Синтез та реакційна здатність 3-гетерилкумаринів з азольними та азиновими фрагментами

Размещено на http://www.allbest.ru/

Харківський національний університет імені В.Н. Каразіна

дисертації на здобуття наукового ступеня кандидата хімічних наук

Синтез та реакційна здатність 3-гетерилкумаринів з азольними та азиновими фрагментами

02.00.03 -- органічна хімія

Власов Сергій Віталійович

Харків 2007

Загальна характеристика роботи

Актуальність теми. Розробка нових підходів до синтезу 3_гетерилкумаринових систем на даний час залишається актуальним завданням завдяки широкому застосуванню цих похідних як лікарських препаратів в медицині, як люмінофорів у техніці та біомаркерів у молекулярній біології. У цьому відношенні безумовно перспективними підходами до введення гетероциклічного фрагмента у положення 3 кумарину є як використання синтетичних можливостей функціональних груп, так і перегрупування (рециклізації) 2-імінокумарин-3-карбоксамідів під дією N,N'-динуклеофілів. Актуальність вивчення рециклізації обумовлена новизною зазначеної реакції та незначною кількістю даних щодо її застосування для синтезу 3-гетерилкумаринів з фрагментами конденсованих азинів. Важливим у даному випадку також є те, що взаємодія двох фрагментів внаслідок структурної модифікації кумарину іншим гетероциклом може сприяти появі властивостей, важливих для практичного використання.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертацію виконано згідно з планом науково-дослідних робіт Національного фармацевтичного університету з проблеми МОЗ України “Хімічний синтез і аналіз біологічно активних речовин, створення лікарських засобів синтетичного походження” (№ державної реєстрації 0103U000475).

Мета дослідження. Полягає у розробці методів синтезу 3-гетерилкумаринів з азольними та азиновим фрагментами на основі рециклізації 2-імінокумарин-3-карбоксамідів та реакцій із використанням 3-(-бромацетил)кумаринів.

Для досягнення зазначеної мети були поставлені наступні задачі:

1. Вивчити можливості використання реакції рециклізації 2-імінокумарин-3-карбоксамідів для синтезу 3-гетерилкумаринів із фрагментами тієно[2,3-d]піримідин-4-ону, тієно[2,3-d]піримідин-4-тіону та 3Н-хіназолін-4-тіону.

2. Дослідити взаємодію 3-(4-хлор-5,6,7,8-тетрагідробензо[4,5]тієно[2,3-d]піримідин-2-іл)кумаринів з N- та S-нуклеофілами.

3. Здійснити синтез 3-гетерилкумаринів з 2H,6H-піримідо[2,1-b][1,3,4]тіадіазин-6-оновим та імідазо[2,1-b]бензотіазольним фрагментами на основі 3-(-бромацетил)кумаринів.

4. Розробити методику одержання комбінаторної бібліотеки амідів 3-[4-(кумарин-3-іл)-1,3-тіазол-2-ілкарбамоїл]пропанової кислоти, в умовах паралельного рідиннофазного синтезу.

5. Довести будову синтезованих речовин за допомогою хімічних (зустрічний синтез) та фізико-хімічних методів (ЯМР-, ІЧ-, УФ-спектроскопії, методу РСА).

6. Провести вивчення біологічної активності та встановити для найбільш активних речовин деякі залежності закономірності структура - біологічна дія.

Об'єкт дослідження - похідні 3-гетерилкумаринів одержані на основі перетворень 2Н-[1]бензопірану.

Предметом дослідження є методи синтезу та шляхи перетворень 3-гетерилкумаринів з ланками 2-(кумарин-3-іл)тієно[2,3-d]піримідин-4-ону, 3Н-хіназолін-4-тіону, 2H,6H-піримідо[2,1-b][1,3,4]тіадіазин-6-ону, імідазо[2,1-b]бензотіазолу та тіазолу.

Методи дослідження - методи органічного синтезу, ПМР-, ІЧ-, УФ-спектроскопія, хроматомас-спектрометрія, у деяких випадках було використано метод рентгеноструктурного аналізу (РСА) та 13С ЯМР; квантово-хімічні напівемпіричні методи розрахунку; біологічну активність вивчали за методиками, рекомендованими Фармакологічним комітетом МОЗ України.

Наукова новизна. З використанням рециклізаційного підходу до синтезу 3-гетерилкумаринів одержано нові похідні 2-(кумарин-3-іл)-3,4,5,6,7,8-гексагідробензотієно[2,3-d]піримідин-4-онів, 2-(кумарин-3-іл)-3,4,5,6,7,8-тетрагідропіридо[4',3':4,5]тієно[2,3-d]піримідинів, 5-метил-4-оксо-2-(кумарин-3-іл)-N-арил-3,4-дигідротієно[2,3-d]піримідин-6-карбоксамідів та 2-(2-кумарин-3-іл)-3Н-хіназолін-4-тіонів. Здійснено синтез нового класу сполук - 3-(4-хлор-5,6,7,8-тетрагідробензо[4,5]тієно[2,3-d]піримідин-2-іл)кумаринів та запропоновано ефективний метод одержання 3-(4-тіоксо-5,6,7,8-тетрагідробензо[4,5]тієно[2,3-d]піримідин-2-іл)кумаринів на їх основі. Проведено рентгеноструктурний аналіз 3-(4-тіоксо-5,6,7,8-тетрагідробензо[4,5]тієно[2,3-d]піримідин-2-іл)кумарину.

Здійснено синтез нових похідних 3-(кумарин-3-іл)-2Н,6Н-[1,3,4]тіадіазино[2,3-b]хіназолін-6-онів, 3-(кумарин-3-іл)-2Н,6Н-тієно[2',3':4,5]піримідо[2,1-b][1,3,4]тіадіазин-6-онів, похідних амідів та естерів 7-метил-6-оксо-3-(кумарин-3-іл)-2Н,6Н-тієно[2',3':4,5]піримідо[2,1-b][1,3,4]тіадіазин-8-карбонової кислоти та 3-(7-R-імідазо[2,1-b]бензотіазол-2-іл)кумаринів. Розроблено нову методику одержання амідів 3-[4-(кумарин-3-іл)-1,3-тіазол-2-ілкарбамоїл]пропанової кислоти в умовах паралельного рідиннофазного комбінаторного синтезу.

В результаті проведених досліджень синтезовано 176 нових органічних сполук, будова та індивідуальність яких доведена фізико-хімічними методами аналізу.

Вперше одержано дані про антиалергічну та протимікробну активність синтезованих сполук та їх токсичність.

Практичне значення одержаних результатів. Одержані дані про можливості синтезу 3-гетерилкумаринів із фрагментами конденсованих азолів та азинів, а також про реакційну здатність цих сполук значно розширюють можливості синтезу ансамблів циклів із кумариновою ланкою. За результатами скринінгу біологічної активності одержаних сполук серед похідних 3-(4-хлор-5,6,7,8-тетрагідробензо[4,5]тієно[2,3-d]піримідин-2-іл)кумаринів, виявлено речовину із значною антиалергічною активністю та рекомендовано поглиблене вивчення її фармакологічних властивостей. Серед похідних 3-(кумарин-3-іл)-2Н,6Н-[1,3,4]тіадіазино[2,3-b]хіназолін-6-онів, а також 3-(кумарин-3-іл)-2Н,6Н-тієно[2',3':4,5]піримідо[2,1-b][1,3,4]тіадіазин-6-онів знайдено речовини із значною протигрибковою активністю по відношенню до патогенних грибів роду Candida.

Особистий внесок здобувача. Автор систематизував дані літературного огляду за темою дисертації приймав участь у плануванні експериментів, обговоренні одержаних результатів та самостійно здійснив більшість синтетичних експериментів. Вклад автора також полягає в вимірюванні ІЧ- та УФ - спектрів синтезованих сполук та інтерпретації спектрів ЯМР, участі у формулюванні висновків. В наукових публікаціях у співавторстві з Черних В.П., Коваленком С.М., Орленко І.В., Журавель І.О. та Сіліним О.В. автор здійснив частину роботи з обговорення суті публікації, результатів синтетичних та фізико-хімічних досліджень та оформлення статей до друку. Автор висловлює подяку члену-кореспонденту НАН України д.фарм.н., д.хім.н., проф., Черних В.П. і д.хім.н. проф., Коваленку С.М. за керівнцицтво напрямком досліджень, обговорення ймовірних механізмів перетворень та допомогу в інтерпретації даних фізико-хімічних методів дослідження; співробітникам Державної науково-дослідної лабораторії з контролю якості лікарських засобів НФаУ під керівництвом д.хім.н. проф., Коваленка С.М. за можливість вимірювання ІЧ - та LC/MS - спектрів; к.хім.н. Баумеру В.М. за проведення рентгеноструктурного аналізу; співробітникам ЦНДЛ НФаУ під керівництвом д.фарм.н. проф. Яковлєвої Л.В. та співробітникам науково-дослідної лабораторії протимікробних засобів Інституту імунології та мікробіології ім. І.І. Мечнікова під керівництвом к. мед. н. Казмірчука В.В. за проведення біологічних досліджень, а також співробітникам кафедри органічної хімії НФаУ.

Апробація результатів дисертації. Основний зміст дисертаційної роботи доповідався на V Національному з'їзді фармацевтів України (Харків, 1999), Всеукраїнській науково-практичній конференції “Сучасні технології органічного синтезу та медичної хімії” (Харків, 2003), ХХ Українській конференції з органічної хімії (Одеса, 2004), Науково-практичній конференції з міжнародною участю “Створення, виробництво, стандартизація, фармакоекономіка лікарських засобів та біологічно активних добавок” (Тернопіль, 2004), VI Національному з'їзді фармацевтів України (Харків, 2005), Третій міжнародній конференції „Химия и биологическая активность азотсодержащих гетероциклов” (Москва, 2006), Міжнародній конференції з органічної хімії “Хімія азотовмісних гетероциклів” (Харків, 2006), ІІ Міжнародній науково-практичній конференції “Створення, виробництво, стандартизація, фармакоекономіка лікарських засобів та біологічно активних добавок” (Харків, 2006).

Публікації. Матеріали дисертації опубліковані у 4 статтях та 9 тезах доповідей.

Структура дисертації. Дисертаційна робота складається з вступу, двох розділів, загальних висновків та списку літературних джерел. Загальний обсяг дисертації складає 183 сторінки, робота проілюстрована 70 схемами, 32 рисунками та 53 таблицями. Перелік використаних джерел містить 249 назв.

Основний зміст роботи

Використання реакції рециклізації 2-імінокумарин-3-карбоксамідів для синтезу 2-(кумарин-3-іл)тієно[2,3-d]піримідин-4-онів

З метою одержання рядів нових похідних 2-(кумарин-3-іл)тієно[2,3-d]піримідин-4-онів 12-14 нами було вивчено взаємодію 2-імінокумарин-3-карбоксамідів 2 з 2-амінотіофен-3-карбоксамідами 6-8, синтезуваних за реакцією Гевальда.

У результаті проведених досліджень запропоновано проведення заключної стадії синтезу сполук 12-14 у ДМФА.

Завдяки цьому методу одержані похідні 2-(кумарин-3-іл)-3,4,5,6,7,8-гексагідробензо[4,5]тієно[2,3-d]піримідин-4-ону 12, 2-(кумарин-3-іл)-3,4,5,6,7,8-тетрагідропіридо[4',3':4,5]тієно[2,3-d]піримідинів 13 та 5-метил-4-оксо-2-(кумарин-3-іл)-N-арил-3,4-дігідротієно[2,3-d]піримідин-6-карбоксаміди 14. Ймовірно механізм рециклізації N-арильних похідних 9, 10 та 11 проходить через стадію утворення тієно[2,3-d]піримідинового інтермедіату А завдяки атаці карбамідної групи тіофену на карбонільний атом у другому положенні кумаринового циклу. Далі інтермедіат А рециклізується у кінцеву сполуку 12, 13 або 14 після цис,транс-ізомеризації та циклізації проміжної сполуки В з відщепленням молекули аміаку.

Синтез 3-гетерилкумаринів на основі 3-(4-хлор-5,6,7,8-тетрагідробензо[4,5]тієно[2,3-d]піримідин-2-іл)кумаринів

У ході роботи, спрямованої на модифікацію 2-(кумарин-3-іл)-3,4,5,6,7,8-гексагідробензотієно[2,3-d]піримідинів, нами було зроблено спробу одержання відповідних 3-(4-хлор-5,6,7,8-тетрагідробензо[4,5]тієно[2,3-d]піримідин-2-іл)кумаринів при обробці 2-(кумарин-3-іл)тієно[2,3-d]піримідин-4-онів 12 хлорокисом фосфору.

Цікаво відмітити те, що лактонне кільце кумарину виявилось достатньо стійким в умовах проведення реакції.

Структуру синтезованих сполук 16 та їх чистоту було доведено методами ПМР-спектроскопії та хроматомас-спектрометрії.

У спектрах ПМР сполук 16 порівняно з похідною 12 відсутні сигнали протону у положенні 3 тієно[2,3-d]піримідинового ядра, причому слід також звернути увагу на те, що сигнали води у цих спектрах мають чіткий та неуширений пік, що свідчить про відсутність протонного обміну і тому достовірно вказує на відсутність N-H фрагмента в молекулі. Слід також відмітити, що для сполук 16 характерно зміщення сигналу протона у положенні 4 кумаринового кільця у сильне поле до 8,77-8,63 м.д. порівняно із оксосполуками 12 (8,92-9,10 м.д.).

У ході проведення експериментів з вивчення взаємодії 16 із N-нуклеофілами нами було встановлено, що реакція 16 з аліфатичними амінами у присутності органічної основи приводить до утворення 3-(4-аміно-5,6,7,8-тетрагідробензо[4,5]тієно[2,3-d]піримідин-2-іл)кумаринів 17.

Слід відмітити достатньо низьку реакційну здатність сполук 16 у реакціях з амінами. Так, взаємодія 16 з вторинними амінами (у ролі яких ми використовували такі активні аміни, як піперидин та морфолін), успішно відбувається та приводить до сполук 17 лише за умов кип'ятіння у діоксані з двократним надлишком аміну та еквімолекулярною кількістю триетиламіну протягом 6-7 годин. Реакцію з бензиламіном та фенілетиламіном проводили при нагріванні у ДМФА (130°С) протягом 24 годин.

Нами також було здійснено спробу одержання 4-гідразинопохідних шляхом обробки 4-хлоропохідних 16 гідразингідратом. При використанні еквімолекулярної кількості гідразингідрату ми одержали суміш відповідного гідразину та хлоропохідного 16, але вже дво- або трикратний надлишок цього реагенту привів до розщеплення лактонного кільця кумарину внаслідок його атаки на електрофільні центри бензопіранового фрагмента у положеннях 2 та 4 з утворенням продукту, який нами був ідентифікований за даними ПМР та хроматомас-спектрів як 2-(4-гідразино-5,6,7,8-тетрагідробензо[4,5]тієно[2,3-d]піримідин-2-іл)етаногідразид 18. Судячи зі спектра ПМР, сполука 18 не має ароматичних протонів, що свідчить про відсутність у продукті бензольного ядра внаслідок його відщеплення. Але у спектрі спостерігаються два широких синглети (2Н) при 6,80 та 4,5 м.д., які належать кінцевим протонам NH2 гідразидних груп, та (1Н) при 9,12 та 7,89 м.д. протонів NH тих самих залишків. Сигнал протонів групи CH2 спостерігається при 3,52 м.д.; також у спектрі наявні сигнали аліфатичних циклогексильних протонів при 1,72 м.д. (4H) та 2,8 м.д. (4H).

Продовжуючи дослідження реакційної здатності 3-(4-хлор-5,6,7,8-тетрагідробензо[4,5]тієно[2,3-d]піримідин-2-іл)кумаринів 16, було вивчено взаємодію цих сполук з такими S-нуклеофілами як меркаптани, тіофеноли та тіосечовина. Було встановлено, що при нагріванні 3-(4-хлор-5,6,7,8-тетрагідробензо[4,5]тієно[2,3-d]піримідин-2-іл)кумарину 16.1 з 4-метилтіофенолом та 4-хлорфенілметантіолом у середовищі ДМФА з триетиламіном легко утворюються відповідні 3-(4-(4-метилфенілтіо)-5,6,7,8-тетрагідробензо[4,5]тієно[2,3-d]піримідин-2-іл)кумарин 19 та 3-(4-(4-хлорбензилтіо)-5,6,7,8-тетрагідробензо[4,5]тієно[2,3-d]піримідин-2-іл)кумарин 20.1.

У результаті проведення взаємодії 3-(4-хлор-5,6,7,8-тетрагідробензо[4,5]тієно[2,3-d]піримідин-2-іл)кумаринів 16 з тіосечовиною виявилось, що утворена на першій стадії сіль ізотіуронію А дуже легко перетворюється в умовах реакції (ДМФА, 130°С) без виділення на кінцеву сполуку 21.

Порівняно зі звичайною процедурою у даному випадку проведення реакції не потребує гідролізу солі А для перетворення сполук 16 на 21. Як свідчать наші дослідження, таке ж розщеплення для подібних солей ізотіуронію відбувається також при їх кип'ятінні у N,N'-диметилацетаміді, N-метилпірролідоні та піридині. Скоріше за все у даному випадку ці розчинники відіграють роль слабких основ та дестабілізують сіль ізотіуронію А відщепленням молекули HCl, а також додатково сприяють перебігу реакції за рахунок сольватації перехідного стану.

У спектрах ПМР сполук класу 21 порівняно зі спектрами оксопохідних 12 відбувається зсув у слабке поле сигналу протона у 3-му положенні тієно[2,3-d]піримідинового ядра до 13,16 - 13,30 м.д., що свідчить про його більшу рухливість порівняно з відповідним протоном у сполук 12 (12,08-11,7 м.д.).

Крім того, у спектрах сполук 21 спостерігаються сигнали протонів кумаринового кільця у діапазоні 9,17 - 7,03 м.д. та аліфатичного радикалу 0,84 - 3,70 м.д. В ІЧ-спектрах усіх синтезованих сполук 21.1-21.11 спостерігаються інтенсивні широкі смуги валентних коливань 3153 - 3232 cм-1 (N-H), а також 3096 - 2824 см-1 (С-Н), 1739 -1689 см-1 (C=O) та 1639 - 1416 cм-1 (С=N, C=N).

Одержані за двома можливими методами 3-(4-тіоксотієно[2,3-d]піримідин-2-іл)кумарини 21 можуть служити зручними синтонами для подальшого одержання на їх основі 3-(4-(алкілтіо)тієно[2,3-d]піримідин-2-іл) кумаринів 20. Тому з використанням різноманітних алкілгалогенідів нами було проведено алкілування деяких синтезованих сполук 21 у м'яких умовах.

Найбільш поширеним методом синтезу 3,4-дигідро-4-хіназолінтіонів є обробка вихідних 4-оксосполук пентасульфідом фосфору та подібними до нього реагентами. Тому нами було зроблено спробу заміщення одного з атомів кисню у молекулі 2-(кумарин-3-іл)-3Н-хіназолін-4-ону 24 на атом сірки з використанням реагенту Лауссона та пентасульфіду фосфору.

Враховуючи те, що в літературі відомо багато випадків, коли при дії реагенту Лауссона на кумарини утворюються 2-тіокумарини, в першому експерименті нами було використано чітке співвідношення реагенту Лауссона до 2-(кумарин-3-іл)-3Н-хіназолін-4-ону 24 (1:2). При їх сумісному нагріванні протягом 3-х діб у діоксані (перебіг реакції контролювали по ТШХ) з виходом 73 % було одержано індивідуальну сполуку.

Судячи з даних хроматомас-спектра та даних елементного аналізу у ході реакції відбулось заміщення одного з атомів кисню на атом сірки. Аналогічну сполуку було виділено нами і після обробки 24 надлишком пентасульфіду фосфору у піридині протягом 2-х годин (вихід 53%), що потенційно відповідало як структурі 25, так і 26.

З метою розробки більш препаративної та селективної процедури для одержання 2-(кумарин-3-іл)-3Н-хіназолін-4-тіонів та доведення напряму заміщення карбонільного атома кисню на сірку у молекулі 2-(кумарин-3-іл)-3Н-хіназолін-4-ону 24 ми дослідили можливість рециклізації 2-імінокумарин-3-карбоксамідів 2 під дією 2-амінотіобензаміду 28, при проведенні реакції у оцтовій кислоті.

Реакція 2-імінокумарин-3-карбоксамідів 2 з 2-амінотіобензамідом 28 перебігає за рециклізаційним механізмом. На першій стадії протонована за рахунок кислотних властивостей розчинника форма 2-імінокумарин-3-карбоксаміду 2 піддається атаці аміногрупою 2-амінотіобензаміду 28 з утворенням тетраедричного перехідного стану А. На другій стадії А стабілізується закриттям гетероциклу та утворює В з відщепленням іона амонію, який зв'язується вільним ацетат іоном з утворенням ацетату амонію. Далі інтермедіат В внаслідок цис,транс-ізомеризації у С та закриття лактонного кільця з відщепленням молекули аміаку перетворюється на кінцеву сполуку 25.

За даними ПМР- та ІЧ-спектрів було встановлено, що в результаті цього процесу утворюється продукт, ідентичний продукту 25. Цей факт свідчить про заміщення атомом сірки карбонільного кисню саме в 3Н-хіназолін-4-оновому ядрі при реакції 24 з реагентом Лауссона та P2S5.

У ПМР-спектрах сполук 25.1 - 25.8 спостерігається сигнал протону у положенні 3 хіназолін-4-тіонової системи 13,51 - 13,62 м.д., що дуже схоже на картину у ПМР-спектрах 3-(4-тіоксо-5,6,7,8-тетрагідробензо[4,5]тієно[2,3-d]піримідин-2-іл)кумаринів 21 (13,16 - 13,30 м.д.).

Синтез 3-гетерилкумаринів із 1,3,4-тіадіазиновими та тіазольними фрагментами на основі 3-(б-бромацетил)кумаринів

Зважаючи на високий потенціал біологічної активності гетероциклічних систем із 1,3,4-тіадіазиновими та тіазольними фрагментами було здійснено синтез нових 3-(кумарин-3-іл)-2H,6H-піримідо[2,1-b][1,3,4]тіадіазин-6-онів 37-39 та 3-(7-R-імідазо[2,1-b]бензотіазол-2-іл)кумаринів 42 на основі перетворень 3-(б-бромацетил)кумаринів із використанням відомих реакції Ганча та Чичибабіна.

Також у роботі нами запропоновано ефективний метод синтезу амідів 3-[4-(R-кумарин-3-іл)-1,3-тіазол-2-ілкарбамоїл]пропанових кислот 48, який дозволив одержати комбінаторну бібліотеку подібних сполук в умовах рідиннофазного комбінаторного синтезу.

Одержані сполуки були вивчені на протимікробну активність по відношенню до музейних та госпітальних штамів бактерій та грибів роду Candida.

Для сполук 37.1 та 38.1 (R = H) виявлено високий рівень активності по відношенню до грибів C. albicans, мінімальна бактеріостатична концентрація (МБcnК) для яких становила 7,8 мкг/мл.

Загальні висновки

Вивчено підходи до синтезу 3-гетерилкумаринів з азольними та азиновим фрагментами на основі рециклізації 2-імінокумарин-3-карбоксамідів та реакцій із використанням 3-(-бромацетил)кумаринів.

1. Досліджено рециклізацію 2-імінокумарин-3-карбоксамідів при взаємодії з 2-амінотіофен-3-карбоксамідами та на основі цих досліджень запропоновано зручний метод синтезу функціоналізованих 2-(кумарин-3-іл)тієно[2,3-d]піримідин-4-онів.

2. Встановлено, що при взаємодії 2-(кумарин-3-іл)-5,6,7,8-тетрагідробензо[4,5]тієно[2,3-d]піримідин-4-онів з хлорокисом фосфору утоворюються 3-(4-хлор-5,6,7,8-тетрагідробензо[4,5]тієно[2,3-d]піримідин-2-іл)кумарини та при цьому не відбувається деструкції лактонного кільця кумарину.

3. Вивчено взаємодію 3-(4-хлор-5,6,7,8-тетрагідробензо[4,5]тієно[2,3-d]піримідин-2-іл)кумаринів з різними N- та S-нуклеофілами та встановлено, що взаємодія 3-(4-хлор-5,6,7,8-тетрагідробензо[4,5]тієно[2,3-d]піримідин-2-іл)кумаринів з тіосечовиною, в м'яких умовах приводить до утворення 3-(4-тіоксо-5,6,7,8-тетрагідробензо[4,5]тієно[2,3-d]піримідин-2-іл)кумаринів.

4. Розроблено препаративний метод синтезу 2-(2-кумарин-3-іл)-3Н-хіназолін-4-тіонів шляхом рециклізації 2-імінокумарин-3-карбоксамідів з 2-амінотіобензамідом та запропоновано ймовірний механізм перетворень.

5. Проведено синтез нових біологічно активних похідних 3-(кумарин-3-іл)-2H,6H-піримідо[2,1-b][1,3,4]тіадіазин-6-онів та імідазо[2,1-b]бензотіазолів на основі 3-(-бромацетил)кумаринів.

6. Синтезовано комбінаторну бібліотеку амідів 3-[4-(кумарин-3-іл)-1,3-тіазол-2-ілкарбамоїл]пропанової кислоти (108 сполук) паралельним рідиннофазним методом.

7. Будову всіх синтезованих речовин доведено даними 1H, 13С ЯМР-, ІЧ- та хроматомас-спектроскопії, елементного аналізу та РСА.

8. Проведено скринінг біологічної активності одержаних сполук та для деяких з них встановлено значний рівень антиалергічної та протигрибкової активності.

Основний зміст дисертації відображено в публікаціях

1. Zhuravel' I.O., Kovalenko S.M., Vlasov S.V., Chernykh V.P. Solution-phase Synthesis of the Combinatorial Library of 3-[4-(coumarin-3-yl)-1,3-thiazol-2-ylcarbamoyl]propanoic acid Amides // Molecules. - 2005. - Vol. 10, № 02. - Р. 444-456. (Особистий внесок - виконання синтетичної частини та вимірювання ІЧ-спектрів, участь у інтерпретації даних фізико-хімічного аналізу, в обговоренні та систематизації отриманих даних і підготовці та перекладі рукопису).

2. Коваленко С.Н., Орленко И.В., Власов С.В., Черных В.П. Ансамбли циклов с кумариновым звеном. 6. Синтез 3-(7-R2-имидазо[2,1-b]бензотиазол-2-ил)-R1-2Н-1-бензопиран-2-онов // Журнал органічної та фармацевтичної хімії. - 2005. - Т. 3, № 4 (12). - С. 30 - 33. (Особистий внесок - виконання синтетичної частини та вимірювання ІЧ-спектрів, участь у інтерпретації даних фізико-хімічного аналізу та обговоренні отриманих даних і написанні рукопису).

3. Kovalenko S.M., Vlasov S.V., Chernykh V.P. Recyclization of 2-Imino-2H-1-benzopyrans Under the Action of Nucleophillic Reagents - Reaction of 2-Iminocoumarin-3-carboxamides with 2-Aminothiophene-3-carboxamides // Synthesis. - 2006. - №5. - Р. 847-852. (Особистий внесок - виконання синтетичної частини, вимірювання ІЧ- та УФ/Від-спектрів, участь у інтерпретації даних фізико-хімічного аналізу, в обговоренні отриманих даних, підготовці та перекладі рукопису).

4. Коваленко С.Н., Власов С.В., Черных В.П. Использование реакции Гевальда для синтеза 5-амино-3-метил-N2-арилтиофен-2,4-дикарбоксамидов и N2-(арил)-5-амино-4-циано-3-метил-2-тиофенкарбоксамидов // Журнал органічної та фармацевтичної хімії. - 2006. - Т. 4, № 3(15). - С. 43-46. (Особистий внесок - планування і здійснення експерименту, аналіз та оформлення результатів синтетичних і фізико-хімічних досліджень, оформлення статті).

5. Орленко І.В., Коваленко С.М., Черних В.П., Журавель І.О., Власов С.В. Синтез 3-(імідазо[2,1-в]-R-бензтіазоліл-6)кумаринів // Тези доповіді V Національного з'їзду фармацевтів України “Досягнення сучасної фармації та перспективи її розвитку”. - Харків, 1999. - С. 438. (Особистий внесок - брав участь у виконанні синтетичної частини, в обговоренні та систематизації отриманих даних, оформленні роботи).

6. Власов С.В., Орленко І.В., Журавель І.О., Коваленко С.М. Синтез амідів 4-(R-кумариніл-3')-тіазоліл-2-сукцинамінових кислот // Тези доповіді Всеукраїнської науково-практичної конференції „Фармація ХХІ століття”. - Харків 2002. - С. 8. (Особистий внесок - особисто виконана синтетична частина, брав участь у накопиченні та інтерпретації даних фізико-хімічного аналізу, обговоренні та систематизації отриманих даних).

7. Власов С.В., Орленко И.В., Коваленко С.Н., Черных В.П. Створення комбінаторних бібліотек на основі похідних 4-(R-кумариніл-3')-тіазоліл-2-сукцинамінових кислот „Сучасні технології органічного синтезу та медичної хімії”.- Харків, 2003.- С. 26. (Особистий внесок - особисто виконана синтетична частина, брав участь у інтерпретації даних фізико-хімічного аналізу, обговоренні та систематизації отриманих даних).

8. Власов С.В., Коваленко С.М., Черних В.П. Синтез похідних 3-гетерилкумаринів з ядрами заміщеного тетрагідробензотієно[2,3-d] піримідину та 3,5,6,7-тетрагідро-4Н-циклопента[4,5]тієно[2,3-d]піримідину // Тези доповіді ХХ української конференції з органічної хімії. - Одеса, 2004. - С. 481. (Особистий внесок - обговорення мети, пропонування методології синтезу. Особисто виконана синтетична частина, брав участь у інтерпретації даних фізико-хімічного аналізу, обговоренні та систематизації отриманих даних, підготовці роботи до видання).

9. Власов С.В., Коваленко С.М., Черних В.П. Взаємодія 2-імінокумарин-3-карбоксамідів з 5-аміно-3-метил-N2-арилтіофен-2,4-дикарбоксамідами // Тези доповіді науково-практичної конференції з міжнародною участю “Створення, виробництво, стандартизація, фармакоекономіка лікарських засобів та біологічно активних добавок”. - Тернопіль, 2004. - С. 11-13. (Особистий внесок - обговорення мети, пропонування методології синтезу. Особисто виконана синтетична частина, брав участь у інтерпретації даних фізико-хімічного аналізу, обговоренні та систематизації отриманих даних, у підготовці роботи до видання).

10. Власов С.В., Коваленко С.М., Черних В.П. Синтез похідних 5-аміно-3-метил-N2-арилтіофен-2,4-дикарбоксамідів за реакцією Гевальда // Тези доповіді VI Національного з'їз-ду фармацевтів України “Досягнення та перспективи розвитку фармацевтичної галузі України”. - Харків, 2005. - С. 68. (Особистий внесок - обговорення методів синтезу. Особисто виконана синтетична частина, брав участь у інтерпретації даних фізико-хімічного аналізу, обговоренні та систематизації отриманих даних, у підготовці роботи до видання).

11. Коваленко С.Н., Власов С.В., Силин А.В., Черных В.П. Взаимодействие 2-иминокумарин-3-карбоксамидов с 2-аминотиобензамидом // Тезисы доклада третьей международной конференции „Химия и биологическая активность азотсодержащих гетероциклов”. - Москва, 2006. - Т.2. - С. 136. (Особистий внесок - пропонування методології синтезу та обговорення синтетичних шляхів. Особисто виконана синтетична частина, брав участь у інтерпретації даних фізико-хімічного аналізу, обговоренні та систематизації отриманих даних, у підготовці роботи до видання, листуванні з оргкомітетом).

12. Vlasov S.V., Kovalenko S.M., Chernykh V.P. Synthesis of 3-heterylcoumarins on the basis of 3-(4-chloro-5,6,7,8-tetrahydrobenzo[4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl)-coumarins // Тези доповіді міжнародної конференції “Хімія азотвмісних гетероциклів” (ХАГ-2006). - Харків, 2006. - С. 135. (Особистий внесок - пропонування методології синтезу та обговорення синтетичних шляхів. Особисто виконана синтетична частина, брав участь у інтерпретації даних фізико-хімічного аналізу, обговоренні та систематизації отриманих даних).

13. Коваленко С.М., Власов С.В., Сілін О.В., Черних В.П. Синтез похідних 3-гетерилкумаринів із ланкою конденсованого піримідину // Тези доповіді ІІ міжнародної науково-практичної конференції “Створення, виробництво, стандартизація, фармакоекономіка лікарських засобів та біологічно активних добавок”. - Харків, 2006. - С. 19-20. (Особистий внесок - обговорення мети, пропонування методології синтезу. Особисто виконана синтетична частина, брав участь у інтерпретації даних фізико-хімічного аналізу, оформленні роботи).

Анотація

Власов С.В. “Синтез та реакційна здатність 3-гетерилкумаринів з азольними та азиновими фрагментами”. - Рукопис.

Вивчено взаємодію 2-імінокумарин-3-карбоксамідів з 2-амінотіофен-3-карбоксамідами та запропоновано ефективний метод синтезу 2-(кумарин-3-іл)тієно[2,3-d]піримідин-4-онів при проведенні заключної стадії синтезу у ДМФА. Одержано 3-(4-хлор-5,6,7,8-тетрагідробензо[4,5]тієно[2,3-d]піримідин-2-іл)кумарини та досліджено їх взаємодію з різними N- та S-нуклеофілами. Встановлено, що їх реакція з тіосечовиною в м'яких умовах приводить до утворення 3-(4-тіоксо-5,6,7,8-тетрагідробензо[4,5]тієно[2,3-d]піримідин-2-іл)кумаринів. Розглянуті можливі підходи до синтезу 2-(кумарин-3-іл)-3Н-хіназолін-4-тіонів, доведено напрямок взаємодії 2-(кумарин-3-іл)-3Н-хіназолін-4-онів із реагентом Лауссона та пентасульфідом фосфору. Здійснено синтез нових 3-(кумарин-3-іл)-2H,6H-піримідо[2,1-b][1,3,4]тіадіазин-6-онів та 3-(7-R-іміда- зо[2,1-b]бензотіазол-2-іл)кумаринів, а також комбінаторної бібліотеки амідів 3-[4-(R-кумарин-3-іл)-1,3-тіазол-2-ілкарбамоїл]пропанових кислот. Будова синтезованих сполук підтверджена даними елементного аналізу, ІЧ-, УФ-, ЯМР-спектроскопії, хроматомас-спектрометрії та рентгеноструктурного аналізу. За результатами вивчення біологічної активності серед одержаних сполук знайдено речовини зі значним рівнем протиалергічної та протигрибкової активності.

Ключові слова: кумарин, синтез, піримідин, рециклізація, тіофен, хіназолін, тіазол, спектральні методи аналізу, біологічна активність.

Аннотация

Власов С.В. “Синтез и реакционная способность 3-гетерилкумаринов с азольными и азиновыми фрагментами”. - Рукопись.

Изучено взаимодействие 2-иминокумарин-3-карбоксамидов с 2-аминотиофен-3-карбоксамидами и предложен эффективный метод синтеза 2-(кумарин-3-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-онов при проведении заключительной стадии синтеза в ДМФА. Показано, что ключевой стадией предопределяющей протекание реакции является закрытие тиено[2,3-d]пиримидин-4-онового фрагмента. В результате получены ряды 2-(кумарин-3-ил)-3,4,5,6,7,8-гексагидробензо[4,5]тиено[2,3-d]пиримидин-4-онов, 2-(кумарин-3-ил)-3,4,5,6,7,8-тетрагидропиридо[4',3':4,5]тиено[2,3-d]пиримидинов и 5-метил-4-оксо-2-(кумарин-3-ил)-N-арил-3,4-дигидротиено[2,3-d]пиримидин-6-карбоксамидов, которые сложно доступны для синтеза иными возможными методами. Проведена модификация производных 2-(кумарин-3-ил)-3,4,5,6,7,8-тетрагидропиридо[4',3':4,5]тиено[2,3-d]пиримидинов с использованием стандартных методов снятия трет-бутоксикарбонильной защиты.

Синтезированы 3-(4-хлор-5,6,7,8-тетрагидробензо[4,5]тиено[2,3-d]пиримидин-2-ил)кумарины и исследовано их взаимодействие с различными N- и S-нуклеофилами. При использовании в реакции различных первичных и вторичных алифатических аминов были получены 3-(4-амино-5,6,7,8-тетрагидробензо[4,5]тиено[2,3-d]пиримидин-2-ил)кумарины, установлено что для анилинов реакции нуклеофильного замещения атома хлора в положении 4 в аналогичных условиях не происходит. При обработке исходного 4-хлорпроизводного двух - или трехкратным избытком гидразингидрата вместо ожидаемого 3-(4-гидразино-5,6,7,8-тетрагидробензо[4,5]тиено[2,3-d]пиримидин-2-ил)кумарина было выделено соединение, которое идентифицировано на основании данных ПМР- и масс-спектров как 2-(4-гидразино-5,6,7,8-тетрагидробензо[4,5]тиено[2,3-d]пиримидин-2-ил)этаногидразид. Установлено, что взаимодействие 3-(4-хлор-5,6,7,8-тетрагидробензо[4,5]тиено[2,3-d]пиримидин-2-ил)кумаринов с тиомочевиной в мягких условиях приводит к образованию 3-(4-тиоксо-5,6,7,8-тетрагидробензо[4,5]тиено[2,3-d]пиримидин-2-ил)кумаринов. Предложен вероятный механизм данного превращения, обоснована роль использования основного растворителя для дестабилизации образующейся соли изотиурония. Опираясь полученные данные о физико-химических свойствах 3-(4-тиоксо-5,6,7,8-тетрагидробензо[4,5]тиено[2,3-d]пиримидин-2-ил)кумаринов, осуществлен встречный синтез соединения данного класса путем рециклизации 2-иминокумарин-3-карбоксамида под действием 2-амино-5,6-дигидро-4Н-циклопента[b]тиофен-3-карбоксотиоамида. Полученные 3-(4-тиоксо-5,6,7,8-тетрагидробензо[4,5]тиено[2,3-d]пиримидин-2-ил)кумарины были проалкилированы с образованием 3-(4-алкилтио-5,6,7,8-тетрагидробензо[4,5]тиено[2,3-d]пиримидин-2-ил)кумаринов. Направление реакции алкилирования доказано с использованием метода встречного синтеза.

Рассмотрены возможные подходы к синтезу 2-(кумарин-3-ил)-3Н-хиназолин-4-тионов, установлено направление реакции взаимодействия 2-(кумарин-3-ил)-3Н-хиназолин-4-онов с реагентом Лауссона и пентасульфидом фосфора. Предложен эффективный одностадийный метод синтеза 2-(кумарин-3-ил)-3Н-хиназолин-4-тионов с использованием реакции рециклизации 2-иминокумар- ин-3-карбоксамидов под действием 2-аминотиобензаимда, который позволяет получить недоступные при иных подходах соединения данного класса. Реакция протекает в уксуной кислоте, которая одновременно играет роль растворителя и катализатора для замещения на первой стадии взаимодействия иминогруппы 2-иминокумарин-3-карбоксамида аминогруппой 2-аминотиобензаимда. Полученные данным методом 2-(кумарин-3-ил)-3Н-хиназолин-4-тионы были проалкилированы в мягких условиях.

Осуществлен синтез новых производных 3-(кумарин-3-ил)-2H,6H-пи- римидо[2,1-b][1,3,4]тиадиазин-6-онов и 3-(7-R-имидазо[2,1-b]бензотиазол-2-ил)кумаринов с использованием реакций Ганча и Чичибабина. Синтезирована комбинаторная библиотека амидов 3-[4-(R-кумарин-3-ил)-1,3-тиазол-2-илкарбамоил]пропановых кислот.

Строение синтезированных соединений подтверждено данными элементного анализа, ИК-, УФ-, ЯМР-спектроскопии, хроматомас-спектрометрии и рентгеноструктурного анализа. По результатам изучения биологической активности полученных соединений среди производных 3-(4-хлор-5,6,7,8-тетрагидробензо[4,5]тиено[2,3-d]пиримидин-2-ил)кумаринов найдены вещества со значительным уровнем противоаллергической активности. Для 3-(кумарин-3-ил)-2H,6H-пиримидо[2,1-b][1,3,4]тиадиазин-6-онов выявлена высокая противогрибковая активность по отношению к патогенным грибам рода Candida.

Ключевые слова: кумарин, синтез, рециклизация, пиримидин, тиофен, хиназолин, тиазол, спектральные методы анализа, биологическая активность.

Summary

Vlasov S.V. “Synthesis and reactivity of 3-heterylcoumarins with azole and azine moieties”. - Manuscript.

The thesis for the Ph.D. in Chemistry in Speciality 02.00.03 - organic chemistry. V.N. Karazin Kharkiv National University, Kharkiv, 2007.

The interaction of 2-iminocoumarin-3-carboxamides with 2-aminothiophene-3-carboxamides has been studied and the effective method for synthesis 2-(coumarin-3-yl)thieno[2,3-d]pyrimidine-4-ones, using DMF as the solvent at the last synthetic stage, has been suggested. 3-(4-Chloro-5,6,7,8-tetrahydrobenzo[4,5]thieno[2,3-d]pyrimidine-2-yl)coumarins were obtained and their interaction with different N- and S-nucleophiles has been studied. It has been determined that their interaction with thiourea under mild conditions resulted in the corresponding 3-(4-thioxo-5,6,7,8-tetrahydrobenzo[4,5]thieno[2,3-d]pyrimidine-2-yl)coumarins. The possible approaches for synthesis of 2-(coumarin-3-yl)-3Н-quinazolin-4-thiones have been considered, the selectivity of 2-(coumarin-3-yl)-3Н-quinazolin-4-ones reaction with Lawesson's reagent and phosphorus penthasulfide was corroborated. The synthesis of novel 3-(coumarin-3-yl)-2H,6H-pyrimido[2,1-b][1,3,4]thiadiazine-6-ones and 3-(7-R-imidazo[2,1-b]benzothiazol-2-yl)coumarins as well as the combinatorial library of 3-[4-(R-coumarin-3-yl)-1,3-thiazol-2-ylcarbamoyl]propanoic acids amides has been performed.

The structure of the synthesized compounds has been ascetained on the basis of elemental analyses, ІR-, UV-, PMR- and cromato-mass spectral data and X-ray diffraction analysis. The results of pharmacological screening allowed to determine the compounds with high level of antiallergic and fungicidal activity.

Key words: coumarin, synthesis, recyclization, pyrimidine, thiophene, quinazolin, thiazol, spectral method of analysis, biological activity.

Размещено на Allbest.ru