Синтез, фізико-хімічні та біологічні властивості амідованих похідних 4-гідрокси-2-оксо-1,2,5,6,7,8-гексагідро-хінолін-3-карбонових кислот

Размещено на http://www.allbest.ru/

Размещено на http://www.allbest.ru/

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ'Я УКРАЇНИ

УДК 547.298.1:547.831.9:615.28:616.441:616-002.5

НАЦІОНАЛЬНИЙ ФАРМАЦЕВТИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

Автореферат дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата фармацевтичних наук

Синтез, фізико-хімічні та біологічні властивості амідованих похідних 4-гідрокси-2-оксо-1,2,5,6,7,8-гексагідро-хінолін-3-карбонових кислот

15.00.02 - фармацевтична хімія і фармакогнозія

Колісник Олена Валентинівна

ХАРКІВ - 2009

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана на кафедрі фармацевтичної хімії Національного фармацевтичного університету, Міністерство охорони здоров'я України.

Науковий керівник:доктор хімічних наук, професор Українець Ігор Васильович Національний фармацевтичний університет, професор кафедри фармацевтичної хімії

Офіційні опоненти: доктор фармацевтичних наук, професорБолотов Валерій Васильович Національний фармацевтичний університет, завідувач кафедри аналітичної хімії

доктор фармацевтичних наук, професорМазур Іван Антонович Запорізький державний медичний університет, завідувач кафедри фармацевтичної хімії

Захист відбудеться «03» квітня 2009 року о 10⁰⁰год. на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 64.605.01 при Національному фармацевтичному університеті за адресою: 61002, м. Харків, вул. Пушкінська, 53.

З дисертацією можна ознайомитися в бібліотеці Національного фармацевтичного університету (61168, м. Харків, вул. Блюхера, 4).

Автореферат розісланий «28» лютого 2009 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради,

професор МАЛОШТАН Л.М.

протитуберкульозний ефір карбоновий синтез

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Ще не так давно туберкульоз здавалося б цілком закономірно перевели до розряду остаточно переможених людських хвороб і, як наслідок, перестали приділяти йому належну увагу. Але, на жаль, досить швидко необачність та передчасність такого рішення дались взнаки і вже сьогодні туберкульоз став одним з найбільш розповсюджених інфекційних захворювань у світі. Причина стану, який створився в результаті означених дій, криється, перш за все, у послабленні виробленого тривалою практикою попередніх років комплексу традиційних протитуберкульозних заходів у більшості як економічно високо розвинутих країн, так і тих, що розвиваються. В результаті туберкульоз вирвався з-під контролю і на початку 90-х років минулого століття настав переломний момент - замість поступового пониження захворюваності почалося стрімке погіршення епідеміологічної ситуації. Крім того, надзвичайно серйозно проблему ускладнила здатність мікобактерій туберкульозу до активних мутацій, що надало їм можливість дуже швидко виробляти стійкість практично до усіх відомих протитуберкульозних лікарських препаратів. Як наслідок, все частіше почали виявлятися хворі (зараз у світі їх налічується вже декілька мільйонів) на полірезистентні форми туберкульозу, у боротьбі з якими класичні методи лікування виявилися безсилими. У зв'язку з цим пошук нових ефективних лікарських засобів антимікобактеріальної дії є одним з найбільш актуальних та першочергових за своїм значенням питань сучасної світової системи охорони здоров'я людини.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертація виконана згідно з планом науково-дослідних робіт Національного фармацевтичного університету з проблеми МОЗ України “Хімічний синтез, виділення та аналіз нових фармакологічно активних речовин, встановлення зв'язку “структура - дія”, створення нових лікарських препаратів” (номер державної реєстрації 0198 U 007011).

Мета і задачі дослідження. Метою даної роботи є пошук нових біоло-гічно активних речовин протитуберкульозної дії в ряду амідованих похідних 1R-4-гідрокси-2-оксо-1,2,5,6,7,8-гексагідрохінолін-3-карбонових кислот.

Для досягнення зазначеної мети необхідно було вирішити такі задачі:

- розробити препаративні методи одержання і здійснити синтез склад-них ефірів, анілідів та гетариламідів 1R-4-гідрокси-2-оксо-1,2,5,6,7,8-гекса-гідрохінолін-3-карбонових кислот з використанням доступних реагентів;

- вивчити фізико-хімічні та протитуберкульозні властивості одержаних сполук;

- при виявленні речовин, перспективних для подальших поглиблених мікробіологічних випробовувань, запропонувати методики визначення їх доброякісності.

Об'єкт дослідження - синтетичні амідовані похідні 1R-4-гідрокси-2-оксо-1,2,5,6,7,8-гексагідрохінолін-3-карбонових кислот.

Предмет дослідження - складні ефіри та N-R-аміди 1R-4-гідрокси-2-оксо-1,2,5,6,7,8-гексагідрохінолін-3-карбонових кислот з потенційною антиміко-бактеріальною активністю.

Методи дослідження - синтез складних ефірів та амідованих похідних 1R-4-гідрокси-2-оксо-1,2,5,6,7,8-гексагідрохінолін-3-карбонових кислот з використанням різноманітних хімічних реакцій: ацилювання, амідування, бромування, гетероциклізація та ін.; аналіз структурних особливостей одержаних речовин за допомогою сучасних фізико-хімічних методів дослідження: спектроскопії ЯМР, мас-спектрометрії, потенціометричного титрування та рентгеноструктурного аналізу; вивчення протитуберкульозної активності з використанням стандартних методик.

Наукова новизна одержаних результатів. Запропоновано просту схему одержання та здійснено синтез серії складних ефірів 4-гідрокси-2-оксо-1,2,5,6,7,8-гексагідрохінолін-3-карбонових кислот з використанням доступних реагент-тів. Вивчена поведінка 1-алілзаміщеного похідного в умовах бромування молекулярним бромом. Виявлено, що дана реакція супроводжується гетеро-циклізацією і перебігає з утворенням етилового ефіру 2-бромометил-5-оксо-1,2,6,7,8,9-гексагідро-5Н-оксазоло[3,2-а]хінолін-4-карбонової кислоти.

Гідролізом складних ефірів 1R-4-гідрокси-2-оксо-1,2,5,6,7,8-гексагідро-хінолін-3-карбонових кислот розчином концентрованої хлористоводневої кислоти в оцтовому ангідриді снтезовані відповідні хінолін-3-карбонові кислоти. Методом потенціометричного титрування встановлено, що віднов-лення бензольної частини хінолінового ядра призводить до незначного зни-ження кислотних властивостей карбоксилу. Це дозволило зробити висновок про збереження в його карбонільній групі досить високої електрофільності, а значить і реакційної здатності, що й одержало подальше експериментальне підтвердження.

Вперше проведено деріватографічне вивчення термічної стійкості одного зі складних ефірів 4-гідрокси-2-оксо-1,2,5,6,7,8-гексагідрохінолін-3-карбонових кислот, на підставі чого запропонована препаративна методика їх трансформації в аніліди та гетариламіди, яка дозволяє синтезувати цільові сполуки з препаративно високими виходами при мінімальних затратах реактивів та часу і одночасно уникати розкладання складноефірної групи та утворення небажаного 3Н-похідного.

В результаті проведених досліджень одержано більше 115 неописаних в літературі сполук. Хімічна будова усіх синтезованих речовин підтверджена елементним аналізом і даними спектроскопії ЯМР ¹Н. В окремих випадках використано рентгеноструктурний аналіз, за допомогою якого виявлені особливості просторової будови досліджуваного ряду сполук - N-R-амідів 4-гідрокси-2-оксо-1,2,5,6,7,8-гексагідрохінолін-3-карбонових кислот, етилового ефіру 2-бромометил-5-оксо-1,2,6,7,8,9-гексагідро-5Н-оксазоло[3,2-а]хінолін-4-карбонової кислоти, а також їх синтетичних попередників - складних ефірів 4-гідрокси-2-оксо-1,2,5,6,7,8-гексагідрохінолін-3-карбонових кислот. Окрім специфічних ознак, пов'язаних, перш за все, з конформацією циклогексе-нового фрагмента, відмічена схожість просторової будови цих сполук і їх негідрованих аналогів.

Вивчена протитуберкульозна активність всіх синтезованих N-R-амідів 4-гідрокси-2-оксо-1,2,5,6,7,8-гексагідрохінолін-3-карбонових кислот. Вияв-лені структурні фрагменти, які найбільш активно впливають на їхні анти-мікобактеріальні властивості.

Практичне значення одержаних результатів. Запропоновано ефективний спосіб одержання складних ефірів 1R-4-гідрокси-2-оксо-1,2,5,6,7,8-гексагідро-хінолін-3-карбонових кислот, на основі яких за розробленою препаративною методикою здійснено синтез великої групи нових біологічно активних речовин - анілідів і гетариламідів.

Виявлені цікаві закономірності зв'язку “хімічна структура - біолоічна дія”, які представляють інтерес для подальшого цілеспрямованого синтезу антимікобактеріальних речовин.

Для поглибленого вивчення як потенційний протитуберкульозний засіб рекомендовано 3-фторанілід 1-ізо-бутил-4-гідрокси-2-оксо-1,2,5,6,7,8-гекса-гідрохінолін-3-карбонової кислоти. Запропоновані методики ідентифікації та визначення кількісного вмісту основної речовини в субстанції цієї сполуки, які можуть бути використані при підготовці аналітичної нормативної документації.

Особистий внесок здобувача:

експериментальна синтетична частина роботи, викладена у дисертації, виконана особисто автором;

дані літератури, результати синтетичних, фізико-хімічних та мікробіологічних досліджень оброблені, систематизовані та проаналізовані дисертантом.

Апробація результатів дисертації. Основний зміст дисертаційної роботи доповідався на 1-ій міжнародній науково-практичній конференції “Науково-технічний прогрес і оптимізація технологічних процесів створення лікарських препаратів” (Тернопіль, 2006); на ІІ-ій Міжнародній науково-практичній конференції “Створення, виробництво, стандартизація, фармако-економічні дослідження нових лікарських засобів та біологічно активних добавок” (Харків, 2006); на III-ій міжнародній медико-фармацевтичній конференції студентів та молодих вчених (Чернівці, 2006); на міжнародному симпозиумі “Advanced Science in Organic Chemistry” (Судак, 2006); на міжнародній конференції “Хімія азотовмісних гетероциклів” (Харків, 2006); на XXI-ій Українській конференції з органічної хімії (Чернігів, 2007).

Публікації. Матеріали дисертації опубліковані в 6 статтях і 6 тезах доповідей.

Структура дисертації. Дисертаційна робота складається з вступу, чотирьох розділів, висновків та списку літературних джерел. Загальний обсяг дисертації складає 155 сторінок. Робота ілюстрована 15 схемами, 15 рисунками і 26 таблицями. Перелік використаних літературних джерел містить 226 найменувань.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

1. Синтез, хімічні перетворення та спектральні характеристики складних ефірів 4-гідрокси-2-оксо-1,2,5,6,7,8-гексагідрохінолін-3-карбонових кислот (Розділ 2)

Аналіз літературних даних свідчить про те, що в плані пошуку нових потенційних протитуберкульозних засобів особливий інтерес представляють амідовані похідні 4-гідрокси-2-оксохінолін-3-карбонових кислот. Продов-жуючи дослідження в цій області, у своїй роботі ми фактично поставили перед собою завдання прослідкувати, яким же чином відіб'ється на біоло-гічних властивостях вивчених раніше похідних 4-гідроксихінолонів-2 віднов-лення бензольної частини молекули їхнього хінолінового ядра. Така моди-фікація повинна неминуче привести до значної структурної перебудови молекули, а значить суттєво вплине на біологічну активність і тим самим дозволить виявити важливі для подальших досліджень структурно-біологічні закономірності.

Цілком очевидно, що селективне гідрування того чи іншого фрагменту легкодоступних 4-гідроксихінолонів-2 навряд чи можна визнати простою у виконанні операцією. Тому синтез цільових 1,2,5,6,7,8-гексагідропохідних ми запропонували проводити за більш ефективною та однозначною синтетич-ною схемою, основаною на використанні як вихідного напівпродукту етилового ефіру циклогесанон-2-карбонової кислоти 1. Завдяки сусідству з досить потужним акцептором електронів - етоксикарбонільним угрупуван-ням - кетогрупа цієї сполуки легко піддається нуклеофільній атаці з боку аміаку чи первинних аліфатичних амінів з утворенням відповідних основ Шиффа 2, які надалі таутомеризуються в єнаміни 3 (Схема 1).

Схема 1

Alk = Me або Et;

R = Н, All, cyclo-Pr; Pr; i-Bu; фурфурил

Утворення єнамінів 3 і є ключовою стадією розробленого нами методу одержання 1R-3-алкоксикарбоніл-4-гідрокси-2-оксо-1,2,5,6,7,8-гексагідрохі-нолінів, оскільки саме на цьому етапі формується гідрована в умисно запланованих місцях частина майбутнього хінолінового ядра. Подальше ж ацилування етоксималонілхлоридом та слідуюча за ним внутрішньомолеку-лярна гетероциклізація за Дікманом анілідів 4 проводяться традиційними методами і ускладнень не викликають. Слід все ж таки мати на увазі, що при застосуванні як основного каталізатору метилату натрію в середовищі безводного метилового спирту циклізація анілідів 4 супроводжується не тільки замиканням хінолонового циклу, але й одночасною переетери-фікацією. Не зважаючи на значну кількість стадій, в усіх розглянутих нами прикладах виходи ефірів 6 залишаються досить високим - 78-85%, що дозволяє рекомендувати запропонований нами метод як препаративний.

Цей же метод з успіхом використано нами і в синтезі похідних, заміщених у циклогексеновому ядрі. В принципі спосіб одержання таких речовин нічим не відрізняється від описаних вище аналогів з тією лише різницею, що необ-хідні для їх синтезу заміщені циклогесанон-2-карбоксилати не виробляються хімічною промисловістю. Як наслідок синтетична схема збільшується на декілька стадій, розглянутих на прикладі 4-метилциклогексанону 7 (Схема 1). Для введення етоксикарбонільної групи цей циклічний кетон піддають складноефірній конденсації з діетилоксалатом. Утворений таким чином в-кетощавлевий ефір 8 після термічного декарбонілювання перетворюється в необхідний заміщений циклогексанон 9, який надалі трансформується в 6-метилзаміщений гексагідрохінолін 12 за типовою схемою :

Схема 2

Аналіз спектрів ЯМР ¹Н одержаних ефірів гексагідрохінолін-3-екарбонових кислот показує, що в розчині ДМСО-D₆ ці сполуки існують виключно в 4-гідрокси-2-оксоформі, свідченням чого є зумовлені протонами 4-ОН-груп синглетні сигнали інтенсивністю 1Н в характерній для єнолів області - 13-14 м.д. Сигнали протонів інших функціональних груп в спектрах ЯМР ¹Н інтерпретуються досить легко. Певні труднощі виникають лише при спробі зробити віднесення сигналів протонів конкретно тієї чи іншої метиленової ланки 1,2,5,6,7,8-гексагідрохінолінового ядра. На прикладі 1N-фурфурил-заміщеного ефіру 6 (R = фурфурол) показано, що в спектрах вони проявляються чотирма мультиплетами інтенсивністю 2Н кожний в області 1,61-2,81 м.д. (Рис.1). Враховуючи хімічне оточення можна стверджувати, що у відносно слабкому полі знаходяться сигнали близьких за магнітними властивостями 5-СН₂ та 8-СН₂ груп, тоді як сигнали 6-СН₂ і 7-СН₂ груп зсунуті в бік сильного поля. Говорячи інакше, задача дещо спрощується і фактично полягає у необхідності визначитися з одним із сигналів в кожній згаданій парі. Вирішити означену проблему вдалося застосувавши один з добре відомих спеціальних прийомів ЯМР, а саме гомоядерний ефект Оверхаузера (ЯЕО). У даному випадку найбільш інформативним є ЯЕО між N-СН₂ групою та метиленовими протонами при С-8. В експерименті при насиченні сигналу N-СН₂ (5,17 м.д.) спостерігається зростання майже на 8% сигналу з хімічним зсувом 2,81 м.д. і на 0,5% сигналу при 6,28 м.д. З цього слідує, що мультиплет при 2,81 м.д. відповідає протонам групи 8-СН₂, а сигнал в арома-тичній області при 6,28 м.д. - протону в положенні 3 фуранового кільця. При насиченні сигналу 8-СН₂, навпаки, на 8% зростає інтенсивність сигналу групи N-CH₂ і, крім того, на 5% сигналу з хімічним зсувом 1,70 м.д. (Рис. 2). Даний факт дозволяє однозначно охарактеризувати мультиплет при 1,70 м.д. як той, що зумовлений протонами при С-7. Таким чином, сигнали усіх метиленових ланок гексагідрохінолінового циклу вдається розпізнати досить надійно.

Досить цікаві дані щодо просторової будови ефірів 6 одержані також і з рентгеноструктурного дослідження, проведеного нами на прикладі цикло-пропілзаміщеного метилового ефіру 6 (R = циклопропіл). Як і передбачалось, відновлення бензольної частини хінолінового ядра дійсно супроводжується суттєвими структурними змінами. Зокрема, на відміну від плоских 4-гідрок-сихінолонів-2 циклогексеновий фрагмент їхніх гексагідроаналогів знахо-диться в конформації напівкрісло. Разом з тим, за рахунок міцного внутріш-ньомолекулярного водневого зв'язку О₍₄₎-Н₍₄₎^…О₍₁₄₎ складноефірна група, як і раніше, розташована копланарно до площини дигідропіридинового циклу (Рис. 3):

Нещодавно на кафедрі фармацевтичної хімії Національного фармацев-тичного університету було запропоновано надзвичайно простий метод син-тезу похідних оксазоло-хінолін-4-карбонових кислот, який полягає у обробці N-алілзаміщених 4-гідроксихінолонів-2 молекулярним бромом. Для визна-чення синтетичного потенціалу цієї цікавої реакції нами вивчена поведінка в її умовах етилового ефіру 1-алілзаміщеного гексагідропохідного 6 (R = аліл). Як виявилось, реакція цієї сполуки з бромом в принципі нічим не відрізняється від бромування негідрованого аналога - галогенциклізація відбувається так же легко та швидко і приводить до відповідного оксазоло-хіноліну 13 (Схема 3).

Схема 3

Згідно з даними РСА, молекула оксазолохіноліну 13 розупорядкована по двом конформерам, які відрізняються просторовою будовою гідрохінолі-нового та оксазольного фрагментів молекули. Тетрагідроцикл в обох конфор-мерах знаходиться у конформації напівкрісло, оксазольне ядро розупорядко-ване по двом конформаціям конверт (Рис. 4). Бромометильна група в обох конформерах має псевдоекваторіальну орієнтацію (торсійний кут С₍₉₎-О₍₁₎-С₍₁₀₎-С₍₁₂₎ -132.2(7)° або 144.7(8)°). Складноефірний замісник некопланарний площині піридонового циклу (торсійний кут С₍₉₎-С₍₈₎-С₍₁₃₎-О₍₃₎ 136.1(5)°).

Певний інтерес оксазолохінолін 13 представляє також і для спектроскопії ЯМР. Цілком очевидно, що однозначне рішення такої структури без використання спеціальних прийомів ЯМР неможливе. Тому ми провели дослідження будови даної сполуки з використанням методик гетероядерних багатоквантової (НМQC) та багатозв'язкової (НМВС) кореляцій. Це дозволило зробити надійні віднесення сигналів як у вуглецевому, так і у протонному спектрах. Знайдені при цьому найважливіші кореляції, на основі яких і були зроблені означені віднесення сигналів, показані на Рис. 5.

Рис. 4. Будова молекули оксазолохіноліну 13 Рис. 5. Гетероядерні кореляції, знайдені з нумерацією атомів. для оксазолохіноліну 13 і зроблені на їх основі віднесення.

Подібно до 4-гідроксихінолонів-2 ефіри 6 виявилися доволі стійкими до лужного гідролізу. Тривале кип'ятіння у водному розчині КОН супро-воджується декарбоксилуванням і призводить тільки до 3Н-похідних 14. Тому гексагідрохінолін-3-карбонові кислоти 15 одержували гідролізом відпо-відних ефірів 6 розчином HCl в оцтовій кислоті (Схема 4). Кислоти 15 дуже схильні до декарбоксилування, особливо в розчині. Дану особливість слід пам'ятати при роботі з такими сполуками, зокрема при реєстрації спектрів ЯМР. Цікаво, що в розчинах кислот 15 в ДМСО-D₆ домішки відповідних 3Н-похідних 16 з'являються в помітних кількостях протягом доби і без нагрівання.

Схема 4

15: R = H або All

Рентгеноструктурне дослідження (Рис. 6), проведене для N-алілзамі-щеного похідного, показало, що й у просторовій будові гексагідрохінолін-3-карбонові кислоти мають багато спільного зі своїми негідрованими аналогами. Так зокрема, піридиновий цикл, карбоксильна, 4-гідрокси і 2-карбонільна групи лежать в одній площині, чому сприяють два міцних внутрішньомолекулярних водневих зв'язки: О₍₄₎-Н_(4О)...О₍₂₎ та О₍₃₎-Н_(3О)...О₍₁₎.



Рис. 6. Будова молекули кислоти 15 Рис. 7. Кислотні властивості 4-гідрокси-2- (R = All) з нумерацію атомів. оксохінолін-3-карбонових кислот.

Як відомо, складні ефіри 4-гідрокси-2-оксохінолін-3-карбонових кис-лот досить легко реагують з первинними, а також вторинними аліфатичними, ароматичними та гетероциклічними амінами. Поза всяким сумнівом, відновлення бензольної частини хінолінового ядра в таких сполуках відіб'ється на їхній реакційній здатності. Оцінити характер подібних змін можна шляхом порівняння констант дисоціації (рКа) по карбоксильній групі 4-гідрокси-2-оксохінолін-3-карбонових кислот та їх гідрованих аналогів, тобто кислот 16 та 15 (Рис. 7). З наведених даних слідує, що з переходом від 1,2-дигідрохінолону 16 до гексагідропохідного 15 кислотність карбоксильної групи знижуються всього лише приблизно у десять разів. Дана обставина дозволяє сподіватись, що й у ефірів 6 електрофільні властивості карбо-нільних груп складноефірних фрагментів залишаться на досить високому рівні і синтез на їх основі різноманітних амідів суттєвих перешкод не зустріне. Що це саме так повністю підтвердили наші наступні дослідження.

2. Синтез, будова та протитуберкульозні властивості N-R-амідів 4-гідрокси-2-оксо-1,2,5,6,7,8-гексагідрохінолін-3-карбонових кислот (Розділи 3-4).

В численних попередніх дослідженнях було переконливо показано, що для амідування складних ефірів 4-гідрокси-2-оксохінолін-3-карбонових кислот анілінами чи гетариламінами найбільш раціонально застосовувати термоліз еквімолярних кількостей реагентів при 160-200 ^оС. При високих виходах кінцевих продуктів даний спосіб дозволяє скоротити тривалість реакції до кількох хвилин. Очевидно саме такий метод виправданий і в синтезі їх гідрованих аналогів, причому коло досліджуваних сполук ми свідомо обмежили лише анілідами та гетариламідами, оскільки алкіламіди, як було встановлено, на мікобактерії туберкульозу практично не впливають.

Для вибору оптимальних умов одержання N-R-амідів 4-гідрокси-2-оксо-1,2,5,6,7,8-гексагідрохінолін-3-карбонових кислот 17-22 нами вивчена термічна поведінка одного з вихідних ефірів 6. З наведеної на Рис. 8 деріватограми слідує, що метиловий ефір 6 (R = H) стійкий до 175 ^оС. З подальшим підвищенням температури починається плавна втрата маси, яка зі 185 ^оС різко зростає. На кривій ДТГ при цій температурі спостерігається надлом, який переходить в пік при 220 ^оС. Швидка втрата маси припиняється при 250 ^оС і надалі відбувається лише рівномірне випаровування продукту. Загальна втрата маси в інтервалі температур від 180 до 230 ^оС складає 25% від вихідної, що в перерахунку на кожну молекулу взятого продукту відповідає 56 а.о.м. Іншими словами, в умовах сухого нагріву складноефірна група сполуки 6 розкладається (про що свідчить також і ендотермічний пік при 220 ^оС на кривій ДТА) з утворенням 4-гідрокси-5,6,7,8-тетрагідро-1Н-хінолін-2-ону 14, будова якого була підтверджена ЯМР ¹Н та мас-спектрами. Цікаво, що в аналогічних умовах ефіри 4-гідрокси-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-3-карбонових кислот поводять себе інакше - вони практично кількісно конденсуються в 5,9-ди-R-6,7,8-триоксодихіноліно-[3,4-b;3',4'-e]-4Н-пірани.

Таким чином, деріватографічне дослідження показує, що амідування ефірів 6 в умовах термолізу найбільш доцільно проводити при температурі не вище 175 ^оС. Ця методика і була використана нами в синтезі великої серії анілідів та гетариламідів 4-гідрокси-2-оксо-1,2,5,6,7,8-гексагідрохінолін-3-карбонових кислот 17-22 (Схема 5).

Для підтвердження їх будови використана спектроскопія ЯМР. С урахуванням детальних досліджень, присвячених аналізу спектрів ЯМР ¹Н вихідних ефірів 6, віднесення сигналів протонів функціональних груп в спектрах амідів 17-22 особливих проблем не викликають. Виключення складають лише аміди 18. Основна відмінність цих сполук від незаміщених у циклогексеновому кільці аналогів з точки зору їх структури полягає в тому, що вони містять додатковий центр хіральності - вуглецевий атом в положенні 6 хінолонового ядра. Фактично такі сполуки представляють собою суміші діастереомерів, що зазвичай призводить до подвоєння кількості сигналів у їх спектрах ЯМР ¹Н чи, при близькому їх розміщенні - до усклад-нення вигляду мультиплетів. Дійсно, зареєстровані спектри ЯМР ¹Н амідів 18 (точніше їх аліфатична частина) виявились досить складними для однознач-

Схема 5

R = Ph; 3-OMe-Ph; 4-OMe-Ph; 4-OEt-Ph; 2-OMe-5-Cl-Ph; 2-Br-4-Me-Ph; 2-F-Ph;3-F-Ph; 4-F-Ph; 2-Cl-Ph; 3-Cl-Ph; 2,4-Cl2-Ph; 3-Br-Ph; 4-Br-Ph; Py-4; Py-3; Py-2; 3-Me-Py-2; 4-Me-Py-2; 5-Me-Py-2; 6-Me-Py-2; 3-OH-Py-2; 5-Сl-Py-2; 4-піколіл; 3-піколіл; 2-піколіл; піримідин-2-іл; піразин-2-іл; тіазол-2-іл; 4-Me-тіазол-2-іл; 5-Me-тіазол-2-іл; 4-етоксікарбонілметил-тіазол-2-іл; 4-(адамантил-1)-тіазол-2-іл; бензімідазол-2-іл; бензтіазол-2-іл; 6-Ме-бензтіазол-2-іл; 6-Br-бензтіазол-2-іл; 1,3,4-тіадіазол-2-іл; 5-Ме-1,3,4-тіадіазол-2-іл; 5-Et-1,3,4-тіадіазол-2-іл; 5-Pr-1,3,4-тіадіазол-2-іл; 5-i-Pr-1,3,4-тіадіазол-2-іл; 2-метил-4-оксо-4Н-хіназолін-3-іл; 2-бутил-4-оксо-4Н-хіназолін-3-іл; 2-гексил-4-оксо-4Н-хіназолін-3-іл;2-бензил-4-оксо-4Н-хіназолін-3-іл

ної інтерпретації (Рис. 9). Проведена на прикладі 3-хлораніліду 18 (R = 3-Cl-Ph) спроба спростити спектр шляхом нагрівання розчину досліджуваного зразка до 100 ^оС успіху не принесла. В той же час, застосування методики двомірної спектроскопії ЯМР ¹Н (COSY) дозволило достовірно провести віднесення резонансних сигналів протонів 1-N-пропільного та гексагідрохінолонового фрагментів в спектрі цієї сполуки (Рис. 10). Знайдені при цьому крос-піки показані у вигляді стрілок.

У кристалі згідно з даними рентгеноструктурного аналізу у амідів 17-22 виявлені два внутрішньомолекулярні водневі зв'язки: 4-ОН…О=CNH-R та 2-C=O…NH-R, характерні також і для негідрованих похідних. Показано, що на відміну від вихідних ефірів 6, циклогексеновий фрагмент амідів гексагідрохінолін-3-карбонових кислот може знаходитись уже в двох конформаціях - напівкрісла або софи .

Рис. 9. Спектр ЯМР ¹Н (400 МГц) 3-хлораніліду 18 (R = 3-Cl-Ph) в ДМСО-D₆.

Рис. 10. Аліфатична частина двомірного ЯМР ¹Н COSY-спектра 3-хлораніліду 18 (R = 3-Cl-Ph) та знайдені на його основі крос-піки.

Протитуберкульозні властивості всіх синтезованих нами амідів 17-22 вивчені Національним інститутом алергії та інфекційних захворювань США в рамках міжнародної програми TAACF (Tuberculosis Antimicrobial Acquisition & Coordinating Facility). Дослідження проведені in vitro радіометричним методом по відношенню до Mycobacterium tuberculosis H37Rv ATCC 27294. Узагальнені результати здатності амідів 17-22 стримувати ріст тест-штаму наведені на Схемі 5. Результати тестування незаміщених у положенні 1 похідних 17 показали, що відновлення бензольної частини хінолону супроводжується значним спадом активності порівняно з негідрованими аналогами - з усієї групи на увагу заслуговує лише тільки 5-ізо-пропіл-тіадіазоліл-2-амід, який в концентрації 6.25 мкг/мл пригнічує ріст мікобактерій на 98%.

Наступним кроком нашого дослідження став синтез сполук, які окрім означеного вище відновлення додатково в циклогексеновому кільці містять ще й метильну групу (аміди 18). Однак, як виявилося, така модифікація здатна практично повністю позбавити досліджувані сполуки активності.

Модифікацію гексагідрохінолонів найбільш просто проводити шляхом введення алкільних замісників у положення 1. Першим прикладом такого роду перетворень став синтез циклопропільних похідних 19. Теоретичним обґрунтуванням такого вибору став добре відомий з хімії фторхінолонів факт про позитивний вплив на рівень антимікробної дії циклопропільного замісника при атомі азоту. На жаль і циклопропільні похідні виявилися малоактивними. Більш вдалим виявилося введення у положення 1 фурфурильного залишку - у амідів 20 антимікобактеріальна дія помітно зростає. Разом з тим, і ця модифікація не дозволила в повній мірі досягти активності негідрованих аналогів.

Як було сказано вище, метильна група у положенні 6 гексагідрохіно-лонового циклу практично повністю позбавляє речовини активності. Однак такий висновок був не зовсім коректним, оскільки порівнювалися лише аміди 6-метил-1-пропіл-гексагідрохінолін-3-карбонової кислоти (18) і незаміщені у положенні 1 аналоги (17). Усунути означений недолік і був покликаний наступний фрагмент нашого дослідження, в якому були вивчені аміди 1-про-пілгексагідрохінолін-3-карбонової кислоти 21. Порівняння їхніх проти-туберкульозних властивостей з активністю 6-метилзаміщених аналогів 18 показало, що видалення з молекули 6-метильної групи супроводжується значним посиленням антимікобактеріальної дії (Схема 5). Таким чином, проведені експерименти дали вже всі підстави для того, щоб беззаперечно констатувати - метильна група в положенні 6 дійсно негативно впливає на протитуберкульозні властивості і її присутність слід визнати недоцільною.

При аналізі даних мікробіологічних випробовувань сам собою напро-шується висновок - протитуберкульозна активність амідованих похідних гексагідрохінолін-3-карбонових кислот в значній мірі визначається будовою замісника при атомі азоту хінолінового ядра. Отже, подальший пошук нових антимікобактеріальних засобів найбільш доцільно зосередити саме на 1-заміщених похідних. Правильність такого твердження була доведена уже під час вивчення біологічних властивостей наступної серії гексагідрохінолінів, а саме ізо-бутильних похідних 22, протитуберкульозні властивості яких суттєво зросли. Найбільш активна сполука в цій серії - 3-фторанілід - в концентрації 6,25 мкг/мл пригнічує розмноження мікобактерій туберкульозу на 92% і за цим показником переведений на слідуючий етап тестування.

Мікробіологічні дослідження дозволили виявити цілком певну зако-номірність - відновлення бензольної частини 4-гідрокси-2-оксохінолінового ядра, як правило, призводить до суттєвого спаду протитуберкульозних властивостей. Тому в певній мірі успіхом можна вважати той факт, що після проведення первинного скринінгу зі 105 синтезованих нами речовин кандидатами для наступних етапів випробовувань все ж таки залишилися дві сполуки - 5-ізо-пропілтіадіазоліл-2-амід (17) та 3-фторанілід (22) відповідно 1Н- та 1-ізо-бутилгексагідрохінолін-3-карбонових кислот. Але вже при виз-наченні дійсної мінімальної інгібуючої концентрації (МІК) тіадіазоліламід був відсіяний як неперспективний - його МІК залишилася на рівні 6,25 мкг/мл (Табл.). МІК 3-фтораніліду склала 0,78 мкг/мл, що стало вагомим аргументом для продовження його біологічних досліджень, а саме для визначення цитотоксичності (IC₅₀). Для зручності ці результати наводяться у вигляді індексу селективності (SI), що визначається як відношення IC₅₀ до МІК і повинен становити не менше 10. Згідно з представленими в таблиці даними 3-фторанілід 1-ізо-бутил-4-гідрокси-2-оксо-1,2,5,6,7,8-гексагідро-хінолін-3-карбонової кислоти успішно пройшов і цей тест, що дозволило рекомендувати його для подальшого вивчення уже в дослідах in vivo як перспективний протитуберкульозний засіб. Враховуючи дану обставину, нами розроблені методики ідентифікації (спектральні і хімічні методи) та визначення кількісного вмісту (алкаліметричне титрування в неводному середовищі) основної речовини в субстанції даної сполуки.

Таблиця МІК та цитотоксичність найбільш активних N-R-амідів 4-гідрокси-2-оксо-1,2,5,6,7,8-гексагідрохінолін-3-карбонових кислот

Сполука	МІК, мкг/мл	IC50, мкг/мл	SI
	6.25	-	-
	0.78	> 62.5	> 80.13

ВИСНОВКИ

1. З метою виявлення нових біологічно активних речовин протитубер-кульозної дії здійснено синтез анілідів та гетариламідів 4-гідрокси-2-оксо-1,2,5,6,7,8-гексагідрохінолін-3-карбонових кислот.

2. Запропонована універсальна схема синтезу складних ефірів 4-гідрокси-2-оксо-1,2,5,6,7,8-гексагідрохінолін-3-карбонових кислот, яка дозволяє одержувати цільові сполуки з замісниками як у піридиновій, так і у цикло-гексеновій частині молекули.

3. Встановлено, що при бромуванні молекулярним бромом 1-аліл-4-гідрокси-3-етоксикарбоніл-2-оксо-1,2,5,6,7,8-гексагідрохінолін легко під-дається галогенциклізації в етиловий ефір 2-бромометил-5-оксо-1,2,6,7,8,9-гексагідро-5Н-оксазоло[3,2-а]хінолін-4-карбонової кислоти.

4. Методом деріватографії вивчена термічна стійкість 1Н-4-гідрокси-3-етоксикарбоніл-2-оксо-1,2,5,6,7,8-гексагідрохіноліну, на підставі чого за-пропонована ефективна методика амідування складних ефірів 4-гідрокси-2-оксо-1,2,5,6,7,8-гексагідрохінолін-3-карбонових кислот анілінами та гетариламінами, яка дозволяє одержувати відповідні аміди з препаративно високими виходами, уникаючи при цьому розкладання складноефірної групи та утворення побічного 3Н-похідного

5. Хімічна будова усіх синтезованих речовин підтверджена елементним аналізом, даними спектроскопії ЯМР, а в окремих випадках - рентге-ноструктурним аналізом. В результаті виявлені особливості просторової будови досліджуваного ряду сполук - складних ефірів та N-R-амідів 4-гідрокси-2-оксо-1,2,5,6,7,8-гексагідрохінолін-3-карбонових кислот, а також 2-бромометил-4-етоксикарбоніл-5-оксо-1,2,6,7,8,9-гексагідро-5Н-оксазоло-[3,2-а]хіноліну.

6. Мікробіологічному скринінгу на виявлення протитуберкульозної активності піддані всі синтезовані амідовані похідні 4-гідрокси-2-оксо-1,2,5,6,7,8-гексагідрохінолін-3-карбонових кислот, що дало змогу виявити цікаві закономірності взаємозв'язку між їхньою хімічною структурою та антимікобактеріальною дією.

7. Для подальших фармакологічних досліджень як перспективний проти-туберкульозний засіб рекомендовано 3-фторанілід 1-ізо-бутил-4-гідрокси-2-оксо-1,2,5,6,7,8-гексагідрохінолін-3-карбонової кислоти. Запропоновані методики ідентифікації та визначення кількісного вмісту основної речовини в субстанції цієї сполуки, які можуть бути використані при підготовці аналітичної нормативної документації.

СПИСОК ОПУБЛІКОВАНИХ ПРАЦЬ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Синтез, будова та протитуберкульозні властивості N-R-амідів 1-цикло-пропіл-2-оксо-4-гідрокси-1,2,5,6,7,8-гексагідрохінолін-3-карбонової кисло-ти / І.В.Українець, Л.В.Сидоренко, О.В.Горохова, В.Б.Рибаков, В.В.Черни-шев, О.В.Колесник // Вісник фармації. - 2004. - № 2(38). - С. 7-12. (Особисто здобувачем зроблено: здійснено синтез).

2. 4-Гидроксихинолоны-2. 95. Синтез, строение и противотуберкулезные свойства гетериламидов 4-гидрокси-2-оксо-1,2,5,6,7,8-гексагидрохинолин-3-карбоновой кислоты / И.В.Украинец, Е.В.Колесник, Л.В.Сидоренко, О.В.Горохова, А.В.Туров // Химия гетероцикл. соединений. - 2006. - № 6. - С. 874-886. (Особисто здобувачем зроблено: здійснено синтез, проведено аналіз результатів фізико-хімічних та мікробіологічних досліджень).

3. 1-Allyl-4-hydroxy-2-oxo-1,2,5,6,7,8-hexahydroquinoline-3-carboxylic acid / S.V.Shishkina, O.V.Shishkin, I.V.Ukrainets, E.V.Kolesnik // Acta Crystallo-graphica Section E. - 2005. - Vol. 61. - P. o1833-o1835. (Особисто здобувачем зроблено: здійснено синтез).

4. 4-Гидроксихинолоны-2. 113. Синтез и противотуберкулезная активность N-R-амидов 4-гидрокси-6-метил-2-оксо-1-пропил-1,2,5,6,7,8-гексагидрохи-нолин-3-карбоновой кислоты / И.В.Украинец, Е.В.Колесник, Л.В.Сидорен-ко, О.В.Горохова, А.В.Туров // Химия гетероцикл. соединений. - 2007. - № 3. - С. 405-414. (Особисто здобувачем зроблено: здійснено синтез, проведено мікробіологічних досліджень).

5. Синтез, спектральні характеристики та біологічні властивості анілідів і гетериламідів 1-фурфурил-4-гідрокси-2-оксо-1,2,5,6,7,8-гексагідрохінолін-3-карбонової кислоти / І.В.Українець, Н.Л.Березнякова, О.В.Колесник, А.В.Туров // Журнал органічної та фармацевтичної хіміі. - 2007. - Т. 5, вип. 1(17). - С. 32-38. (Особисто здобувачем зроблено: здійснено синтез, участь у написанні статті).

6. Синтез та антимікобактеріальна активність N-R-амідів 4-гідрокси-2-оксо-1-пропіл-1,2,5,6,7,8-гексагідрохінолін-3-карбонової кислоти / Л.В.Сидо-ренко, О.В.Колесник, І.В.Українець, П.О.Безуглий // Вісник фармації. - 2007. - № 4(52). - С. 9-12. (Особисто здобувачем зроблено: здійснено синтез, проведено аналіз результатів фізико-хімічних та мікробіологічних досліджень).

7. N-R-Аміди 1-фурфурил-2-оксо-4-гідрокси-1,2,5,6,7,8-гексагідрохінолін-3-карбонової кислоти / Н.Л.Березнякова, О.В.Колесник // ІІІ Міжнародна медико-фармацевтична конференція студентів і молодих вчених: тез. доп. 3-5 квіт. 2006. - Чернівці, 2006. - С. 26.

8. Гетериламиды 4-гидрокси-2-оксо-1,2,5,6,7,8-гексагидрохинолин-3-карбо-новой кислоты и их противотуберкулезные свойства / Л.В.Сидоренко, Е.В.Колесник, И.В.Украинец // І Международная научно-практическая конференция: тез. докл. 6-7 апр. 2006. - Тернополь, 2006. - С. 23-25.

9. Синтез и противотуберкулезная активность N-R-амидов 1-циклопропил-2-оксо-4-гидрокси-1,2,5,6,7,8-гексагидрохинолин-3-карбоновой кислоты / Л.В.Сидоренко, Е.В.Колесник, И.В. Украинец // Международный симпозиум “Advanced Science in Organic Chemistry”: Тез. докл. 26-30 июня 2006. - Судак, 2006. - С. 173.

10. The study of the structure of methyl 1-cyclopropyl-2-oxo-4-hydroxy-1,2,5,6,7,8-hexahydroquinoline-3-carboxylate / E.V.Kolesnik, O.V.Gorokhova, I.V.Ukrainets // International conference chemistry of nitrogen containing heterocycles: аbstracts, оct. 2-6, 2003. - Kharkiv, 2006. - P. 154.

11. N-R-Аміди 4-гідрокси-6-метил-2-оксо-1-пропіл-1,2,5,6,7,8-гексагідро-хінолін-3-карбонової кислоти - синтез, будова та протитуберкульозна активність / Л.В.Сидоренко, О.В.Колесник, І.В.Українець // ІІ Міжнародна науково-практична конференція: тез. доп. 12-13 жовт. 2006. - Харків, 2006. - С. 33-35.

12. Структура 1-аллил-4-гидрокси-2-оксо-1,2,5,6,7,8-гексагидрохинолин-3-карбоновой кислоты /Е.В.Колесник, И.В.Украинец, О.В.Горохова // XXI Украинская конференция по органической химии: тез. докл. 1-5 окт. 2007. - Чернигов, 2007. - С. 193.

АНОТАЦІЯ

Колісник О.В. Синтез, фізико-хімічні та біологічні властивості амідо-ваних похідних 4-гідрокси-2-оксо-1,2,5,6,7,8-гексагідрохінолін-3-карбонових кислот. - Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата фармацевтичних наук за спеціальністю 15.00.02 - фармацевтична хімія і фармакогнозія. - Національний фармацевтичний університет, Міністерство охорони здоров'я України, Харків, 2009.

Робота присвячена пошуку нових біологічно активних речовин протитуберкульозної дії в ряду амідованих похідних 4-гідрокси-2-оксо-1,2,5,6,7,8-гексагідрохінолін-3-карбонових кислот. При цьому розроблено простий метод синтезу вихідних складних ефірів означених кислот, який дозволяє одержувати цільові сполуки з замісниками як у піридиновій, так і у циклогексеновій частині молекули.

Методом деріватографії вивчена термічна поведінка одного з таких продуктів, що дозволило при амідуванні уникати термічного розкладання складноефірного угрупування та утворення небажаних 3Н-хінолонів. В результаті здійснено синтез великої групи анілідів та гетариламідів 4-гідрокси-2-оксо-1,2,5,6,7,8-гекса-гідрохінолін-3-карбонових кислот. Для підтвердження будови синтезованих речовин використані елементний аналіз, спектроскопія ЯМР (включаючи методики ЯЕО, COSY, HMQC і HMBC), мас-спектрометрія, потенціометричне титру-вання, а також рентгеноструктурний аналіз. Вивчена протитуберкульозна актив-ність всіх синтезованих амідованих похідних 4-гідрокси-2-оксо-1,2,5,6,7,8-гексагідрохінолін-3-карбонових кислот, що дало змогу виявити певні законо-мірності взаємозв'язку “структура - антимікобактеріальна дія” та рекомендувати для подальшого дослідження в умовах in vivo 3-фторанілід 1-ізо-бутил-4-гідрокси-2-оксо-1,2,5,6,7,8-гексагідрохінолін-3-карбонової кислоти як перспективний протитуберкульозний засіб.

Ключові слова: 4-гідрокси-2-оксо-1,2,5,6,7,8-гексагідрохінолін-3-кар-бонові кислоти, 4-гідроксихінолони-2, синтез, амідування, бромування, циклізація, РСА, протитуберкульозна активність.

АННОТАЦИЯ

Колесник Е.В. Синтез, физико-химические и биологические свойства амидированных производных 4-гидрокси-2-оксо-1,2,5,6,7,8-гексагидрохино-лин-3-карбоновых кислот. - Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата фармацевтичес-ких наук по специальности 15.00.02 - фармацевтическая химия и фармако-гнозия. - Национальный фармацевтический университет, Министерство здравоохранения Украины, Харьков, 2009.

Работа посвящена поиску новых биологически активных соединений противотуберкулезного действия в ряду амидированных производных 4-гидрокси-2-оксо-1,2,5,6,7,8-гексагидрохинолин-3-карбоновых кислот. При этом предложен простой метод синтеза исходных сложных эфиров указан-ных кислот с заместителями как в пиридоновой, так и в циклогексеновой части молекулы. Изучено поведение 1-аллил-4-гидрокси-3-этоксикарбонил-2-оксо-1,2,5,6,7,8-гексагидрохинолина в реакции с молекулярным бромом. Установлено, что при этом происходит галогенциклизация и образование этилового эфира 2-бромометил-5-оксо-1,2,6,7,8,9-гексагидро-5Н-оксазоло-[3,2-а]хинолин-4-карбоновой кислоты. Гидролизом 1-R-3-алкоксикарбонил-4-гидрокси-2-оксо-1,2,5,6,7,8-гексагидрохинолинов синтезированы соот-ветствующие хинолин-3-карбоновые кислоты. Методом потенциометричес-кого титрования выявлено незначительное снижения кислотных свойств карбоксила по сравнению с невостановленными в бензольной части хиноли-нового ядра аналогами, на основании чего высказано предположение о сохранении реакционной способности на высоком уровне, что и было подтверждено экспериментально.

Методом дериватографии изучено термическое поведение одного из сложных эфиров 4-гидрокси-2-оксо-1,2,5,6,7,8-гексагидрохинолин-3-карбоновых кис-лот, что позволило при амидировании избегать термического разложения сложноэфирной группировки и образования побочных 3Н-хинолонов. В результате осуществлен синтез большой серии целевых анилидов и гетариламидов 4-гидрокси-2-оксо-1,2,5,6,7,8-гексагидрохинолин-3-карбоновых кислот.

Для подтверждения строения синтезированных соединений использованы элементный анализ, спектроскопия ЯМР (включая методики ЯЭО, COSY, HMQC и HMBC), масс-спектрометрия, потенциометрическое титрование. Рентгено-структурные исследования позволили выявить особенности пространст-венного строения исследуемого ряда веществ - сложных эфиров и N-R-ами-дов 4-гидрокси-2-оксо-1,2,5,6,7,8-гексагидрохинолин-3-карбоновых кислот, а также 2-бромометил-4-этоксикарбонил-5-оксо-1,2,6,7,8,9-гексагидро-5Н-ок-сазоло[3,2-а]хинолина.

Изучена противотуберкулезная активность всех синтезированных амиди-рованных производных 4-гидрокси-2-оксо-1,2,5,6,7,8-гексагидрохинолин-3-карбоновых кислот, что дало возможность выявить определенные законо-мерности связи “структура - антимикобактериальное действие” и рекомендовать для дальнейшего изучения in vivo в качестве перспективного противотуберкулезного средства 3-фторанилид 1-изо-бутил-4-гидрокси-2-оксо-1,2,5,6,7,8-гексагидро-хинолин-3-карбоновой кислоты, обладающий высокой специфической активностью при низкой цитотоксичности.

Предложены методики идентификации и определения количественного содержания основного вещества в субстанции этого соединения.

Ключевые слова: 4-гидрокси-2-оксо-1,2,5,6,7,8-гексагидрохинолин-3-карбоновые кислоты, 4-гидроксихинолоны-2, синтез, амидирование, броми-рование, циклизация, РСА, противотуберкулезная активность.

SUMMARY

Kolisnyk O.V. Synthesis, physical, chemical and biological properties of 4-hydroxy-2-oxo-1,2,5,6,7,8-hexahydroquinoline-3-carboxylic acids amidation derivatives. - Manuscript.

The thesis for Candidate's Degree in Pharmacy in Speciality 15.00.02 - Pharmaceutical Chemistry and Pharmacognosy. - National pharmaceutical university, Ministry of Public Health of Ukraine, Kharkiv, 2009.

This research deals with the investigation of new biologically active substances possessing antitubercular effect in the number of 4-hydroxy-2-oxo-1,2,5,6,7,8-hexahydroquinoline-3-carboxylic acids N-R-amides. The simple synthesis method of ester initial compounds of acids mentioned above has been developed and it permits to receive indispensable compounds with a substitute either in pyridine or cyclohexene part of a molecule.

Thermal conduct of one of these products has been investigated by means of derivatography method and it made possible to avoid thermal decomposition of compound ester formation and the creation of needless 3-H-hinolons. As a result the synthesis of an enormous series of 4-hydroxy-2-oxo-1,2,5,6,7,8-hexa-hydroquinoline-3-carboxylic acids anilides and hetarylamides has been realized. To confirm synthesizes substances structure it were applied: elementary analysis, spectroscopy NMR (including NOE, COSY, HMQC, HMBC methods), mass-spectrometry, potentiometrycal titration and X-ray structural analysis. It was followed antitubercular activity of all synthesized 4-hydroxy-2-oxo-1,2,5,6,7,8-hexahydroquinoline-3-carboxylic acids N-R-amides that gave a possibility to find out certain regularities of interrelation “structure - antimycobacterial action” to recommend 1-isobutyl-4-hydroxy-2-oxo-1,2,5,6,7,8-hexahydroquinoline-3-carbo-xylic acid 3-fluoroanilide, as perspective antitubercular measure.

Key words: 4-hydroxy-2-oxo-1,2,5,6,7,8-hexahydroquinoline-3-carboxylic acids, 4-hydroxy-2-quinolones, synthesis, amidation, bromination, cyclization, X-ray structural analysis, antitubercular activity. Размещено на Allbest.ru

...