Синтез та біологічна активність похідних циклопента[с]хінолінію

УДК 547.835

Робота виконана на кафедрі хімії Івано-Франківського національного медичного університету МОЗ України

Науковий керівник:кандидат хімічних наук, доцент

Мельник Марія Василівна,

Наукова новизна одержаних результатів.

Розроблено однореакторний спосіб трикомпонентної циклізації вторинних ароматичних амінів з формальдегідом та циклопентаноном в присутності мінеральної кислоти та окисника з утворенням четвертинних солей циклопента[с]хінолінію. При застосування в такій реакції N-феніл-2-нафтиламіну одержано перхлорат 5-феніл-2,3-дигідро-1Н-бензо[f]циклопента[c]хінолінію. Виявлено, що взаємодія тетрагідрохіноліну та фенотіазину з формальдегідом і циклопентаноном супроводжується утворенням поліциклічних систем з вузловим атомом Нітрогену: частково гідрованих циклопента[c]піридо[3,2,1-ij] хінолінієвих і циклопента[4,5]піридо[3,2,1-kl]фенотізин-12-iєвих солей відповідно. Встановлено, що при використанні в реакції N-метиланіліну і проведенні її у диметилформаміді може відбуватися перегрупування N-метилциклопента[с]хінолінію з міграцією метильної групи в положення 6. Взаємодією четвертинних солей циклопента[с]хінолінію з 4-диметил-амінобензальдегідом одержано нові стирилові барвники та досліджено їхні спектральні властивості.

Встановлено, що четвертинні солі циклопента[с]хінолінію селективно реагують з ароматичними альдегідами та 5-арилфурфуролами з утворенням продуктів конденсації за участю метиленової групи у положенні 1. З'ясовано вплив замісників на зсув смуги поглинання у видимій ділянці спектрів одержаних сполук і виявлено, що при взаємодії похідних саліцилового альдегіду з циклопента[с]хінолінієвими солями утворюються забарвлені продукти, що мають люмінесцентні властивості. Вперше синтезовано сполуки, що містять циклопента[с]хінолінієві та арилфуранові фрагменти.

Практичне значення одержаних результатів. Розроблено препаративно зручні методи синтезу нових похідних циклопента[с]хінолінію, що дає змогу використовувати їх як доступні реагенти в тонкому органічному синтезі, зокрема, для одержання сполук з біологічною активністю.

Виявлено цитотоксичну, антикандидозну і протистафілококову активність синтезованих речовин. Серед отриманих сполук знайдені речовини із люмінесцентними властивостями, детальне дослідження яких проводиться в інституті фізики НАН України.

Особистий внесок здобувача. Систематизація літературних даних, основний обсяг експериментальної роботи, узагальнення отриманих результатів, аналіз спектральних досліджень, встановлення будови синтезованих сполук та формування висновків дисертаційної роботи виконані особисто здобувачем. Постановка задачі дослідження та обговорення результатів проведені разом із науковим керівником к.х.н., доцентом М.В.Мельник та к.х.н. З.Л. Новицьким. Вивчення бактерицидної активності синтезованих сполук виконано у співпраці із завідувачем кафедри мікробіології д.м.н., проф. Р.В. Куциком. Цитотоксичну активність досліджено у співпраці із д.б.н., проф. Ю.Й. Кудрявцем з інституту експериментальної патології, онкології та радіобіології імені Р.Є. Кавецького НАН України. Уточнення структури одержаних речовин методом ЯМР проводилось у співпраці з д.х.н., проф. О.В. Туровим.

Апробація результатів дисертації. Основні результати роботи доповідались на ХХ Українській конференції з органічної хімії, (Одеса, 2004), ХХІ Українській конференції з органічної хімії, (Чернігів, 2007), ІІІ Всеукраїнській конференції “Домбровські хімічні читання” (Тернопіль, 2007), ІV Всеукраїнській науково-технічній конференції «Актуальные вопросы теоритической и прикладной биофизики, физики и химии «БФФХ-2008» (Севастополь, 2008), Українській конференції «Ліки - Україні» (Харків, 2009), Українській науково-практичній конференції «Проблеми синтезу біологічно активних речовин та створення на їх основі лікарських субстанцій» (Харків, 2009), XII науковій конференції "Львівські хімічні читання" (Львів, 2009).

Публікації. Результати дисертаційної роботи викладено у п'яти статтях, одному патенті України та у семи тезах доповідей на конференціях.

Структура і обсяг дисертації. Дисертація складається із вступу, п'яти розділів, висновків, переліку використаних джерел, що нараховує 150 найменувань, містить 15 рисунків та 43 таблиці. Загальний обсяг дисертації 170 сторінок.

У вступі обґрунтовано вибір та актуальність теми, поставлено мету і завдання дослідження, показано наукову новизну та практичну цінність роботи.

У першому розділі - огляді літератури систематизовано дані що стосуються синтезу циклопента[с]хінолінів та їхньої біологічної активності.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

У другому розділі обговорюються результати досліджень взаємодії вторинних ароматичних амінів з формальдегідом і циклопентаноном. Обґрунтовано вибір реагентів для проведення циклізації і наведено результати пошуку оптимальних умов реакції.

Знайдено умови, у яких N-метил-, N-етил-, N-бензиланіліни та дифеніламін циклізуються при взаємодії з формальдегідом і циклопентаноном. Слід відзначити, що теоретично така циклізація може проходити в двох напрямках - з утворенням продуктів лінійної або ангулярної будови:

1 R = CH₃; 2 R = C₂H₅; 3 R= C₆H₅CH₂; 4 R=C₆H₅

Ми з'ясували, що реакція проходить регіоселективно і з виходами 30-86% (залежно від умов) утворюються тільки сполуки ангулярної будови 1-4, в яких циклопентанове кільце анельоване по грані [с] хінолінового ядра. Циклізація відбувається при нагріванні аміну з надлишком циклопентанону і поступовому додаванні розчину формальдегіду. Як розчинник використовували суміш 1-бутанолу з нітробензолом, при цьому нітробензол виконував ще й роль м'якого окисника. Реакція проходить у присутності мінеральної кислоти, причому краще використовувати хлорну кислоту, оскільки у цьому разі утворюються солі, які добре кристалізуються. Будова сполук 1-4 підтверджена даними ЯМР ¹Н спектроскопії. Наявність в досліджуваних сполук сигналу протона хінолінового ядра в ділянці 9.1-9.7 м.ч. свідчить про ангулярну - циклопента[с]хінолінієву будову цих сполук, оскільки в разі лінійних ізомерів слід було б очікувати сигналу при 10.0-10.4 м.ч.

N-Феніл-2-нафтиламін також вступає у реакцію з циклопентаноном і формальдегідом. У цьому випадку циклізація можлива як за участю орто-положення бензольного ядра, так і б- або в-положення нафталінового ядра. На основі аналізу спектру ЯМР ¹Н зроблено висновок, що реакція відбувається регіоселективно по б-положенню нафталінового ядра з утворенням 5-феніл-2,3-дигідро-1Н-бeнзo[f]циклопента[c]хінолінієвої солі 5.

Наслідком такого способу анелювання нафталінового ядра (сполука 5) є значний зсув у слабке поле сигналу метиленової групи у положенні 1 (4.17 м.ч.) за рахунок впливу кільцевих струмів просторово близького ароматичного кільця.

Показано, що розроблену реакцію можна застосувати й до циклічних вторинних амінів. Тетрагідрохінолін та фенотіазин реагують з формальдегідом і циклопентаноном з утворенням поліциклічних систем з вузловим атомом Нітрогену: частково гідрованих циклопента[c]піридо[3,2,1-ij]хінолінієвої 6 і циклопента[4,5]піридо[3,2,1-kl]фенотізинiєвої 7 солей відповідно. У спектрі ЯМР цих сполук сигнал протона піридинового циклу фіксується в області 9.30 м.ч.

Неочікуваний перебіг реакції виявлено при використанні N-метиланіліну: при проведенні її у диметилформаміді може відбуватися перегрупування утвореного N-метилциклопента[с]хінолінію з міграцією метильної групи в положення 6.

У спектрі ЯМР ¹Н сполуки 1 ароматичний фрагмент характеризується чотирма сигналами (два дублети і два триплети), натомість у спектрі сполуки 8 у цій ділянці є тільки три сигнали: два дублети і триплет. Хімічні зміщення протонів метильних груп у спектрах сполук 1 і 8 також узгоджуються з їхньою будовою. Експерименти по гетероядерній кореляції HMQC і HMBC підтвердили положення метильної групи у сполуці 1.

Зважаючи на такий результат, ми детальніше дослідили умови утворення четвертинної солі 1 і вивчили вплив різних факторів на перебіг реакції. Проводячи реакцію при 150°С протягом трьох годин при співвідношенні амін - альдегід - кетон -- 1:1:2,5 виявили, що в цих умовах вихід продукту реакції 1 максимальний (84%) і сполука 8 не утворюється. Проведення реакції при мікрохвильовому опроміненні і поступовому додаванні розчину формальдегіду з наступним окисненням нітробензолом супроводжувалось утворенням сполуки 1 з виходом 35%. Встановлено також, що четвертинна сіль 1 при нагріванні в ДМФА до кипіння (5 хв) не зазнає перегрупування, що засвідчено даними ЯМР ¹Н спектроскопії. Але проводячи реакцію в ДМФА протягом 2-2,5 год отримували сполуку 8. Була здійснена спроба зустрічного синтезу сполуки 8 з використанням о-толуїдину. В умовах реакції випробували також анілін і п-толуїдин. Виявилось, що первинні ароматичні аміни гірше вступають у цю реакцію: спостерігали значне смолоутворення і виділити продукт взаємодії (сполуку 9) у чистому вигляді вдалося тільки при використанні п-толуїдину.

Зазначимо, що у цій реакції утворюється не похідна хіноліну, а неокиснений продукт, про що свідчать, зокрема, дані ЯМР ¹Н спектроскопії. Так, у спектрі сполуки 9 немає сигналу протона піридинового кільця в ділянці > 9.0 м.ч., що характерно для хінолінієвих солей 1-8.

Проведено квантово-хімічні розрахунки молекул четвертинних солей циклопента[с]хінолінію 1-6 з використанням різних алгоритмів і методів. Найоптимальнішим для вивчення електронної будови даних сполук виявився метод РМ3, а для оптимізації геометрії - метод АМ-1. Розрахований розподіл зарядів на атомах вказує на дещо вищу рухливість атомів Гідрогену у положенні 1 і можливість електрофільної атаки у це положення. Замісники біля атома Нітрогену в незначній мірі впливають на перерозподіл електронної густини у молекулі і можна прогнозувати співмірну реакційну здатність сполук 1-6.

Розраховані також можливі р-електронні переходи методом РМ3 за допомогою конфігураційної взаємодії і проаналізовано переходи, характерні для УФ-області для порівняння розрахованих р-переходів з реальними спектральними даними четвертинних солей циклопента[с]хінолінію. Виявлено кореляцію між розрахованими і експериментальними даними, які показують, що у спектрах цих сполук є три смуги поглинання, серед яких найбільш інтенсивна - середня.

У третьому розділі наведені результати досліджень взаємодії синтезованих речовин з альдегідами.

Детально вивчена реакція п-диметиламінобензальдегіду з солями циклопента[с]хінолінію 1-7. З'ясовано, що вона відбувається при кип'ятінні еквімолярних кількостей реагентів в отцовому ангідриді і не проходить у піридині або спирті в присутності піперидину. При цьому утворюються сполуки 10а-є.

Регіонаправленість конденсації оцінювали на підставі спектральних даних. Аналіз спектрів ЯМР ¹Н свідчить про утворення тільки одного з можливих ізомерів, який може відповідати структурі (А) або (В). Структура A вірогідніша, оскільки метиленова група, розташована в г-положенні відносно піридинового атома азоту, повинна бути активнішою. Для надійнішого встановлення регіонаправленості реакції провели досліди по гомоядерній (COSY, NOESY) і гетероядерній ¹Н- ¹³С кореляції HMQC і НМВС сполуки 10д. Зазначимо, що цікавою особливістю протонного спектра цієї сполуки є розташування в слабкому полі одного з дублетів ароматичних протонів ( = 9.52 м.ч). Віднесення цього сигналу, а також сигналів інших ароматичних протонів виходить із спектру COSY (рис. 1).

Рис.1. Спектр COSY сполуки 10д.

Оскільки партнером по ССВ для дублету при 9,52 м.ч. є триплет з хімічним зсувом 7,67 м.ч., то дублет в слабкому полі слід віднести до протона Н5 бензохінолінового ядра. Найімовірніше, розташування сигналу у слабкому полі пов'язане з просторовою близькістю екзоциклічного подвійного зв'язку даної сполуки.

У спектрі ЯМР ¹³С сполуки 10д віднесення сигналів здійснювали шляхом аналізу кореляцій в двовимірних спектрах HMQC і НМВС. На рис. 2 наведені віднесення сигналів в протонному і карбоновому спектрах. Стрілками показані найважливіші кореляції НМВС, що послужили підставою для віднесень сигналів.

Ґрунтуючись на структурній формулі сполуки 10д, можна припустити наявність значних просторових затруднень в молекулі, але насправді це не так. Комп'ютерна модель сполуки, побудована за допомогою методу молекулярної механіки ММ+, показує, що п'ятичленний цикл має будову „конверта”, в якому екзоциклічний подвійний зв'язок виведений з площини фрагмента бензохіноліну на кут, що перевищує 30^о. Така будова молекули підтверджується відсутністю помітного ефекту Оверхаузера між сигналом олефінового протона при 7,81 м.ч. і сигналом протона з хімічним зсувом 9,52 м.ч. у спектрі NOESY.

Забарвленість сполук 10а-є дає підстави розглядати їх як новий тип стирилових барвників. Детально досліджено електронні спектри цих сполук. Квантово-хімічні розрахунки р-електронної густини показали зниження рівня ВЗМО та підвищення НВМО, що обумовлює появу забарвлення; теоретично розраховані спектри поглинання узгоджуються з експериментальними.

Для з'ясування меж застосування реакції, одержання нових барвників та потенційних біологічно активних речовин ми дослідили взаємодію перхлоратів циклопента[с]хінолінію 1-7 з ароматичними альдегідами, які містили як електронодонорні, так і електроноакцепторні замісники. При нагріванні реагентів у піридині в присутності піперидину впродовж 0.5-1 год одержували сполуки (11-15) а-д з виходами 70-89%.

Досліджено електронні спектри сполук 11-14 і встановлено, що введення замісників в пара-положення ароматичного кільця альдегіду (R¹) приводить до значного батохромного зсуву, який посилюється в ряду замісників:

NO₂ < Cl < OH < N(CH₃)₂.

Рис.2. Віднесення сигналів в протонному і карбоновому спектрах сполуки 10д.

11: R = CH₃, R¹ = H (а), 4-OH (б), 4-NO₂ (в), 4-Cl (г), 4-OH-3-OCH₃ (д);

12: R = C₂H₅, R¹ = H (а), 4-OH (б), 4-NO₂ (в), 4-Cl (г), 4-OH-3-OCH₃ (д);

13: R = C₆H₅CH₂, R¹ = H (а), 4-OH (б), 4-NO₂ (в), 4-Cl (г), 4-OH-3-OCH₃ (д);

14: R = C₆H₅, R¹ = H (а), 4-OH (б), 4-NO₂ (в), 4-Cl (г), 4-OH-3-OCH₃ (д);

15: R¹ = H (а), 4-OH (б), 4-NO₂ (в), 4-Cl (г), 4-OH-3-OCH₃ (д).

Загалом, введення електронодонорних замісників веде до зміщення максимумів у спектрах поглинання у довгохвильову область. Порівняння спектрів у видимій області сполук 11-14 у випадку однакових замісників R¹ та різних замісників біля атома азоту (R) виявило незначні відмінності значень максимумів поглинання, які корелюють із закономірностями у спектрах вихідних солей. Для сполук 11-14 максимуми поглинання у видимій області спектра знаходяться при 558-565 нм, введення фенільного замісника біля атома Нітрогену спричиняє батохромний зсув на ~23 нм. Анелювання по грані [f] хіноліну бензольного кільця з одного боку видовжує систему спряження, а з іншого, внаслідок стеричних перешкод, змінює геометрію молекули. Тому закономірності, виявлені для барвників 11-14, порушуються: замісники NO₂ і Сl (15в, г) викликають гіпсохромний зсув, а при R¹ = 4-ОН (сполука 15б) з'являється максимум при 620 нм.

Серед ароматичних альдегідів особливе місце займає саліциловий альдегід, оскільки наявність гідроксильної групи у продуктах його конденсації відкриває широкі можливості для подальших трансформацій. Ми дослідили взаємодію солей циклопента[с]хінолінію 1-6 з саліциловим альдегідом, а також із 3,5-дибром-2-гідроксибензальдегідом та 5-нітро-2-гідроксибензальдегідом. Конденсація відбувається при нагріванні еквімолярних кількостей альдегіду і четвертинної солі в піридині впродовж 0.5 годин. Одержували забарвлені продукти 16-21 з виходами здебільшого 70-90%.

R = CH₃ (16), C₂H₅ (17), C₆H₅CH₂ (18), C₆H₅ (19).

R¹ = H (а), 5-NO₂ (б), 3,5-Br₂ (в).

Аналіз спектрів поглинання одержаних речовин виявив, що при наявності в ароматичному ядрі тільки групи -ОН в о-положенні (сполуки 16а-21а) приводить до батохромного зсуву всіх трьох максимумів поглинання і появи смуги при 428-450 нм на межі видимої області спектру в порівнянні з відповідними солями 1-6. Нітрогрупа в ароматичному ядрі (сполуки 16б-19б, 21б) сприяє появі ще однієї смуги у видимій області спектра при 514-520 нм. Проте цієї смуги немає у спектрі сполуки 21б, що, очевидно, обумовлено значними стеричними утрудненнями у молекулі і, в зв'язку з цим, порушенням копланарності системи спряження, яке підтверджується квантово-хімічним розрахунком. Наявність в ароматичному ядрі двох атомів брому приводить до ще більшого батохромного зсуву у видимій області спектра (573-584 нм), однак він значно менший, ніж у сполук, які не містять в орто-положенні ароматичного ядра гідроксильної групи.

Успішне використання в реакції з циклопента[с]хінолінієвими солями альдегідів гетероциклічного ряду значно розширило б межі її використання і дозволило би одержувати сполуки, перспективні для біологічних досліджень. Ми випробували у цій реакції фурфурол і з'ясували, що через значне осмолення і побічні реакції очікувані продукти конденсації одержувати складно. Успішнішим було використання 5-арилфурфуролів 22а-г. Зазначимо, що розвиток хімії арилфуранових сполук останнім часом значною мірою обумовлений ефективністю досліджень їхньої біологічної активності. В результаті пошуку оптимальних умов реакції знайдено, що найкраще реакція проходить при кип'ятінні реагентів у піридині у присутності каталітичних кількостей піперидину. В таких умовах сполуки 23-28 одержували з високими виходами.

R = CH₃ (23), C₂H₅ (24), C₆H₅CH₂ (25), C₆H₅ (26).

R¹ = 4-NO₂ (а), 4-Br (б), 3-CF₃ (в), 2,5-Сl₂(г).

У спектрах поглинання цих сполук у видимій області, порівняно зі спектрами солей 1-6, появляється смуга при 500-530 нм. Відзначимо також люмінесценцію циклопента[с]хінолінієвих солей з арилфурановими фрагментами під дією УФ- випромінювання.

Отже, на основі проведених досліджень можна зробити висновок про загальний характер взаємодії циклопента[с]хінолінієвих солей з ароматичними альдегідами. Будову одержаних сполук підтверджували спектральними даними.

У четвертому розділі представлені результати досліджень протимікробної та цитотоксичної активності, а також люмінесцентних властивостей синтезованих сполук.

Опубліковані в науковій літературі дані про біологічну дію, зокрема протиракову активність, деяких похідних циклопента[с]хінолінію стали підґрунтям для вивчення біологічної активності синтезованих нами сполук.

Для дослідження цитотоксичної активності використовували метод підрахунку живих і мертвих клітин для визначення індексу цитотоксичності. За результатами проведених досліджень встановлено, що деякі сполуки 6, 10г, 26б за активністю близькі до відомого протипухлинного препарату фарморубіцину.

Первинне скринінгове дослідження протистафілококової активності синтезованих четвертинних солей циклопента[c]хінолінію 1-7 виконано за допомогою мікромодифікації методу дифузії в агар із використанням колекційного штаму золотистого стафілокока Staphylococcus aureus 209-Р (ATCC 6538-P), а також клінічних ізолятів S. aureus (6 штамів) і коагулазо-негативних стафілококів (S. epidermidis 3 штами, S. haemolyticus 3 штами і по 1 штаму S. hominis, S. warneri/pasteurii, S. cohnii ssp. cohnii) з різним ступенем метіцилінорезистентності. Як препарати порівняння використовували розчини вживаних у клінічній практиці антисептиків ріванолу, етонію, хлоргексидину, повідон-йодиду, дімексиду. Досліди з кожним із штамів виконували тричі і визначали середні значення зон затримки росту.

Встановлено, що четвертинні солі циклопента[c]хінолінію 1-7 виявляють протимікробну активність відносно як золотистого, так і коагулазо-негативних стафілококів. Більш чутливим до них виявився колекційний штам St. aureus ATCC 6538-P, позбавлений детермінант антибіотикорезистентності. Активність цих сполук відносно штамів золотистого стафілокока співмірна з активністю бісчетвертинного амонієвого антисептика етонію, але поступається активності хлоргексидину і повідон-йодиду. Разом з тим вона перевищує активність дімексиду і ріванолу.

Серед солей 1-7 за протистафілококовою активністю виділяється сіль 5. Введення стирилового замісника у циклопентанове кільце циклопента[c]хінолінію, посилює протистафілококову активність. Найкращі результати отримали для продуктів конденсації з п-диметиламінобензальдегідом (сполуки 10а-є). За активністю вони перевищували сучасні антисептики, вибрані для порівняння, в тому числі й найактивніший з них хлоргексидин. Бактерицидні і бактеріостатичні концентрації сполук 10б-10є відносно S. aureus на два порядки нижчі, порівняно з вихідними четвертинними солями циклопента[с]хінолінію 1-7. Найвищою активністю стосовно сучасних клінічних ізолятів золотистого стафілокока характеризуються сполуки 10г і 10д. Відносно клінічних штамів коагулазо-негативних стафілококів похідні циклопента[с]хінолінію з п-диметиламінобензиліденовим замісником у циклопентановому кільці активніші на один порядок від етонію і на два порядки від ріванолу. Значну протимікробну активність виявляє також сполука 13в.

П'ятий розділ містить опис методик експериментів.

ВИСНОВКИ

1. Встановлено, що при взаємодії вторинних ароматичних амінів з формальдегідом та циклопентаноном в присутності мінеральної кислоти відбувається трикомпонентна циклізація з утворенням похідних циклопента[с]хіноліну, що дало змогу розробити препаративні методи одержання:

· четвертинних солей N-алкілциклопента[с]хінолінію реакцією жирно-ароматичних амінів з формальдегідом та циклопентаноном в присутності перхлоратної кислоти:

· четвертинних солей N-фенілциклопента[с]хінолінію та 5-феніл-2,3-дигідро-1Н-бензо[f]циклопента[c]хінолінію взаємодією відповідно дифеніламіну та N-феніл-2-нафтиламіну з формальдегідом та циклопентаноном в кислому середовищі;

· частково гідрованих циклопента[c]піридо[3,2,1-ij] хінолінієвих і циклопента[4,5]піридо[3,2,1-kl]фенотізин-12-iєвих солей реакцією відповідно тетрагідрохіноліну та фенотіазину з формальдегідом і циклопентаноном.

2. З'ясовано, що при використанні у реакції N-феніл-2-нафтиламіну вона проходить регіоселективно за участю тільки орто-положення нафталінового ядра, в результаті чого утворюється перхлорат 5-феніл-2,3-дигідро-1Н-бензо[f]циклопента[c]хінолінію.

3. Встановлено, що при використанні в реакції з формальдегідом і циклопентаноном N-метиланіліну може відбуватися перегрупування N-метилциклопента[с]хінолінію з міграцією метильної групи в положення 6.

4. Четвертинні солі циклопента[с]хінолінію взаємодіють з ароматичними альдегідами в присутності основ регіоселективно з утворенням продуктів конденсації за участю метиленової групи у положенні 1, що підтверджено методом кореляційної ЯМР спектроскопії. Показано, що циклопента[с]хіноліній перхлорати є зручними реагентами для синтезу 1-бензиліденових похідних циклопента[с]хіноліну.

5. При взаємодії четвертинних солей циклопента[с]хінолінію з 4-диметиламінобензальдегідом одержано продукти конденсації, які є новими стириловими барвниками. Поява забарвлення обумовлена зниженням рівня ВЗМО та підвищенням рівня НВМО, що встановлено квантово-хімічними розрахунками р-електронної густини і підтверджено узгодженням теоретично обґрунтованої довжини хвилі поглинання з експериментально встановленою;

6. При взаємодії похідних саліцилового альдегіду з циклопента[с]хінолінієвими солями в піридині в присутності піперидину утворюються продукти конденсації в положення 1, які виявляють люмінесцентні властивості;

7. Реакцією N-заміщених перхлоратів циклопента[с]хінолінію з 5-арилфурфуролами вперше синтезовано сполуки, що містять циклопента[с]хінолінієві та арилфуранові фрагменти. Серед одержаних речовин є такі, що виявляють люмінесцентні властивості та цитотоксичну активність.

8. Розроблені препаративні методи синтезу нових похідних циклопента[с]хінолінію дають змогу використовувати їх як доступні реагенти в тонкому органічному синтезі, зокрема, для одержання сполук з біологічною активністю. Деякі із синтезованих речовин виявили цитотоксичну, антикандидозну і протистафілококову активність.

СПИСОК ОПУБЛІКОВАНИХ ПРАЦЬ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Куцик Р.В. Синтез та мікробіологічний скринінг четвертинних солей циклопента[с]хінолінію / Р.В. Куцик, З.Л. Новицький, М.В. Мельник, А.О. Стецьків, Л.М. Куровець, О.В. Боднарчук // Вісник Вінницького національного медичного університету. - 2004. - №8 (2). - С. 430-434.

Внесок дисертанта: синтез, очистка речовин, участь в обговоренні результатів і підготовка статті до друку.

2. Мельник М.В. Циклизация вторичных ароматических аминов с формальдегидом и циклопентаноном / М.В. Мельник, А.В. Туров, З.Л. Новицкий, А.О. Стецкив, О.В. Боднарчук, Н.И. Ганущак // Ж. общ. хим. -2006. - Т. 76, вып. 4. - С. 668-671.

Внесок дисертанта: виконання експериментальних досліджень, інтерпретація спектральних даних, підготовка статті до друку.

3. Боднарчук О.В. Синтез четвертинних солей циклопента[с]хінолінію та дослідження їх цитотоксичної активності in vitro в культурі клітин

А-549 раку легень людини / О.В. Боднарчук, Н.О. Бездєнєжних, М.В. Мельник, Ю.Й. Кудрявець // Фарм. журн. - 2008. - №6. - С. 47-53.

Внесок дисертанта: синтез сполук, участь в обговоренні результатів, підготовка статті до друку.

4. Мельник М.В. Застосування квантово-хімічних розрахунків при вивченні реакційної здатності похідних циклопента[с]хінолінію / М.В. Мельник, О.В. Боднарчук, Д.О. Мельник // Вісник Львів. ун-ту. Сер. хім. - 2009. - Вип. 50. - С. 226-230.

Внесок дисертанта: аналіз даних квантово-хімічних розрахунків, виявлення впливів радикалів, підготовка статті до друку.

5. Мельник М.В. Дослідження реакції четвертинних солей N-алкілциклопента[с]хінолінію із ароматичними альдегідами / М.В. Мельник, О.В.Боднарчук, Б.М. Гуцуляк // Наукові записки Тернопільського національного педагогічного університету імені Володимира Гнатюка. Серія: Хімія. - 2009. - Вип.15. - С. 13-17.

Внесок дисертанта: виконання експериментальних досліджень, участь в обговоренні результатів і підготовка статті до друку.

6. Пат. 87459 Україна, МПК A 61 K 31/435. Спосіб синтезу нових стирилових похідних четвертинних солей циклопента[c]хінолінію з високим рівнем протистафілококової і антикандидозної активності / Р.В. Куцик, З.Л. Новіцький, М.В. Мельник, Л.М. Куровець, О.В.Боднарчук. № а200512420, заявл. 23.12.2005; опубл. 25.06.2007, Бюл. № 9.

7. Новицький З.Л. Синтез четвертинних солей циклопента[с]хінолінів / З.Л. Новицький, А.О. Стецьків, М.В. Мельник, О.В. Боднарчук // Тези. доп. XX Укр. конф. з орг. хімії. - Одеса, 20-24 вересня, 2004. - Ч. 1. - С. 282.

8. Мельник М.В. Синтез стирилових барвників на основі четвертинних солей циклопента[с]хінолінів / М.В. Мельник, О.В. Боднарчук, М.І. Ганущак // Тези доп. ХХІ Укр. конф. з орг. хімії. - Чернігів, 1-5 жовтня, 2007. - С. 232.

9. Мельник М.В. Циклізація вторинних ароматичних амінів з формальдегідом і циклопентаноном та визначення активних центрів методом квантово-хімічних розрахунків / М.В. Мельник, О.В. Боднарчук, Д.О. Мельник // Тези доп. ІІІ Всеукр. конф. „Домбровські хімічні читання”. - Тернопіль, 16-18 травня, 2007. - С 98.

10. Мельник М.В. Скринінгове дослідження протистафілококової активності четвертинних солей циклопента[с]хінолінію / М.В. Мельник, Р.В. Куцик, О.В. Боднарчук // Тези доп. IV Всеукр. науково-технічної конф. „Актуальные вопросы теоретической и прикладной биофизики, физики и химии”. - Севастополь, 21-26 квітня, 2008. - С. 210-211.

11. Боднарчук.О.В. Синтез та дослідження протимікробної активності четвертинних солей циклопента[с]хінолінію / Боднарчук.О.В., Мельник М.В., Куцик Р.В., Клименко А.О. // Матеріали Української науково-практичної конференції “Проблеми синтезу біологічно активних речовин та створення на їх основі лікарських субстанцій” (26 лютого 2009 р., м. Харків). - Харків: Вид-во НФаУ, 2009. - С. 36-37.

12. Мельник М.В. Синтез і протистафілококова активність четвертинних солей циклопента[с]хінолінію / Мельник М.В., Боднарчук.О.В., Куцик Р.В., Клименко А.О. // Тези доп. ХХVI науково-практичній конференції „Сучасні проблеми створення, дослідження та апробація лікарських засобів. Ліки - людині”. - Харків, 12 березня, 2009. - С.70-72.

13. Боднарчук О. Синтез і люмінесцентні властивості похідних циклопента[с] хінолінію / О. Боднарчук, М. Мельник, Д. Мельник // Тези доп. Дванадцятої наук. конф. „Львівські хімічні читання-2009”. - Львів, 1-4 червня, 2009. - С. ОБ5.

АНОТАЦІЯ

Боднарчук О.В. Синтез та біологічна активність похідних циклопента[с]хінолінію. - Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата хімічних наук за спеціальністю 02.00.03 - органічна хімія. - Національний університет “Львівська політехніка”, Львів, 2009.

Дисертація присвячена розробці методів синтезу четвертинних солей циклопента[с]хінолінію із різними замісниками біля атома Нітрогену, вивченню їхніх реакцій з альдегідами. Встановлено, що при взаємодії вторинних ароматичних амінів з формальдегідом та циклопентаноном в присутності мінеральної кислоти відбувається трикомпонентна циклізація з утворенням похідних циклопента[с]хіноліну. Розроблено препаративні методики синтезу похідних циклопента[с]хіноліну, бензо[f]циклопента[c]хіноліну, циклопента[c]піридо[3,2,1-ij]хіноліну, циклопента[4,5]піридо[3,2,1-kl]фенотізину. Встановлено, що при взаємодії N-метиланіліну з формальдегідом і циклопентаноном відбувається перегрупування N-метилциклопента[с]хінолінію з міграцією метильної групи в положення 6. Четвертинні солі циклопента[с]хінолінію взаємодіють з ароматичними альдегідами і 5-арилфурфуролами в присутності основ регіоселективно з утворенням продуктів конденсації за участю метиленової групи у положенні 1, що підтверджено методом кореляційної ЯМР спектроскопії. Показано, що циклопента[с]хіноліній перхлорати є зручними реагентами для синтезу 1-бензиліденових похідних циклопента[с]хіноліну. Взаємодією четвертинних солей циклопента[с]хінолінію з 4-диметиламінобензальдегідом одержано нові стирилові барвники. Реакцією N-заміщених перхлоратів циклопента[с]хінолінію з 5-арилфурфуролами вперше синтезовано сполуки, що містять циклопента[с]хінолінієві та арилфуранові фрагменти. Серед одержаних речовин є такі, що виявляють люмінесцентні властивості та цитотоксичну активність. Досліджено протимікробні властивості отриманих сполук та проведений аналіз залежності протистафілококової та цитотоксичної активності від замісників в молекулі циклопента[с]хінолінію.

Ключові слова: похідні хіноліну, формальдегід, циклопентанон, циклопента[с]хінолін, гетероциклізації, мультикомпонентні реакції, 5-арилфурфуроли, регіоселективність.

АННОТАЦИЯ

Боднарчук О.В. Синтез и биологическая активность производных циклопента[с]хинолиния. - Рукопись.

Диссертация на соискание научной степени кандидата химических наук по специальности 02.00.03 - органическая химия. - Национальный университет “Львовская политехника”, Львов, 2009.

Диссертация посвящена розработке методов синтеза четвертичных солей циклопента[с]хинолиния, изучению их конденсаций с альдегидами по активной метиленовой группе.

Установлено, что при взаимодействии вторичных ароматических аминов с формальдегидом и циклопентаноном в присутствии минеральной кислоты происходит трикомпонентная циклизация с образованием производных циклопента[с]хинолина. Взаимодействием N-алкил- и N-арилзамещенных ароматических аминов с формальдегидом и циклопентаноном синтезированы перхлораты циклопента[с]хинолиния. Найдены оптимальные условия протекания реакции. Установлено, что в случае применения N-фенил-2-нафтиламина реакция проходит региоселективно по орто-положению нафталинового ядра, в результате чего образуется перхлорат 5-фенил-2,3-дигидро-1Н-бензо[f]циклопента[c] хинолиния.

Показано, что взаимодействие тетрагидрохинолина и фенотиазина с формальдегидом и циклопентаноном ведет к образованию полициклических систем с узловым атомом азота: частично гидрированных циклопента[c]пиридо[3,2,1-ij]хинолиниевых и циклопента[4,5]пиридо[3,2,1-kl]фенотизин-12-иевих солей соответственно. Найдено, что при использовании в реакции с формальдегидом и циклопентаноном N-метиланилина в диметилформамиде происходит перегруппировка N-метилциклопента[с]хинолиния с миграцией метильной группы в положение 6.

При взаимодействии синтезированных солей циклопента[с]хинолиния с 4-диметиламинобензальдегидом в уксусном ангидриде получены новые стириловые красители. На основе данных ЯМР ¹Н- и ¹³С-спектроскопии и анализа корреляций в двухмерных спектрах ЯМР однозначно определена регионаправленность конденсации: она проходит по метиленовой группе в положении 1. Окрашенность веществ обусловлена снижением уровя ВЗМО и повышением уровня НВМО, что показано квантово-химическими расчетами р-електронной плотности и подтверждено согласованием теоретически обоснованной длины волны поглощения и экспериментально установленной.

Взаимодействием четвертичных солей циклопента[с]хинолиния с ароматическими альдегидами, содержащими заместители (OH, Cl, NO₂) в положении 4 в среде пиридина в присутствии каталитических количеств пиперидина получены серии стириловых красителей и установлено влияние этих заместителей на смещение максимумов поглощения в спектрах поглощения синтезированных соединений. Аналогично протекает реакция четвертичных солей циклопента[с]хинолиния с салициловым альдегидом, а также 5-нитро- и 3,5-дибромсалициловыми альдегидами. Нагреванием реагентов в пиридине получены продукты конденсации в положение 1 и определено влияние гидроксильной группы в орто-положении на спектральные свойства красителей. Эти соединения проявляют люминесцентные свойства

Реакцией N-замещенных перхлоратов циклопента[с]хинолиния с 5-арилфурфуролами впервые синтезированы соединения, содержащие циклопента[с]хинолиниевые и арилфурановые фрагменты. Некоторые из полученных веществ проявляют люминесцентные свойства и цитотоксическую активность.

Установлено высокую антимикробную активность синтезированных соединений. Проведен анализ влияния различных групп заместителей на противостафилококковую и цитотоксическую активность. Исследование цитотоксической активности показало, что препараты, содержащие арилфурановые фрагменты в положении 1 циклопента[с]хинолиния, близки по активности к известному противоопухолевому препарату фарморубицину.

Найдено, что базовые четвертичные соли циклопента[с]хинолиния обладают противомикробной активностью относительно как золотистого, так и коагулазо-отрицательных стафилококков. Введение стирильного заместителя в циклопентановое ядро четвертичных солей циклопента[с]хинолиния значительно усиливает их противостафилококковую активность. Относительно клинических штаммов коагулазо-отрицательных стафилококков эти соединения на порядок активнее чем этоний и на два порядка - чем риванол.

Ключевые слова: производные хинолина, формальдегид, циклопентанон, циклопента[с]хинолин, гетероциклизации, мультикомпонентные реакции, 5-арилфурфуролы, региоселективность.

ANNOTATION

Bodnarchuk O.V. Synthesis and biological activity of cyclopenta[с]quinoline derivatives. - Manuscript.

Dissertation for the Candidate of Chemical Sciences degree in speciality 02.00.03 - Organic Chemistry. - Lviv Polytechnic National University, Lviv, 2009.

Dissertation is devoted to the investigation of cyclopenta[c]quinoline quaternary salts with different substituents at the nitrogen atom. Methods for synthesis of this salts were developed and studied their reactions with aldehydes. It was shown, that in reaction between secondary aromatic amine, formaldehyde and cyclopentanone in the presence of mineral acids, cyclopenta[c]quinoline derivatives appear. Preparative technique for synthesis of cyclopenta[c]quinoline, benzo[f]cyclopenta[c]quinoline, cyclopenta[c]pyridino[3,2,1-ij]quinoline, cyclo-penta[4,5]pyridino[3,2,1-kl]phenotiazine derivatives proposed. It has been detected that in reaction of N-methylaniline with formaldehyde and cyclopentanone take place migration of methyl group from nitrogen atom into position 6. Cyclopenta[c]quinoline quaternary salts react with aromatic aldehydes and 5-arylfuran-2-carbaldehydes in the presence of bases and to form products of condensation of methylene group in position 1. It was shown, that the cyclopenta[c]quinoline perchlorates is useful reactants for synthesis of 1-benzylidene derivatives of cyclopenta[c]quinoline. By the reaction of cyclopenta[c]quinoline quaternary salts with 4-dimethylamino-benzaldehyde new styryl dyes has been obtained. By the reaction between cyclopenta[c]quinoline derivatives and 5-arylfuran-2-carbaldehydes, compounds which contained cyclopenta[c]quinoline and arylfurane fragments, have been synthesized for the first time. Some synthesized compounds to possess luminescence and cytostatic properties. Antibacterial properties of these compounds were studied, and it was found that activity depends on the nature of substituents in molecule of cyclopenta[c]quinoline.

Key words. quinoline derivatives, formaldehyde, cyclopentanone, cyclopenta[с]quinoline, heterocyclizations, multicomponent reactions, 5-arylfuran-2-carbaldehyde, regioselectivity.

Размещено на Allbest.ru