. ПМР-сполук 8.1, 8.2 відрізняються від похідних [1,2,4]тріазино[2,3-c]хіназолін-2-онів наявністю уширеного синглету протону Н-5 піразинової системи при 6,13-6,06 м.ч..

Мас-спектрометричне дослідження (ЕУ) сполук 4.1-4.8, 7.1-7.6 показало, що основним напрямком фрагментації молекулярного іону є розрив зв'язків С(2)-С(3) і N(4)-N(5) та утворенням фрагменту з m/z 171, що має найбільшу інтенсивність в спектрі.

2. [2-R-(3Н)-хіназолін-4-іліден}гідразоно]карбонові кислоти та їх функціональні похідні в реакціях нуклеофільного заміщення (розділ 3)

Продовжуючи дослідження в напрямку функціоналізації [(2-R-3Н-хіназолін-4-іліден)гідразоно]карбонових кислот та їх естерів, нами досліджена їх реакційна здатність по відношенню до нуклеофільних реагентів. Результати досліджень показали, що взаємодія естерів [(3Н-хіназолін-4-іліден)гідразоно]оцтових кислот (3.1, 3.5, 3.8) з 25% розчином амоніаку при кімнатній температурі протягом 48 годин приводить до утворення відповідних амідів (9.1-9.3).

Схема 6

Подовження вуглеводневого ланцюгу на метиленову (3.17, 3.18, 3.19) та етиленову (3.23, 3.25) групу у зазначених естерів приводить до негативного результату амонолізу. Важливо відмітити, що амоноліз також не мав місця для естерів 2-R-2-{[2-оксо-2,3-дигідро-1Н-хіназолін-4-іліден]гідразоно}оцтових кислот (3.10, 3.13, 3.16). Використання у зазначеній реакції амінів також не привело до бажаного результату.

Синтез амідів також здійснено активацією карбоксильної групи гідразонокислот, яку проводили карбонілдіімідазолом у безводному діоксані. В подальшому до утвореного імідазоліду кислоти додавали морфолін. Як показали результати досліджень, гідразонокислоти 2.9, 2.17, 2.18, 2.20 у вищенаведених умовах утворюють аміди (9.4-9.7), тоді як сполуки 2.5-2.7, 2.13-2.15 циклізуються у відповідні тріазинохіназолінові системи (4.5-4.7, 10.1-10.3, схема 7). Важливо відмітити, що у випадку кислот 2.1, 2.10 в результаті реакції взагалі виділені вихідні речовини.

Схема 7

Будову синтезованих сполук доведено комплексом спектральних методів, а будова відповідних 3-R-2H-[1,2,4]тріазино[2,3-c]хіназолін-2,6(7H)-діонів (10.1-10.3), окрім спектральних методів, доведена методом РСА на прикладі сполуки 10.1.

Гідразиноліз естерів {[2R-(3Н)-хіназолін-4-іліліден]гідразоно}карбонових кислот, сполук із декількома електрофільними центрами, в пропанолі-2 з п'ятикратним надлишком гідразину гідрату при кип'ятінні також має свої особливості (схема 8). Так, «класичний» гідразиноліз з утворенням відповідних гідразидів (11.1-11.2) спостерігався лише у випадку естерів 3.8, 3.9. Естери 2-[(3Н)-хіназолін-4-іліден]гідразоно}оцтової (пропанової та бутанової кислот) кислот (3.1-3.4, 3.17-3.19, 3.23-3.25) в зазначених умовах утворюють (3Н-хіназолін-4-іліден)гідразин (1.1), тоді як естери 3.5-3.7 - відповідні 3-(2-амінофеніл)-6-R-[1,2,4]тріазин-5(4Н)-они (12.1-12.3).

Схема 8

Неоднозначна направленість протікання реакції гідразинолізу, на нашу думку, пов'язана, по-перше, з різною конфігурацією відповідних естерів [(3Н-хіназолін-4-іліден)гідразоно]карбонових кислот, по-друге, з наявністю декількох електрофільних центрів та електронним вкладом замісника в систему супряження.

Для пояснення механізму та напрямку протікання гідразинолізу нами були проведені розрахунки часткових зарядів деяких реакційних центрів у естерів [(3Н-хіназолін-4-іліліден)гідразоно]карбонових кислот (3.1, 3.2, 3.4-3.9, 3.17-3.19, 3.23-3.25) з використання методу АМ1 для оптимізованих структур по алгоритму Полака-Ріб'єра (у вакуумі). Результати розрахунків показали наявність двох реакційноздатних електрофільних центрів у відповідних естерів - це атом вуглецю етоксикарбонільної групи та атом вуглецю 4 положення хіназолінового циклу (табл.).

Вірогідно механізм гідразинолізу сполук 3.1-3.4, 3.17-3.25 (Е-ізомери) полягає в паралельній нуклеофільній атаці гідразином по стерично доступних центрах (атом вуглецю етоксикарбонільної групи та С4 хіназолінового циклу) з утворенням (3Н-хіназолін-4-іліден)гідразину (1.1), (схема 3.4). У випадку сполук 3.8, 3.9 об'ємний тіенільний замісник стерично ускладнює нуклеофільну атаку по С4 хіназолінового циклу. Результатом гідразинолізу естерів 3.8, 3.9 є відповідні гідразиди 11.1, 11.2. Для Z-ізомерів (3.5-3.7) вирішальною стадією є електрофільна атака тетраедричного інтермедіату по просторово наближеному N(3)-атому з утворенням відповідних [1,2,4]-тріазино[4,3-c]хіназолінових систем. Тріазинохіназолінові системи, як електронодефіцитні (відповідний слабопольний зсув Н-6), в подальшому піддаються нуклеофільній атаці по С(6), внаслідок чого розривається зв'язок N(5)-C(6) і інтермедіат спонтанно елімінує нітрогенвмістний фрагмент з утворенням 3-(2-амінофеніл)-6-R-1,2,4-тріазин-5(4H)-онів (12.1-12.3).

Таблиця

Розрахунки часткових зарядів деяких реакційних центрів у естерів

[(3Н-хіназолін-4-іліліден)гідразоно] карбонових кислот)

№№ сполук	R	n	Часткові заряди на реакційних центрів (еВ)
			СOOC2H5	C2	C4	С=N
3.1	CH3	-	0,311	0,060	0,215	-0,042
3.2	С6Н5СН2	-	0,347	0,062	0,215	-0,044
3.4	C6H5CH2CH2	-	0,345	0,060	0,213	-0,035
3.5	C6H5	-	0,351	0,058	0,219	0,014
3.6	п-СН3С6Н4	-	0,351	0,059	0,219	0,016
3.7	п-СН3ОС6Н4	-	0,351	0,059	0,216	0,024
3.8	тіеніл-2	-	0,343	0,059	0,222	0,040
3.9	2,4-дихлортіеніл-3	-	0,357	0,058	0,220	0,024
3.17	CH3	1	0,310	0,063	0,186	0,007
3.18	C6H5	1	0,314	0,063	0,192	0,023
3.19	фуран-2-іл	1	0,308	0,061	0,186	0,073
3.23	C6H5	2	0,297	0,065	0,197	0,043
3.24	п-СН3С6Н4	2	0,297	0,065	0,195	0,045
3.25	п-СН3ОС6Н4	2	0,297	0,065	0,195	0,052

Враховуючи неоднозначність протікання реакції гідразинолізу естерів 3.1-3.9, 3.17-3.19, 3.23-3.15, нам цікаво було також дослідити у зазначеній реакції поведінку естерів 2-[(2-оксо-2,3-дигідро-1Н-хіназолін-іліден)гідразоно] карбонових кислот (3.13-3.15, 3.20-3.22). Встановлено, що гідразиноліз естерів 3.20-3.22 протікає подібно сполукам 3.17-3.19, а саме вирішальною стадією у даній реакції є паралельна нуклеофільна атака гідразином по стерично доступних центрах (атом вуглецю етоксикарбонільної групи та С4 хіназолінового циклу) з утворенням 4-гідразино-1Н-хіназолін-2-ону (2.1, схема 9), що пов'язано з делокалізацію електронної густини по хіназоліновій системі.

Схема 9

Продовжуючи дослідження впливу замісників при азометиновому залишку на реакційну здатність естерів, нами поставлено за мету вивчити гідразиноліз естерів 4-оксо-4-арил-2-[(2-R-3Н-хіназолін-4-іліден)гідразоно]бутанових кислот, як реагентів, які містять декілька електрофільних центрів. Результати досліджень показали, що кип'ятіння вихідних речовин (6.1, 6.2) в пропанолі-2 протягом 1 години приводить до утворення суміші сполук (13.1, 13.2 та 13.3, 13.4; схема 10). Сполуки 13.1, 13.2 та 13.3, 13.4 нами розділені кристалізацією із пропанолу-2.

Схема 10

1Н ЯМР-спектр сполук 13.2 характеризуються трьома синглетами NH груп: 2 положення піридазину (12,79 м.ч.), 3 положення хіназоліну (широкий синглет при 11,72 м.ч.), гідразиногрупи (9,81м.ч.) та відповідними магнітними зсувами протонів хіназолінової системи. 1Н ЯМР-спектр сполуки 13.3 на відміну від попереднього характеризується широкими синглетами протонів амідної групи (13,56 м.ч.) піридазину та протонами NH- (9,46 м.ч.) і -NH2 гідразино-групи у слабопольній частині спектру. Структури наведених вище сполук також підтверджуються даними мас-спектрів.

3. Синтез, перетворення та фізико-хімічні властивості 6-R-3-(2-амінофеніл)-1,2,4-тріазин-5(4H)-онів (розділ 4)

Для розширення синтетичного потенціалу і доведення протікання гідразинолізу естерів 2-арил-2-[(3Н)-хіназолін-4-іліден)гідразоно]оцтових кислот та її механізму нами досліджена взаємодія відповідних [1,2,4]тріазино-[2,3-c]хіназолінових систем з гідразин гідратом. Результати проведених досліджень показали, що 3-R-2H-[1,2,4]-тріазино[2,3-c]хіназолін-2-oни (4.1-4.8) при взаємодії з надлишком гідразин гідрату в спиртах утворюються відповідні 3-(2-амінофеніл)-6-R-1,2,4-тріазин-5(4Н)-они (12.1-12.8, схема 11). Тобто, електродефіцитна 1,2,4-тріазино[2,3-c]хіназолінова система зазнає нуклеофільної атаки по С-6 атому з розкриттям піримідинового циклу.

Схема 11

1Н ЯМР-спектри зазначених сполук характеризуються двопротоними синглетними сигналами о-NH2-групи фенільного замісника при 9,35-8,44 м.ч., відповідними сигналами в ароматичній частині спектру та сигналами протонів замісника 3 та 6 положення тріазинової сиcтеми. Додаткове дослідження синтезованих сполук методами 13С ЯМР також підтверджує запропоновану структуру синтезованих сполук. Основними напрямками фрагментації тріазинової системи (мас-спектри, ЕУ) для сполук 12.1-12.8 є розрив N(2)-C(3) та N(4)-C(5) з утворенням іону з m/z 118, N(1)-N(2) і N(4)-C(5) - іону з m/z 133, N(1)-N(2) та C(5)-C(6) - іону з m/z 161.

Одержані 3-(2-амінофеніл)-6-R-1,2,4-тріазин-5(4Н)-они (12.1-12.8) є перспективними синтонами для формування різноманітних заміщених [1,2,4]тріазино[2,3-c]хіназолін-2-oнів, тому логічним етапом дослідження було більш детальне дослідження цього питання. Так, встановлено, що відповідні 6-R-3-(2-амінофеніл)-[1,2,4]тріазин-5(4Н)-они (12.1-12.8) при взаємодії з мурашиною кислотою або о-метил(етил)форміатом протягом 6 годин формують 3-R-2H-[1,2,4]тріазино[2,3-c]хіназолін-2-они (4.1-4.8, схема 12). Подібним чином, а саме взаємодією вихідних сполук (12.1-12.8) у безводних розчинниках (діоксані або ДМФА) з N,N-карбонілдіімідазолом синтезовані 3-R-2H-[1,2,4]тріазино[2,3-c]хіназолін-2,6(7H)-діони (10.1-10.6, схема 12). Необхідно відмітити, що фізико-хімічні та спектральні характеристики синтезованих сполук ідентичні сполукам, які одержані в умовах кислотного, основного каталізу та термолізу. Важливо відмітити, що будова сполук доведена фізико-хімічними та спектральними характеристиками, а також альтернативними методами синтезу.

Схема 12

Крім того, 6-R-3-(2-амінофеніл)-[1,2,4]-тріазин-5(4Н)-они (12.1, 12.5, 12.8) як бінуклеофіли в реакціях з електрофільними реагентами (ангідриди, хлорангідриди моно- та дикарбонових кислот) формують відповідні 3-R-6-алкіл(арил)-2H-[1,2,4]тріазино[2,3-c]хіназолін-2-они (14.1-14.3, 15.1-15.3, 16.1-16.3, 17.1, 18.1-18.3, схема 13).

В 1Н ЯМР-спектрах сполук 14.1-14.2, 15.1-15.3, 16.1-16.3, 17.1, 18.1-18.3 спостерігаються сигнали ароматичних протонів (д. Н-11, т. Н-10, д. Н-8, т. Н-9), які мають характерне розщеплення. Крім того, сполуки (14.1, 14.3, 15.1, 15.3) характеризуються сигналами протонів у сильнопольній частині спектру, які відповідають наявності алкільного замісника в 6 положенні гетероциклічної системи.

Схема 13

Мас-спектри (ЕУ) сполук 14.1, 16.1, 18.1 подібні до відповідних 3-заміщених R-2H-[1,2,4]тріазино[2,3-c]хіназолін-2-oни (4.1-4.8), характеризуються низькоінтенсивним молекулярним іоном та класичним напрямком основної фрагментації (розрив зв'язків С(2)-С(3) та N(3)-N(4)).

4. Біологічна активність синтезованих сполук (розділ 5)

Дослідження антиоксидантної активності (АОА), впливу синтезованих сполук на окисну модифікацію білка (ОМБ) у гомогенаті мозку щурів, антигіпоксичної та антиамнестичної активності проводились на кафедрі фармакології Запорізького державного медичного університету (завідувач кафедри, д.біол.н., професор Беленічев І.Ф.). Вивчення протимікробної та протигрибкової активностей синтезованих сполук проводились на кафедрі технології біологічно активних сполук, фармації та біотехнології Національного університету „Львівська політехніка” (завідувач кафедри, д.хім.н., професор Новіков В.П.), вивчення протипухлинної активності проводилось у відділі терапії раку Національного Інституту Раку у складі Національного Інституту Здоров'я CША (Division of Cancer Treatment, National Cancer Institute, National Institute of Health)

Результати досліджень на АОА показали, що більшість досліджуваних сполук впливають на процеси ВРО на моделях in vitro. Найбільше пригнічують утворення супероксид- та пероксинітритрадикалу похідні 3-R-2Н-[1,2,4]-тріазино[2,3-с]хіназолін-2-ону (4.1, 4.4-4.8), перевищуючи або конкуруючи при цьому з активністю еталону порівняння - сечовиною. Розкриття піримідинового циклу у зазначених похідних (сполуки 12.1-12.8) у більшості випадках приводить до втрати АОА. Важливо відмітити, що естери 2-арил-2-[(3H-хіназолін-4-іліден)гідразоно]оцтових кислот (3.6, 3.7) також є малоефективними антиоксидантними сполуками.

Введення до гомогенату мозку щурів в умовах ОМБ синтезованих сполук показало, що вони в залежності від розчинності (ліпофільність) проявляють як антиоксиданту, так і прооксидантну активність. Найбільш достовірне зниження рівня АФГ і КФГ спостерігається у випадку додавання до гомогенату похідних 3-(2-амінофеніл)-6-R-2H-[1,2,4]тріазин-5-oнів (12.1-12.8).

В подальшому сполуки, які проявляли найбільш виражену АОА, були піддані фармакологічному скринінгу методами in vivo. Так, результати дослідження ряду сполук на антиамнестичну активність показали, що введення їх за 60 хвилин до навчання, приводило у більшості випадках до достовірного збільшення латентного періоду рефлексу у порівнянні з контрольними тваринами і тваринами, які отримували до навчання пірацетам. Так, введення досліджуваних сполук, а саме етилових естерів 2-арил-2-[(3H-хіназолін-4-іліден)гідразоно]оцтових кислот (3.6, 3.7), вірогідно, підвищувало відсоток навчених тварин і приводило до усунення явищ когнітивного дефіциту. Але необхідно відмітити, що більш виражену антигіпоксичну активність проявляли похідні 3-R-2Н-[1,2,4]тріазино[2,3-с]хіназолін-2-ону (4.1, 4.4, 4.6, 4.8) та 3-(2-амінофеніл)-6-R-2H-[1,2,4]тріазин-5-oнів (12.1, 12.5, 12.7,

Вивчення антигіпоксичної активності 3-R-2Н-[1,2,4]тріазино[2,3-с]хіназолін-2-онів (4.5-4.8) у діапазоні доз 0,1-100 мг/кг показали, що всі вони проявляють виражену дію і в 1,4-3,6 рази збільшують тривалість життя експериментальних тварин в умовах гіпоксії замкнутого простору. Так, 3-феніл-2Н-[1,2,4]тріазино[2,3-с]хіназолін-2-он (4.5) у дозі 0,1 мг/кг збільшував тривалість життя експериментальних тварин у 2,77 та 3,59 рази у порівнянні з пірацетамом та контролем відповідно . Важливо відмітити, що збільшення дози до 100 мг/кг приводить до зменшення тривалості життя, що може бути пов'язано з токсичністю сполуки або її впливом на ЦНС.

Дослідження протиракової дії синтезованих сполук in vitro вказало на наявність цитотоксичної дії по відношенню до клітинних культур раку молочної залози, раку нирок, недрібноклітинного раку легень, раку яєчників та меланоми. Активними сполуками виявились 2-R-2-[(3H-хіназолін-4-іліден)гідразоно]карбонові кислоти (2.5, 2,8, 2.9, 2.13, 2.17, 2.22) та їх естери (6.4, 6.6), цитотоксична дія яких складає від -4,81% до -95,9%, а 2-(1,3,5-триметил-1Н-піразол-4-іл)-2-[(3H-хіназолін-4-іліден)гідразоно]оцтова кислота (2.8) проявляє активність по відношенню до більшості клітин раку, пригнічуючи їх ріст на 48,2-95,9%. 3-R-2Н-[1,2,4]тріазино[2,3-с]хіназолін-2-они (4.4, 4.7) проявляють цитотоксичну дію по відношенню до клітин раку яєчників, недрібноклітинного раку легень, раку нирок та молочної залози, їх активність знаходиться в межах 43,4-77,3%. Маловідомими та цікавими цитостатиками виявились 3-(2-амінофеніл)-6-гет(арил)-[1,2,4]тріазин-5(4Н)-они (12.1-12.8). Так, серед зазначених сполук найбільш ефективними є арильні похідні (12.2, 12.3), які проявляють активність по відношенню до клітин раку меланоми (23,9-27,5%), раку яєчників (42,7-53,3%).

Результати дослідження протимікробної та протигрибкової активності серед синтезованих сполук показали, що найбільш високу активність проявляють 2-R-2-{[3Н-хіназолін-4-іліден]гідразоно}оцтові кислоти (2.3, 2.9) та їх естери (3.2, 3.3, 3.7, 3.19, 6.2), а також 3-(2-амінофеніл)-6-R-2H-[1,2,4]-тріазин-5-oни (12.7, 12.8). Важливо відмітити, що вони є перспективними сполуками в плані пошуку протигрибкових (А.niger) та протитуберкульозних засобів. Інші класи сполук виявилися малоцікавими в якості антибактеріальних та протигрибкових препаратів.

Проведені фармакологічні дослідження показали наявність у синтезованих сполук широкого спектру біологічної активності і перспективність пошуку серед них речовин з високою антиоксидантною, антигіпоксичною, антиамнестичною, протимікробною та протираковою дією.

Висновки

Розроблені препаративні методи синтезу, встановлена будова, вивчені фізико-хімічні та біологічні властивості [{2-R-(3Н)-хіназолін-4-іліден}гідразоно]карбонових кислот та їх похідних, функціональних заміщених 1,2,4-тріазину, піридазину та 1,2,4-тріазино[2,3-c]хіназоліну.

Показано, що (2-R-3Н-хіназолін-4-іліден)гідразини з естерами оксо- та діоксокарбонових кислот в залежності від умов проведення реакції та будови електрофілу утворюють відповідні гідразони або гетероциклічні системи з хіназоліновим каркасом.

Встановлено, що [(2-R-3H-хіназолін-4-іліден)гідразоно]карбонові кислоти в умовах карбонілдіімідазольного синтезу з амінами утворюють відповідні аміди або [1,2,4]тріазино[2,3-с]хіназоліни. Напрямок перебігу реакції залежить від E-, Z-ізомерії відповідних гідразонокислот та електронного вкладу замісників в систему супряження.

Встановлено, що гідразиноліз естерів [(2-R-3H-хіназолін-4-іліден)гідразоно]карбонових кислот в залежності від геометричної ізомерії та електронного вкладу замісника у систему супряження приводить до утворення (2-R-3Н-хіназолін-4-іліден)гідразинів, функціональних заміщених піридазину або 1,2,4-тріазину, для останніх розроблений зустрічний метод синтезу.

Показано, що 1,2,4-тріазино[2,3-с]хіназолінові системи утворюються в результаті рециклізаційної ізомеризації (перегрупування Дімрота) відповідних [4,3-с]-серій в умовах кислотного і основного каталізу та термолізу, що доведено спектральними, рентгеноструктурним дослідженнями та альтернативними методами синтезу.

Вперше доведено, що 3-R-2Н-[1,2,4]-тріазино[2,3-с]хіназолін-2-они зазнають нуклеофільної атаки по С-6 атому з розкриттям піримідинового циклу, утворюючи при цьому відповідні 6-R-3-(2-амінофеніл)-1,2,4-тріазин-5(4Н)-они.

6-R-3-(2-амінофеніл)-1,2,4-тріазин-5(4Н)-они використані як «ефективні синтони» для побудови 6-заміщених 1,2,4-тріазино[2,3-с]хіназолінових систем.

За допомогою комплексу спектральних методів та експериментальних методів встановлено, що для гідразонокислот та їх похідних характерна E-, Z-ізомерія та гідразонно-енгідразинна таутомерія.

Проведені фармакологічні дослідження 42 (38,5%) похідних [{2-R-(3Н)-хіназолін-4-іліден}гідразоно]карбонових кислот та їх конденсованих аналогів показали наявність у них широкого спектру біологічної активності. При цьому встановлено, що синтезовані сполуки проявляють антиоксидантну (34), ноотропну (10), антиамнестичну (16), протимікробну (6) та протиракову (5) активності.

Список опублікованих праць за темою дисертації

Коваленко С.І. [(2-R-3H-хіназолін-4-іліден)гідразоно]--(-, -)карбонові кислоти та їх естери в реакції амінолізу. / Коваленко С.І., Воскобойнік О.Ю., Карпенко О.В. [та ін.] // Журнал органічної та фармацевтичної хімії. - 2008. - Т.1. - Випуск 4(20). - С.54-62. (Дисертант самостійно виконав частину хімічного єксперименту, здійснив аналіз даних фізико-хімічних та спектральних досліджень, підготував статтю до друку).

Коваленко С.І. Естери 4-(гет)арил-2,4-діоксобутанових кислот у реакціях з 4-гідразоно-1Н-хіназолін-2-оном. / Коваленко С.І., Воскобойнік О.Ю., Карпенко О.В. // Вопросы химии и химической технологии. - 2008. - №2. - С.22-24. (Дисертант самостійно виконав частину хімічного єксперименту, здійснив аналіз даних фізико-хімічних та спектральних досліджень, підготував статтю до друку).

Коваленко С.І. Естери -(-,-)-кетокарбонових кислот в реакціях з 2-R-(3Н-хіназолін-4-іліден)гідразинами. / Коваленко С.І., Воскобойнік О.Ю., Карпенко О.В. // Журнал органічної та фармацевтичної хімії. - 2007. - Т.5. - Випуск 4(20). - С.54-62. (Дисертант самостійно виконав частину хімічного єксперименту, здійснив аналіз даних фізико-хімічних та спектральних досліджень, підготував статтю до друку).

Галиця В.В. Похідні [1,2,4]-тріазино[2,3-c]- і [1,2,4]-тріазино[4,3-c]-хіназолінів перспективні сполуки з антиоксидантною та ноотропною дією. / Галиця В.В., Воскобойнік О.Ю., Кривошей О.В. [та ін.] // Медична хімія. - 2007. - Т.9, №2. - С.50-54 (Дисертант самостійно виконав частину хімічного єксперименту).

Воскобойнік О.Ю. Синтез, перетворення, фізико-хімічні та біологічні властивості 2-R-(3Н-хіназолін-4-іліденгідразоно)карбонових кислот та їх похідних. Повідомлення 1. Синтез та фізико-хімічні властивості 2-R-(3Н-хіназолін-4-іліденгідразоно)-карбонових кислот. / Воскобойнік О.Ю., Коваленко С.І., Карпенко О.В. [та ін.] // Фармацевтичний журнал. - 2007. - № 5. - C.70-76. (Дисертант самостійно виконав частину хімічного єксперименту, здійснив аналіз даних фізико-хімічних та спектральних досліджень, підготував статтю до друку).

Коваленко С.І. Критерії токсичності та нешкідливості у методології спрямованого пошуку біологічно активних сполук серед похідних хіназоліну. / Коваленко С.І., Беленічев І.Ф., Воскобойнік О.Ю. [та ін.]// Актуальні питання фармацевтичної та медичної науки і практики.- Запоріжжя, 2007.- Випуск XX.- С. 78-89. (Дисертант самостійно виконав частину хімічного єксперименту, підготував статтю до друку).

Коваленко С.І. Пошук сполук з протимікробною та протигрибковою активністю серед похідних 4-тіо(гідразино)хіназоліну та їх конденсованих аналогів. / Коваленко С.І., Максімов Ю.М., Белєнічев І.Ф. [та ін.] //Запорожский медицинский журнал. - 2006. - №1. - С. 153-158. (Дисертант самостійно виконав частину хімічного єксперименту).

Карпенко О.В. Прототропна таутомерія та геометрична ізомерія похідних (3Н-хіназолін-4-іліден)гідразину. / Карпенко О.В., Нестерова Н.О., Воскобойнік О.Ю. [та ін.] // Вопросы химии и химической технологии. - 2005. - №3. - 39-44. (Дисертант самостійно виконав частину хімічного єксперименту, здійснив аналіз даних фізико-хімічних та спектральних досліджень, підготував статтю до друку).

Воскобойнік О.Ю. Естери 4-оксо-4-арил-2-[(3Н-хіназолін-4-іліден)гідразоно]бутанових кислот в реакціях гідразинолізу. / Воскобойнік О.Ю., Коваленко С.І., Карпенко О.В.// Тез. допов. Всеукраїнського конгресу „Сьогодення та майбутнє фармації”./ Ред.кол.: В.П.Черних та ін. - Х.: Вид-во НФаУ, 2008. - С.39.

Скорина Д.Ю. Похідні 4-арил-4-[(3Н-хіназолін-4-іліден)гідразоно]бутанової кислоти - перспективні нейропротекторні лікарські засоби. / Скорина Д.Ю., Воскобойнік О.Ю., Коваленко С.І.// Тез. допов. Всеукраїнського конгресу „Сьогодення та майбутнє фармації”./ Ред.кол.: В.П.Черних та ін. - Х.: Вид-во НФаУ, 2008. - С.68.

Воскобойнік О.Ю. Заміщені (3Н-хіназолін-4-іліден)-гідразини у реакціях з кетокарбоновими кислотами. / Воскобойнік О.Ю., Коваленко С.І. // Тези доповідей XXI Української конференції з органічної хімії. - Чернігів, 2007. - С. 25.

Воскобойник А.Ю. Взаимодействие замещенных 4-гидразинохиназолинов с эфирами 2,4-диоксо-4-арил(гетерил)бутановых кислот / Воскобойник А.Ю.// Тези доповідей V Всеукраїнської молодих вчених та студентів з актуальних питань хімії. - Дніпропетровськ, 2007. - С. 10.

Воскобойнік О.Ю Цілеспрямований пошук антинеопластичних засобів серед похідних хіназоліну. / Воскобойнік О.Ю., Портна О.О. // Мат. тез. XI ювілейного міжнародного медичного конгресу студентів і молодих вчених (10-12 травня 2007 року). - Тернопіль, 2007. - С.252.

Воскобойнік О.Ю. Синтез фізико-хімічні та біологічні властивості метилових естерів 2-{2-[2-R-(3H)-хіназолін-4-іліден]гідразоно}-4-оксо-4-арил-(гетерил-)бутанових кислот. / Воскобойнік О.Ю., Скорина Д.Ю.// Тези доповідей 76-ої міжвузівської наукової конференції студентів та молодих вчених з міжнародною участю „Працюємо, творимо, презентуємо”. - Івано-Франківськ, 2007. - С.190.

Воскобойнік О.Ю. Cинтез та перетворення [2-R-(3Н-хіназолін-4-іліден)-гідразоно]карбонових кислот та їх ефірів. / Воскобойнік О.Ю.// Тез. доп. IX Конференції молодих учених та студентів-хіміків Південного регіону України. - Одеса (16-17 октября), 2006. - С.9.

Воскобойник А.Ю. Разработка и оптимизация методов синтеза некоторых 2-R-4-гидразинохиназолинов. / Воскобойник А.Ю., Коваленко С.И., Нестерова Н.А. [та ін.] // Тези доп. Всеукраїнської науково-практичної конференції з міжнародною участю "Сучасні досягнення фармацевтичної науки та практики". - Актуальні питання фармацевтичної та медичної науки і практики.- Запоріжжя, 2006.- Випуск XV.- Т.1. - С. 212.

Коваленко С.І. Пошук сполук з протираковою активністю серед похідних хіназоліну. / Коваленко С.І., Нікітін В.О., Карпенко О.В. [та ін.] // Тези доп. Всеукраїнської науково-практичної конференції з міжнародною участю "Сучасні досягнення фармацевтичної науки та практики". - Актуальні питання фармацевтичної та медичної науки і практики.- Запоріжжя, 2006.- Випуск XV.- Т. 1. - С. 212-214.

Воскобойнік О.Ю. Перспективи пошуку біологічно активних сполук серед похідних 2-R-[(ЗН)-хіназолін-4-іліден]гідразонокарбонових кислот. / Воскобойнік О.Ю., Коваленко С.І., Карпенко О.В. [та ін.] // Мат. 1-ї Міжнародної науково-практичної конференції „Науково-технічний прогрес і оптимізація технологічних процесів створення лікарських препаратів”. - Тернопіль, 2006. - С.5-7.

Галиця В.В. Похідні [1,2,4]-тріазино[2,3-c]- і [1,2,4]-тріазино[4,3-c]-хіназолінів перспективні ноотропні засоби. / В.В. Галиця, О.Ю.Воскобойнік, О.В.Кривошей [та ін.] // Тез. доп. II Міжнародної науково-практичної конференції "Створення, виробництво, стандартизація, фармакоекономічні дослідження лікарських засобів та біологічно активних добавок". - Харьков, 2006. - C.8-9.

Воскобойник А.Ю. Синтез производных 4-R-2-(хиназолин-4-ил)-5-метилпиразол-3-она. / Воскобойник А.Ю., Коваленко С.И. // Тез. доп. VI Національного з'їзду фармацевтів України "Досягнення та перспективи розвитку фармацевтичної галузі України. - Харків: Вид-во НФаУ, 2005. - С.69.

Карпенко О.В Складні ефіри 2-R-[2-(4(3Н)-хіназолініл)гідразоно]гліоксал

евих кислот в реакціях з нуклеофільними реагентами. / Карпенко О.В., Воскобойнік О.Ю., Нестерова Н.О.// Тези доп. ІІІ Всеукраїнської Конференції молодих вчених та студентів з актуальних питань хімії. - Харків, 2005. - С. 45.

Воскобойник А. Перспективы поиска биологически активных веществ в ряду 2-R-2-(хиназолин-4-ил-гидразоно)уксусных кислот. / Воскобойник А., Карпенко А.// Мат. до ІІ міжвузівської науково-практичної конференції студентів та молодих вчених. - Вінниця, 2005. - С. 255-256.

Анотація

Воскобойнік О.Ю. Cинтез, перетворення, фізико-хімічні та біологічні властивості [{2-R-(3Н)-хіназолін-4-іліден}гідразоно]карбонових кислот. - Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата фармацевтичних наук за спеціальністю 15.00.02 - фармацевтична хімія та фармакогнозія. - Львівський національний медичний університет імені Данила Галицького, Міністерство охорони здоров'я України, Львів, 2008.

Розроблені препаративні методи синтезу, встановлена будова, вивчені фізико-хімічні та біологічні властивості [{2-R-(3Н)-хіназолін-4-іліден}гідразоно]карбонових кислот та їх похідних, функціональних заміщених 1,2,4-тріазину, піридазину та 1,2,4-тріазино[2,3-c]хіназоліну.

[(2-R-3H-Хіназолін-4-іліден)гідразоно]карбонові кислоти в умовах карбонілдіімідазольного синтезу з амінами утворюють відповідні аміди або [1,2,4]тріазино[2,3-с]хіназоліни. Гідразиноліз естерів [(2-R-3H-хіназолін-4-іліден)гідразоно]карбонових кислот приводить до утворення (2-R-3Н-хіназолін-4-іліден)гідразинів, заміщених піридазину або 1,2,4-тріазину, для останніх розроблений зустрічний метод синтезу.

3-R-2Н-[1,2,4]-тріазино[2,3-с]хіназолін-2-они зазнають нуклеофільної атаки по С-6 атому з розкриттям піримідинового циклу, утворюючи при цьому відповідні 6-R-3-(2-амінофеніл)-1,2,4-тріазин-5(4Н)-они, які використані як «ефективні синтони» для побудови 6-R-1,2,4-тріазино[2,3-с]хіназолінів.

Будова синтезованих сполук підтверджена фізико-хімічними методами, а їх чистота та індивідуальність - хроматомасспектрометрично.

Проведені фармакологічні дослідження показали, що синтезовані сполуки проявляють антиоксидантну, ноотропну, антиамнестичну, протимікробну та протиракову активності.

Ключові слова: синтез, [{2-R-(3Н)-хіназолін-4-іліден}гідразоно]карбонові кислоти, [1,2,4]-тріазини, піридазини, [1,2,4]-тріазино[2,3-c]хіназоліни, спектральні характеристики, біологічна активність.

Аннотация

Воскобойник А.Ю. Синтез, превращения, физико-химические и биологические свойства [{2-R-(3Н)-хиназолин-4-илиден}гидразоно]карбоновых кислот. - Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук по специальности 15.00.02 - фармацевтическая химия и фармакогнозия. - Львовский национальный университет имени Данила Галицкого, Министерство здравоохранения Украины, Львов, 2008.

Разработаны препаративные методы синтеза, установлено строение, изучены физико-химические и биологические свойства [{2-R-(3Н)-хиназолин-4-илиден}гидразоно]карбоновых кислот и их производных, функциональных замещенных 1,2,4-триазина, пиридазина и 1,2,4-триазино[2,3-c]хиназолина.

Установлены некоторые закономерности протекания взаимодействия 2-R-4-гидразинохиназолинов с -(-,-)оксокарбоновыми кислотами и их эфирами, а также изучены ограничения, связанные с использованием данных реагентов. Показано, что 2-R-4-гидразинохиназолины с эфирами -оксокарбоновых кислот в зависимости от строения диенофила и условий протекания реакции образуют соответствующие гидразоны или 1,2,4-триазино[2,3-с]хиназолиновые системы.

Изучено взаимодействие 2-R-4-гидразинохиназолинов с метиловыми эфирами 2,4-диоксо-4-арил(гетерил)бутановых кислот. Показано, что в зависимости от условий протекания реакции продуктами являются соответсвующие гидразоны или 3-[2-(гетерил)арил-2-оксоэтил]-2H-[1,2,4]триазино[2,3-c]хиназолин-2-оны. Установлена особенность протекания взаимодействия 2-R-4-гидразинохиназолинов с метиловым эфиром 2,4-диоксо-4-(пиррол-2-ил)бутановой кислоты. В данном случае независимо от строения нуклеофила и условий проведения реакции образуются 6-(1Н-пиррол-2-ил)-2-(2-R-1,2-дигидрохиназолин-4-ил)-1,2-дигидропиридазин-3,4-дионы.

Показана целесообразность получения замещенных [1,2,4]-триазино[2,3-c]хиназолинов посредством термолиза соответствующих эфиров.

[(2-R-3H-хиназолин-4-илиден)гидразоно]карбоновые кислоты в условиях карбонилдиимидазольного синтеза с аминами образуются соответствующие амиды или 1,2,4-триазино[2,3-с]хиназолины. Направление протекания реакции зависит от E-, Z-изомерии соответствующих гидразонокислот.

Установлено, что [1,2,4]-триазино[2,3-с]хиназолиновые системы образуются в результате рециклизационной изомеризации (перегруппировка Димрота) соответствующих [4,3-с]-серий в условиях кислотного и основного катализа, термолиза, что подтверждено спектральными, рентгеноструктурными исследованиями, а также встречным синтезом.

Гидразинолиз эфиров [(2-R-3H-хиназолин-4-илиден)гидразоно]карбоновых кислот в зависимости от геометрической изомерии и электронного вклада заместителя в систему сопряжения приводит к образованию соответствующих гидразидов, (2-R-3Н-хиназолин-4-илиден)гидразинов, замещенных пиридазинов или 3-(2-аминофенил)-6-R-1,2,4-триазин-5(4H)-онов, для последних разработан встречный метод синтеза.

Показано что 6-R-3-(2-аминофенил)-1,2,4-триазин-5(4Н)-оны могут быть использованы в органическом синтезе как «эффективные синтоны» для формирования 1,2,4-триазино[2,3-с]хиназолиновых систем. Так взаимодействием 3-(2-аминофенил)-6-R-1,2,4-триазин-5(4H)-онов с ангидридами и хлорангидридами карбоновых кислот получен ряд новых 6-замещенных 3-R-2H-[1,2,4]-триазино[2,3-c]хиназолин-2-онов.

Синтезировано 101 соединение, из них 91 впервые, и установлено, что 29,4 % веществ проявляют высокую биологическую активность, которая превышает эталоны сравнения. Впервые среди производных [{2-R-(3Н)-хиназолин-4-илиден}гидразоно]карбоновых кислот и функциональных замещенных 1,2,4-триазина, пиридазина и 1,2,4-триазино[2,3-c]хиназолина обнаружены новые виды биологической активности (антиоксидантная, антигипоксическая, антиамнестическая, противораковая, противомикробная и противогрибковая), что свидетельствует о новизне и приоритете исследований.

Ключевые слова: синтез, [{2-R-(3Н)-хиназолин-4-илиден}гидразоно]карбоновые кислоты, [1,2,4]-триазины, пиридазины, [1,2,4]-триазино[2,3-c]хиназолины, спектральные характеристики, биологическая активность.

Summary

Voskoboynik A.Yu. Synthesis, physico-chemical and biological properties of [{2-R-(3Н)-qunazoline-4-ylіdene}hydrazono]carboxylic acids. - Manuscript.

Thesis for candidate's degree in pharmaceutical sciences in the specialty 15.00.02 - Pharmaceutical Chemistry and Pharmacognosy - Danylo Halytsky Lviv National Medical University, Ministry of Public Health of Ukraine, Lviv, 2008.

...