Фторoвмісні NН-, N-хлоро – піразоли і 1,2,3 – триазоли. Синтез та властивості

Размещено на http://www.allbest.ru/

Размещено на http://www.allbest.ru/

Фторoвмісні NН-, N-хлоро - піразоли і 1,2,3 - триазоли. Синтез та властивості

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня кандидата хімічних наук

Загальна характеристика роботи

Актуальність теми. З моменту відкриття здатності аналогів нуклеозидів ефективно захищати клітини від дії багатьох вірусів, в тому числі і вірусу імунодефіциту людини, герпесу, гепатиту C, ці сполуки є основними хіміотерапевтичними агентами при лікуванні інфекцій, а методи їх синтезу вивчаються надзвичайно інтенсивно. В абсолютної більшості синтетичних аналогів нуклеозидів, порівняно з природними, модифіковані гетероциклічні основи і необхідність синтезу все нових похідних пов'язана з тим, що віруси досить швидко змінюються, утворюючи мутанти, на які не діють відомі препарати. Отже дослідження методів синтезу гетероциклічних сполук і можливостей їх використання як основ для нових аналогів нуклеозидів, є, безумовно, актуальною проблемою. Особливий інтерес при цьому викликають фторовмісні гетероциклічні сполуки, використання яких для конструювання складніших молекул є одним з найзручніших методів отримання цілих класів не відомих раніше сполук. Синтез нових фторовмісних гетероциклів та дослідження особливостей їх хімічної поведінки в реакціях різного типу безперечно є науково обґрунтованим завданням сучасної органічної хімії.

Мета і завдання дослідження. Мета роботи полягала у розробці методів синтезу фторовмісних NH-азолів на основі 1,1 - дигідрополіфтороалкілсульфонів, дослідженні впливу поліфторалкільного замісника на хімічні властивості NH-азолів, зокрема можливості отримання стабільних N-галогенопохідних і реакцій приєднання останніх до сполук з активованими С=С зв'язками, у тому числі до глікалів.

Об'єкт дослідження - NH-піразоли та NH - 1,2,3 - триазоли із поліфторалкільними та сульфонільними замісниками в молекулах гетероциклів.

Предмет дослідження - синтез та хімічні властивості фторовмісних похідних піразолів та 1,2,3 - триазолів, що містять біля атомів азоту водень, хлор або алкільні групи.

Методи дослідження - органічний синтез, спектральні методи (ЯМР спектроскопія, ІЧ-спектроскопія), елементний аналіз, рентгеноструктурний аналіз, квантово-хімічні розрахунки, дослідження цитотоксичності та противірусної активності.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Робота виконувалася в рамках бюджетних науково-дослідних тем відділу хімії органічних сполук сірки ІОХ НАН України «Синтез і властивості флуоровмісних похідних тіонкарбонових кислот» (№ держреєстрації 0103U000617) та «Нові аспекти хімії фторовмісних сполук з кратними зв'язками сірка-вуглець і сірка азот» (№ держреєстрації 0106U000004).

Наукова новизна отриманих результатів. Вперше досліджено можливості синтезу N-галогенопохідних фторовмісних піразолів і 1,2,3 - триазолів і показано, що моноциклічні N-хлороазоли є стабільними тільки у випадку 4-поліфторалкіл-5-арил(бензил) сульфоніл - 1,2,3 - триазолів, хлорування яких приводить до утворення відповідних 2-хлоро-4-поліфторалкіл-5-арил(бензил) сульфоніл - 1,2,3 - триазолів у вигляді виключно одного регіоізомеру.

Вивчено вплив поліфторалкільного і арил(бензил) сульфонільного замісників в молекулах піразолів і 1,2,3 - триазолів на регіоселективність реакцій N-алкілування, а у випадку 1,2,3 - триазолів і на регіоселективність реакцій N-хлорування.

Вперше вивчені закономірності приєднання NH - та N-хлороазолів з поліфторалкільними замісниками до активованого подвійного зв'язку С=С в молекулах алкенів різної будови.

На прикладі реакції приєднання 2-хлоро-4 - (п-толілсульфоніл) - 5-трифторометил-2Н - 1,2,3 - триазолу до подвійного зв'язку 3,4,6 - три-О-ацетил-D-глікалю показано принципову можливість синтезу нових синтетичних аналогів нуклеозидів із 4 - (п-толілсульфоніл) - 5-трифторометил-2Н - 1,2,3 - триазолом в ролі нуклеїнової основи, для яких встановлено достатньо високий рівень противірусної активності.

Практичне значення одержаних результатів. На основі 1,1 - дигідрополіфторалкілсульфонів розроблені нові зручні методи синтезу фторовмісних похідних піразолів, 1,2,3 - триазолів, що містять біля атомів азоту водень, хлор або алкільні групи, а також метод синтезу фторовмісних піримідинів. Запропоновано принципово новий метод одержання синтетичних аналогів нуклеозидів і встановлено достатньо високий рівень їх противірусної активності.

Апробація роботи. Основні результати роботи були представлені на VI Всеукраїнській конференції молодих вчених та студентів з актуальних питань хімії (м. Дніпропетровськ, 2006 р.), 7-ій Всеросійській конференції «Хімія фтору» (м. Москва, Росія, 2006 р.), XXXIX Конференції молодих вчених з органічної та елементоорганічної хімії (м. Київ, 2008 р.), Національній конференції «Актуальні проблеми синтезу і створення нових біологічно активних сполук та фармацевтичних препаратів» (м. Львів, 2008 р.), Науково-практичній конференції «Біологічно активні речовини: фундаментальні та прикладні питання одержання і застосування» (Новий Світ, АР Крим, 2009 р.), 22-й Міжнародній конференції з антивірусних досліджень (Майамі Біч, Флоріда, США, 2009 р.).

Публікації. За темою дисертаційної роботи опубліковано 3 статті та тези 5 доповідей на конференціях.

Структура і обсяг роботи. Дисертація складається із вступу, трьох розділів, додатку, висновків, переліку використаних літературних джерел (194 найменування), містить 12 рисунків та 2 таблиці. Перший розділ (літературний огляд) присвячений методам синтезу та властивостям ароматичних N-галогеноазолів. В другому розділі розглядаються методи синтезу NH-піразолів та NH-триазолів, що одночасно містять поліфторалкільний і сульфонільний замісники та їх реакції. Предметом третього розділу є дослідження можливостей синтезу N-галогенопіразолів та N-галогенотриазолів з поліфторалкільними та сульфонільними замісниками та вивчення їх хімічних властивостей. Наприкінці кожної глави наведена експериментальна частина, в якій подані методики синтезу отриманих речовин та їх спектральні характеристики. Додаток містить результати досліджень цитотоксичності та противірусної активності синтезованих аналогів нуклеозидів. Загальний обсяг дисертації складає 161 сторінку.

Особистий внесок здобувача. Дисертантом особисто виконано основний обсяг експериментальної роботи, проведено узагальнення отриманих результатів, опрацьована наукова література за темою дисертації, а також сформульовані основні положення та висновки дисертаційної роботи. Постановка задачі та обговорення результатів проведені з науковим керівником д.х.н., професором Шермоловичем Ю.Г. Встановлення будови синтезованих сполук на основі аналізу спектральних досліджень проведено спільно з д.х.н. Тимошенком В.М. (ІОХ НАН України, м. Київ). Квантово-хімічні розрахунки проведені у співпраці з к.х.н. Нестеренком А.М. (ІОХ НАН України, м. Київ). Рентгеноструктурні дослідження виконані у співпраці з д.х.н. Чернегою О.М., к.х.н. Русановим Е.Б. та інж. Бутом С.А (ІОХ НАН України, м. Київ). Дослідження біологічної активності проведені спільно з Нестеровою Н.В., Загородньою С.Д. та Барановою Г.В. (Інститут мікробіології і вірусології НАН України ім. Д.К. Заболотного).

Основний зміст роботи

хімічний фторовмісний азол поліфторалкільний

N-Галогеноазоли - відносно новий клас сполук з позитивованим атомом галогену. Їх синтез і дослідження властивостей розпочалося в 1960-х роках після отримання 1-хлоробензотриазолу, який виявився достатньо стійким і придатним до тривалого зберігання. Більшість раніше описаних N-галогеноазолів є нестійкими сполуками, які потребують особливих умов зберігання, швидко розкладаються або перегруповуються і, найчастіше, їх отримують in situ і одразу ж використовують в подальших перетвореннях.

Синтез фторовмісних NН-піразолів і NН-триазолів

Основною ціллю роботи було створення методів синтезу фторовмісних азолів нових типів на основі 1,1 - дигідрополіфторалкілсульфонів і дослідження принципової можливості отримання нових синтетичних аналогів нуклеозидів на їх базі.

Один із підходів до синтезу таких аналогів ґрунтується на можливості використання реакцій приєднання азолів до подвійного С=С зв'язку глікалю.

Раніше у відділі хімії органічних сполук сірки Інституту органічної хімії НАН України було показано, що 1,1 - дигідрополіфторалкілсульфони 1 можуть бути використані для одержання різних фторовмісних NH-гетероциклів різних типів, зокрема й для синтезу NH - 1,2,3 - триазолів 2. Доцільно було знайти підхід до синтезу ізостерних до триазолів 2 NН-піразолів 3.

Встановлено, що при взаємодії гідратів в-кетосульфонів 4а, б з реагентом Вільсмейера-Хаака утворюються диметиламіноєнони 5а, б.

Використання в аналогічних умовах гідрату кетосульфону 6 приводить до утворення амінодієну 8, очевидно, в результаті хлорування єнольної форми сульфону 7 оксихлоридом фосфору.

Єнамінони 5а, б є новими фторовмісними 1,3 - діелектрофільними синтез-блоками, які можуть бути використані для отримання фторованих гетероциклів, що було показано нами на прикладі реакцій єнамінокетонів 5а, б з гідразином та його N-монозаміщеними похідними. З'ясовано, що реакція з монозаміщеними гідразинами приводить до утворення відповідних N-заміщених піразолів 9в-з у вигляді виключно одного регіоізомеру. Положення замісника біля атома азоту гетероциклу було визначено за допомогою методу рентгеноструктурного аналізу (рис. 1).

Рис. 1. Загальний вигляд молекули 9е

Синтетична цінність єнамінокетонів 5а, б для побудови інших фторовмісних гетероциклів була розкрита на прикладі отримання піримідинів 10а-в конденсацією з гуанідином або ацетамідином.

Для подальших досліджень використовували NH-піразоли 9a, б, отримані реакцією єнамінону з сульфатом гідразину і карбонатом калію, а також синтезовані за відомим методом (ХГС, 2001, 518) NH - 1,2,3 - триазоли 11а-ж.

Реакції фторовмісних NН-піразолів і NН-триазолів з алкенами

Однією з важливих проблем, що виникають при синтезі N-алкілзаміщених похідних піразолів і 1,2,3 - триазолів з відповідних NH-азолів, є регіоселективність реакцій яка в більшості випадків приводить до отримання регіоізомерних сумішей.

Піразоли 9a, б та триазоли 11a, б реагують з вінілетиловим етером та 3,4 - дигідро-2Н-піраном при кип'ятінні у тетрахлорометані з утворенням тільки одного регіоізомерного продукту приєднання, про що свідчить один набір сигналів в спектрах ЯМР ¹Н, ¹⁹F реакційних сумішей і продуктів взаємодії. Ці реакції не потребують каталізу, що, очевидно, пов'язано з тим, що самі гетероцикли є досить сильними кислотами. При цьому, піразоли 9a, б дають відповідні 1-N-алкілзаміщені похідні 12 та 13а, б, а триазоли 11a, б - 2-N-алкілзаміщені похідні 14а, б та 15а, б. Слід зазначити, що всі процеси проходять з утворенням практично чистих продуктів, які як правило, не потребують подальшої очистки. Будова сполук 12 і 14а однозначно доказана методом рентгеноструктурного аналізу (рис. 2, 3).

Можливою причиною утворення тільки N2-ізомеру 14а може бути те, що відповідно до результатів квантово-хімічних розрахунків, в молекулі триазолу 11а максимальний негативний заряд сконцентрований саме на атомі азоту N2, і що саме 2-заміщені похідні триазолу 11а є термодинамічно найстабільнішими.

Рис. 2. Загальний вигляд молекули 12

Рис. 3. Загальний вигляд молекули 14а

Близькими структурними аналогами 3,4 - дигідро-2Н-пірану є глікалі - циклічні похідні карбогідратів з подвійним С=С зв'язком. В результаті реакції приєднання NH-азолів до подвійного зв'язку глікалів можна отримати аналоги нуклеозидів - потенційні біологічно активні сполуки. В літературі відсутні відомості про синтетичні аналоги нуклеозидів, які б містили в ролі нуклеїнової основи триазоли із поліфторалкільними замісниками, хоча такі сполуки, з високою ймовірністю, могли б проявити цікаві біологічні властивості.

Нам, одначе, не вдалося провести реакції приєднання піразолу 9а та триазолу 11а до подвійного зв'язку 3,4,6 - три-О-ацетил-D-глікалю 16 ні при кімнатній температурі, ні при нагріванні до 100°С в закритій ампулі в присутності каталізатора або без нього.

Очевидно, здатність до протонування в-вуглецю в молекулі глікалю менша порівняно з вінілетиловим етером та 3,4 - дигідро-2Н-піраном, що може бути пов'язано з впливом ацетоксигрупи. Тому було вирішено спробувати використати такі похідні азолів, в яких біля атома азоту знаходився б сильно позитивований атом. Відомо, що в багатьох N-галогенозаміщених сполуках, атом галогену має значний позитивний заряд. Квантово-хімічні розрахунки, показали що у N-хлоро-триазолі 22б, зв'язок азот-хлор сильно поляризований із значним позитивним зарядом на атомі хлору.

Синтез фторовмісних N-галогеноазолів

Розробивши зручні методи синтезу фторовмісних NН-піразолів і NН-триазолів, на наступному етапі наших досліджень ми спробували отримати їх N-галогенопохідні з метою використання у реакціях приєднання до подвійного С=С зв'язку.

Спроби отримати N-хлоропохідну піразолу 9б дією гіпохлориту натрію, розчинів N-хлоросукциніміду або трет-бутилгіпохлориту в хлороформі, не приводили до будь-яких змін у структурі вихідного піразолу. Натомість, при бромуванні піразолу 9б водним розчином гіпоброміту натрію в оцтовій кислоті був виділений гідробромід 5-бромопіразолу 19, який, очевидно, утворюється в результаті перегрупування первинної N-бромопохідної 18.

Ймовірним підтвердженням того, що утворення сполуки 19 відбувається через N-бромопохідну може служити той факт, що N-фенілзаміщений піразол 9е, для якого відсутня можливість утворення N-бромопохідної, в аналогічних умовах не бромується.

Для доказу того, що сполука 19 є саме гідробромідом 5-бромопіразолу, а не N, 5-дибромопіразолом 20, було проведено реакцію з вінілетиловим етером, в результаті якої отримано продукт приєднання (21).

На відміну від піразолу 9б NH-триазоли 11а-е реагують з водним розчином гіпохлориту натрію з утворенням кристалічних N-хлоротриазолів 22, в спектрах ЯМР ¹Н, ¹⁹F яких наявний тільки один набір сигналів протонів і ядер фтору, що вказує на регіоселективність реакції хлорування з утворенням одного з трьох теоретично можливих регіоізомерів.

При дії гіпоброміту натрію на триазол 11а N-бромотриазол не утворюється.

Дані рентгеноструктурного дослідження сполуки 22б підтверджують утворення саме 2-хлоротриазолів в умовах даної реакції.

Звертає на себе увагу довжина зв'язку азот-хлор в даній сполуці. Аналіз експериментально знайдених значень довжини зв'язків азот-хлор, зроблений на основі Кембриджського банку структурних даних (версія 2005), дозволяє говорити про зменшення довжини цього зв'язку із збільшенням електроноакцептор-них властивостей замісників R у молекулі типу R₂NCl. Величина довжини зв'язку N-Cl отримана

Рис. 4. Загальний вигляд молекули 22б експериментально (1.671 (2) Е)

задовільно узгоджується із значенням довжини цього зв'язку (1.729Е), визначеним методом квантово-хімічних розрахунків молекули в наближенні 6-31++. Знайдені шляхом цих розрахунків величини атомних зарядів свідчать про сильну поляризацію зв'язку N-Cl у молекулі 1,2,3 - триазолу 22б (малікенівський заряд на атомі азоту N2 дорівнює ?0.422, а заряд на атомі хлору +0.478). Така поляризація зв'язку із суттєвою концентрацією негативного заряду на атомах азоту гетероциклу, особливо N2, привела до цікавих особливостей протікання реакцій сполуки 22б, не характерних для відомих реакцій N-хлоросполук.

Реакції фторовмісних N-галогеназолів

Дослідження хімічних властивостей отриманих N-хлоротриазолів показало певні особливості їх хімічної поведінки, не характерні для описаних реакцій N-хлоросполук. Так, відомо, що N-хлоробензотриазол реагує з ціанідом натрію з утворенням 1-ціанобензотриазолу. На відміну від цього реакція N-хлоротриазолу 22б з ціанідом калію проходить досить складно з утворенням суміші продуктів, серед яких, одначе, відсутня N-ціанопохідна триазолу 23, про що свідчить відсутність смуги поглинання в області 2200 см^-1 в ІЧ-спектрі суміші після видалення розчинника. Натомість, з реакційної суміші з виходом 40% було виділено калієву сіль триазолу 24.

Аналогічно, калієва сіль триазолу 24 утворюється при взаємодії N-хлоротриазолу 22б з надлишком фториду калію в ацетонітрилі. В реакційній суміші також були ідентифіковані калієва сіль 4-хлоротриазолу 25 і п-толілсульфонілфторид 26.

Проведення реакції з надлишком хлору і фториду калію супроводжується утворенням 4-хлоро-5-поліфторалкілтриазолу 27 і п-толілсульфонілфториду 26. Аналогічний результат був отриманий при використанні NН-триазолу 11б замість N-хлоропохідної 22б. Слід зазначити, що утворення триазолу 27 відбувається тільки при наявності фториду калію. Тривале хлорування сполук 11б і 22б в ацетонітрилі при відсутності фториду калію не приводить до позитивного результату.

З врахуванням високої поляризації зв'язку азот-хлор в молекулі триазолу 22б можна було б допустити, що при взаємодії з фторидом калію відбувається утворення фториду хлору. Одначе, зважаючи на високі окиснювальні властивості молекули фториду хлору і перебіг реакції в ацетонітрилі, таке пояснення малоприйнятне. Вірогіднішим видаєтся утворення сполуки 27 в результаті реакції калієвої солі триазолу 24 з продуктами реакції фториду хлору з ацетонітрилом. Не виключено, що серед цих продуктів присутні хлоро- і фтороводень. В будь-якому випадку на наявність першого з них вказує утворення NH-триазолу 27 при хлоруванні N-хлоротриазолу (22б).

Подібно до триазолів 11 сполука 27 в реакції з гіпохлоритом натрію також утворює тільки одну регіоізомерну N-хлоропохідну 28.

Натомість, при хлоруванні незаміщеного в 4 положенні NН-триазолу 29б, отриманого десульфонілуванням триазолу 11б амальгамою натрію, утворюється суміш регіоізомерних N-хлоротриазолів 30, про що свідчить подвоєний набір сигналів у спектрах ЯМР ¹Н, ¹⁹F цих сполук. Даний факт вказує на те, що найсуттєвіше на регіоселективність реакцій N-хлорування 4-поліфторалкілзаміщених NH - 1,2,3 - триазолів впливає наявність електроно-акцепторних замісників у положенні 5 ? арил(бензил) сульфонільної групи або атома хлору.

Приєднання N-хлоротриазолів 22б та 30 до вінілетилового етеру приводить до утворення відповідних N-алкілзаміщених похідних 31 і 32.

Вразі сполуки 22б реакція приєднання є регіоселективною. При використанні суміші регіоізомерів 30 відбувається утворення суміші сполук 32 з таким самим співвідношенням ізомерів.

Для доказу будови продукту приєднання 31, було здійснено його дегідрохлорування, що привело до сполуки 33. В її спектрі ЯМР ¹³С (методика АРТ) наявний сигнал ядра sp²-С, зв'язаного з двома атомами водню, при 79.78 м.ч.

При приєднанні N-хлоротриазолу 22а до подвійного зв'язку глікалю 16 нами вперше були отримані синтетичні аналоги нуклеозидів із трифторометил-заміщеним 1,2,3 - триазолом в ролі нуклеїнової основи.

В той час, як відповідний NH-триазол 11а не приєднується до подвійного зв'язку глікалю 16, N-хлоротриазол 22а в хлороформі швидко дає продукт приєднання 34 у вигляді суміші діастереомерів.

При гідролізі ацетильних груп суміші діастереомерів 34 розчином аміаку в метанолі було отримано суміш діастереомерів 35 з вільними ОН-групами. Будова продуктів приєднання 34 і 35 підтверджена спектроскопією ЯМР на ядрах ¹Н, ¹⁹F, ¹³C.

При проведенні аналогічної реакції N-хлоротриазолу 22а з 3,4,6 - три-О-ацетил-D-глікалем 16 в ацетонітрилі утворюється сполука 38. Реакція, вочевидь, реалізується через стадію нуклеофільної атаки молекулою ацетонітрилу глікозидного оксокарбонієвого іона 36 з утворенням проміжного нітрилієвого іона 37. Останній, в свою чергу, взаємодіє з тріазоліл-аніоном з утворенням продукту приєднання 38, який також був виділений у вигляді суміші діастереомерів.

Дослідження меж застосування даної трикомпонентної реакції з використанням вінілетилового етеру, 3,4 - дигідро-2Н-пірану та циклогексену замість глікалю 16 показало, що в ацетонітрилі продукт приєднання 39 за його участю утворюється тільки у випадку циклогексену.

В реакціях з вінілетиловим етером та 3,4 - дигідро-2Н-піраном отримуються суміші продуктів приєднання 40, 41 та 42, 43 відповідно, причому продукти 41 та 43 утворюються у мінорних кількостях, що було встановлено на основі аналізу спектрів ЯМР ¹⁹F реакційних сумішей та спектрів ЯМР ¹Н продуктів реакцій.

Така різниця в поведінці глікалю 16 і циклогексену, порівняно з вінілетиловим етером та 3,4 - дигідро-2Н-піраном, в реакціях з N-хлоротриазолом 22а, на нашу думку, пояснюється меншою електрофільністю б-вуглецевого атома оксокарбонієвих іонів 44 і 45, що утворюються після першої стадії приєднання Cl⁺ до С=С зв'язку вінілетилового етеру та 3,4 - дигідро-2Н-пірану відповідно.

В молекулі глікалю 16 електрофільність б-вуглецевого атома оксокарбонієвого іону 36 вища за рахунок електроноакцепторної дії ацетокси-групи в 3 положенні. У випадку циклогексену, утворений хлоронієвий іон 46 ще більш реакційноздатний ніж оксокарбонієвий іон 36, що дозволяє молекулам ацетонітрилу взяти участь у приєднанні до них.

Попередні дослідження біологічної активності сполук 34, 35 та 38 проведені в Інституті мікробіології і вірусології НАН України, виявили ефективність сполук 35 та 38 проти вірусу Епштейна-Барр (вірус герпесу людини 4-го типу). Індекс селективності, тобто відношення токсичної дози препарату до його ефективної дози, для цих сполук виявився достатньо високим, що свідчить про перспективність проведення подальших досліджень у цьому напрямку.

Висновки

1. Запропоновані для синтетичного використання нові фторовмісні 1,3-єнамінокетони - 1-диметиламіно - (2-п-толілсульфоніл) - поліфторалк-1-ен-3-они, які легко отримуються з 1 - (п-толіл) сульфоніл - 1,1 - дигідро-поліфторалкан-2-онів в умовах реакції Вільсмейера-Арнольда-Хаака.

2. Встановлено, що 1-диметиламіно - (2-п-толілсульфоніл) поліфторалк-1-ен-3-они реагують з гідразинами та амідинами з утворенням 4 - (п-толілсульфоніл) - 5-поліфторалкілпіразолів та 4-поліфторалкіл-5 - (п-толілсульфоніл) піримідинів відповідно. При застосуванні монозаміщених гідразинів утворюється піразоли у вигляді виключно одного регіоізомеру.

3. Показано, що приєднання 4 - (п-толілсульфоніл) - 5-поліфторалкіл-NH-піразолів та 4 - (п-толілсульфоніл) - 5-поліфторалкіл-NH - 1,2,3 - триазолів до подвійного C=C зв'язку вінілетилового етеру та 3,4 - дигідро-2Н-пірану проходить регіоселективно з утворенням тільки одного з декількох можливих у кожному випадку регіоізомерних N-алкілзаміщених азолів. Встановлено, що 4 - (п-толілсульфоніл) - 5 - (трифторометил)-2Н - 1,2,3 - триазол не дає продукту приєднання до подвійного зв'язку 3,4,6 - три-О-ацетил-D-глікалю.

4. Знайдено, що на регіоселективність хлорування 5-поліфторалкіл-2H - 1,2,3 - триазолів впливає природа замісника в положенні 4 гетероциклу. Хлорування 4-хлоро - та 4-арил(бензил) сульфоніл-5-поліфторалкіл-2H - 1,2,3 - триазолів відбувається регіоселективно з утворенням відповідних 2,4 - дихлоро-5-поліфторалкіл - 1,2,3 - триазолів та 2-хлоро-4-арил(бензил) сульфо-ніл-5-поліфторалкіл - 1,2,3 - триазолів. Хлорування не заміщених в положенні 4 5-поліфторалкіл - 1,2,3 - триазолів приводить до утворення суміші двох регіоізомерів.

5. Встановлено, що приєднання 2-хлоро-4 - (п-толілсульфоніл) - 5 - (1,1,2,2,3,3 - гексафторопропіл)-2Н - 1,2,3 - триазолу до подвійного зв'язку вінілетилового етеру відбувається регіоселективно з утворенням відповідного 2-N-алкіл-заміщеного триазолу.

6. Знайдено, що 2-хлоро-4 - (п-толілсульфоніл) - 5-трифторометил-2Н - 1,2,3 - триазол гладко приєднується до подвійного зв'язку 3,4,6 - три-О-ацетил-D-глікалю. Продуктами цієї реакції є нові синтетичні аналоги нуклеозидів, для яких виявлений достатньо високий рівень противірусної активності.

Основний зміст дисертації викладено в публікаціях

1. Синтез 5-полифторалкил-4 - (п-толилсульфонил) пиразолов и 4-полифтор-алкил-5 - (п-толилсульфонил) пиримидинов из 1-диметиламино-2 - (п-толилсульфонил) полифторалк-1-ен-3-онов / А.С. Канищев, Ю.П. Бандера, В.М. Тимошенко [та ін.] // Химия гетероцикл. соедин. - 2007. - №7. - С. 1052-1058. (Особистий внесок автора: синтетична частина роботи, аналіз спектральних даних та встановлення будови отриманих сполук.)

2. 2-Хлор-4-арил(бензил) сульфонил-5-полифторалкил - 1,2,3 - триазолы - первые представители моноциклических N-Cl 1,2,3 - триазолов / Ю.П. Бандера, А.С. Канищев, В.М. Тимошенко [та ін.] // Химия гетероцикл. соедин. - 2007. - №9. - С. 1342-1352. (Особистий внесок автора: основна синтетична частина роботи, аналіз спектральних даних та встановлення будови отриманих сполук.)

3. О региоселективности реакций алкилирования олефинами полифтор-алкилзамещенных NH-пиразолов и NH - 1,2,3 - триазолов / А.С. Канищев, В.М. Тимошенко, С.А. Бут [та ін.] // Журнал орг. та фарм. хімії - 2008. - Т.6, №4. - С. 65-70. (Особистий внесок автора: синтетична частина роботи, аналіз спектральних даних та встановлення будови отриманих сполук.)

4. Каніщев О.С. Синтез та хімічні властивості 4 (5) - поліфторалкіл - 1,2,3 - триазолів / О.С. Каніщев, Ю.П. Бандера / IV Всеукраїнська конференція молодих вчених та студентів з актуальних питань хімії, 29 травня - 2 червня 2006 р.: тези доповідей. - Дніпропетровськ, 2006. - С. 22.

5. Бандера Ю.П. Синтез и химические свойства 4 (5) - полифторалкил - 1,2,3 - триазолов / Ю.П. Бандера, А.С. Канищев, В.М. Тимошенко, Ю.Г. Шермолович / 7-ая Всероссийская конференция «Химия фтора», Москва, Россия, 5-9 июня 2006 г.: сборник тезисов. - Москва, 2006. - Р-11.

6. Каніщев О.С. Аналоги нуклеозидів на основі флуоровмісних 1,2,3 - триазолів / О.С. Каніщев, Ю.Г. Шермолович / Національна науково-технічна конференція з міжнародною участю «Актуальні проблеми синтезу і створення нових біологічно активних сполук та фармацевтичних препаратів» 15-18 жовтня 2008 р.: тези доповідей. - Львів, 2008. - С. 183.

7. Nesterova N. Study of anti-Epstein-Barr virus activity of novel fluorinated heterocyclic nucleoside analogues / Nesterova N., Shermolovich Yu., Zagorodnya S., Golovan A., Kanishchev O., Baranova G. / 22^nd International Conference on Antiviral Research, Miami Beach, Florida, USA, May 3-7, 2009: аbstracts // Antiviral Res. - 2009. - Vol. 82, №2. - A50.

8. Каніщев О.С. Синтетичні аналоги нуклеозидів на основі 4 - (п-толілсульфоніл) - 5-трифторометил - 1,2,3 - триазолу / О.С. Каніщев, Ю.Г. Шермолович, С.Д. Загородня, Г.В. Баранова, Н.В. Нестерова / Міжнародна конференція «Біологічно активні речовини: фундаментальні та прикладні питання одержання і застосування», Новий Світ, АР Крим, 25-30 травня 2009 р.: тези доповідей. - Симферопіль, 2009. - С. 63-64.

Размещено на Allbest.ru