Синтез і властивості 4-амінометилпіразолів та їх похідних

Размещено на http://www.allbest.ru/

Національний університет "Львівська політехніка"

ПАНІМАРЧУК ОКСАНА ІВАНІВНА

УДК 547.771+547.233+547.831

СИНТЕЗ І ВЛАСТИВОСТІ

4-АМІНОМЕТИЛПІРАЗОЛІВ ТА ЇХ ПОХІДНИХ

02.00.03- органічна хімія

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата хімічних наук

Львів-2009

ДИСЕРТАЦІЄЮ Є РУКОПИС

Робота виконана на кафедрі медичної хімії Буковинського державного медичного університету Міністерства охорони здоров'я України

Науковий керівник:

доктор хімічних наук, професор

Вовк Михайло Володимирович,

Інститут органічної хімії НАН України,

провідний науковий співробітник відділу хімії фосфорорганічних сполук

Офіційні опоненти:

доктор хімічних наук, професор

Обушак Микола Дмитрович,

Львівський національний університет імені Івана Франка,

завідувач кафедри органічної хімії

доктор фармацевтичних наук, професор

Лесик Роман Богданович,

Львівський національний медичний університет імені Данила Галицького, професор кафедри фармацевтичної, органічної і біоорганічної хімії,

декан фармацевтичного факультету

Захист відбудеться "16" березня 2009 р. о 1600год. на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 35.052.01 в Національному університеті "Львівська політехніка" (79013, Львів-13, пл. Св.Юра 3/4, ауд. 240).

З дисертацією можна ознайомитися в бібліотеці Національного університету "Львівська політехніка" (79013, Львів, вул. Професорська, 1).

Автореферат розісланий "10" лютого 2009 р.

Вчений секретар спеціалізованої

вченої ради Д 35.052.01

доктор технічних наук, доцент Скорохода В.Й.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Відкриття наприкінці минулого століття нових видів біологічної активності 4-функціоналізованих піразолів та їх похідних сприяло значному збільшенню числа публікацій, присвячених синтезу та вивченню властивостей цього класу сполук. В результаті цілеспрямованого пошуку на даний час відібрана значна кількість біологічно активних речовин, які, окрім традиційної для похідних піразолу анальгетичної та жарознижуючої активності, виявляють також психотропну, противірусну, протипухлинну та бактерицидну дію.

Разом з тим, низка 4-функціонально заміщених піразолів, через відсутність надійних методів синтезу, залишились поза увагою дослідників, хоча результати ряду наукових праць засвідчують їх перспективність як потенційних лікарських засобів. До них слід віднести і 4-амінометилпіразоли, які на сьогодні залишаються не достатньо вивченим типом 4-карбофункціоналізованих піразолів. Саме тому дослідження, спрямоване як на пошук нових варіантів, так і модифікацію відомих методів синтезу вказаних сполук та розгляд нових типів їх перетворень є науково обгрунтованою та актуальною проблемою.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Представлене дослідження виконано згідно з планом науково-дослідних робіт Буковинського державного медичного університету за темою „Синтез, хімічні властивості та біологічна активність нових типів 4-функціоналізованих піразолів” (№ держреєстрації 0105U004282).

Мета і завдання дослідження. Основна мета роботи полягала в створенні препаративних методів синтезу 4-амінометилпіразолів та їх похідних, одержанні на їх основі нових типів 4-карбофункціоналізованих піразолів і конденсованих піразоловмісних сполук та дослідити їх біологічну дію.

Для досягнення мети передбачалось вирішити наступні завдання:

розробити оптимальні варіанти синтезу 4-амінометилпіразолів та їх похідних на основі препаративно доступних 3-арил(гетарил)- 4-формілпіразолів;

на основі 4-амінометилпіразолів здійснити спрямований синтез ряду нових функціональних похідних піразолу як базових структур для біологічного скринінгу;

використати деякі із синтезованих сполук в молекулярному дизайні гетероциклічних піразоловмісних систем.

Об'єкт дослідження: 4-метиламіни ряду піразолу та їх похідні.

Предмет дослідження: методи синтезу, фізико-хімічні та біологічні властивості ациклічних та гетероциклічних похідних 4-амінометилпіразолу і продуктів їх хімічних перетворень.

Методи дослідження: органічний синтез, спектральні методи (ЯМР-, ІЧ-спектроскопія), елементний аналіз, хроматографія; біологічна активність вивчалась за методиками, рекомендованими Фармакологічним комітетом МОЗ України.

Наукова новизна одержаних результатів. Встановлено, що доступні 3-арил(гетарил)-4-формілпіразоли є зручними базовими об'єктами для синтезу 4-амінометилпіразолів, їх N-алкіл- і N,N-діалкілпохідних та розроблені оптимальні умови їх одержання.

Конденсацією піразол-4-карбальдегідів з бензиламінами і наступним відновленням отриманих N-бензилальдімінів борогідридом натрію в м'яких умовах одержано N-бензил-N-[3-арил(гетарил)-4-піразоліл]метиламіни, які виділені у вигляді гідрохлоридів.

Відновленням 3-арил(гетарил)-1-феніл-4-азидометилпіразолів нікелем Ренея або гідразинолізом N-[3-арил(гетарил)-1-феніл-4-піразолілметил]фталімідів отримано 4-піразолілметиламіни, на основі яких реакцією з біс(трихлорометил)карбонатом синтезовано 3-арил(гетарил)-1-феніл-4-піразолілметилізоціанати, а реакцією з сірковуглецем - 3-арил(гетарил)-1-феніл-4-піразолілметилізотіоціанати.

Алкілюванням N-метил-N-піразолілметиламінів формальдегідом в мурашиній кислоті або ж прямою модифікацією альдегідної групи 4-формілпіразолів диметилформамідом та мурашиною кислотою за видозміненою реакцією Лейкарта-Валлаха синтезовано N,N-диметил-N-піразолілметиламіни.

Розроблено метод синтезу нових N-(N-бензил)-[(4-піразоліл)метил]арилсульфамідів ацилюванням 4-амінометилпіразолів арилсульфохлоридами. Встановлено, що синтезовані сполуки виявляють помірну протимікробну активність.

Здійснено нову циклоконденсацію, яка грунтується на формуванні 4,5-дигідро-2Н-піразоло[3,4-с]хінолінового циклу при внутрішньомолекулярному амінуванні орто-хлорозаміщенного фенільного ядра в N-[3-(2-хлорофеніл)-4-піразоліл]метиламіні та його N-алкільованих аналогах.

Конденсацією препаративно доступних 4-формілпіразолів з 1,2-діамінами та 1,3-діамінами отримано відповідні N,Nґ-біс[4-піразолілметилен]етан(пропан)дііміни, наступне відновлення яких борогідридом натрію приводить до N,Nґ-біс[4-піразолілметилен]етан(пропан)діамінів. Їх подальшою взаємодією з 4-нітробензальдегідом були синтезовані 1,3ґ-біс[4-піразолілметил]-2-(4-нітрофеніл)імідазоліни та гексагідропіримідини. Встановлено, що всі синтезовані сполуки володіють помірною протимікробною активністю.

Розроблено зручні підходи до синтезу раніше невідомих четвертинних солей N,Nґ-диметил-N-(піразол-4-іл)метиламінів.

Практичне значення одержаних результатів. Розроблено препаративно зручні методи синтезу нових похідних 4-амінометилпіразолів, які можуть бути використані як доступні реагенти в тонкому органічному синтезі.

Запропоновано шляхи та оптимізовано умови синтезу основних похідних 4-амінометилпіразолів: амідів, сульфамідів, сечовин, тіосечовин та четвертинних амонійних солей.

Показано, що синтезовані сполуки, маючи помірну токсичність, володіють значним діапазоном біологічної активності, що робить їх перспективними об'єктами для фармакологічних досліджень.

Особистий внесок здобувача. Систематизація літературних даних, основний обсяг експериментальної роботи, узагальнення отриманих результатів, аналіз спектральних досліджень, встановлення будови синтезованих сполук та формування висновків дисертаційної роботи виконані особисто здобувачем. Постановка задачі дослідження та обговорення результатів проведені разом із науковим керівником д.х.н. проф. М.В. Вовком та к.х.н. М.К. Братенком. Синтез деяких вихідних сполук для досліджень проведено у співпраці з к.х.н. В.О. Чорноусом. Вивчення бактерицидної активності синтезованих сполук виконано у співпраці з к.біол.н. І.П. Бурденюком. Частину досліджень виконано у співпраці із співробітниками кафедри клінічної фармакології, фармації та фармакотерапії Запорізького державного медичного університету асистентом Свинтозельським О.О. та проф. Крайдашенком О.В.

Апробація результатів дисертації. Основні результати роботи доповідались на ІІІ та IV Всеукраїнських конференціях „Домбровські хімічні читання” (м. Чернівці, 2005 р., м.Тернопіль, 2007 р.), ІV Міжнародній конференції з хімії азотовмісних гетероциклів (м. Харків, 2006 р.), XXI Українській конференції з органічної хімії (Чернігів, 2007 р.).

Публікації. За матеріалами роботи роботи опубліковано 7 статей у фахових журналах та тези 4 доповідей на конференціях.

Структура і обсяг роботи. Дисертація складається із вступу, чотирьох розділів, висновків, переліку використаних джерел, що нараховує 153 найменування, містить 67 схем, 12 рисунків та 40 таблиць.

Перший розділ (літературний огляд) присвячений узагальненню методів синтезу 4-амінометилпіразолів, N-алкіл-, N,N-діалкіл-4-метиламінопіразолів та їх похідних. В другому розділі розглядаються методи синтезу N-незаміщених-, N-алкіл- та N,N-діалкіл-(4-піразоліл)метиламінів. Предметом третього розділу є вивчення хімічних властивостей N-незаміщених-, N-алкіл- та N,N-діалкіл-(4-піразоліл)метиламінів. У четвертому розділі представлено результати вивчення біологічної активності синтезованих сполук. Загальний обсяг дисертації складає 148 сторінок.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Синтез N-незаміщених, N-алкіл- та N,N-діалкіл-(4-піразоліл)метиламінів

Першочерговим завданням нашого дослідження було розроблення ефективних синтетичних підходів до базових 4-піразолілметиламінів на основі доступних типів 4-карбофункціоналізованих піразолів. Ця методологія була зреалізована шляхом модифікації 4-формілпіразолів через оптимальну кількість стадій, що гарантувало найкращі виходи цільових сполук.

Для синтезу 1,3-дизаміщених 4-амінометилпіразолів нами запропоновано два препаративно зручних методи, кожний з яких передбачає використання 4-хлорометилпіразолів, отриманих з 4-формілпіразолів у дві стадії. Перший варіант (спосіб а) базується на перетворенні 4-хлорометилпіразолів 1 під дією азиду натрію в нові функціональні похідні - 4-азидометилпіразоли 2. Відновлення азидів 2 нікелем Ренея в розчині пропанолу-2 приводить до 4-піразолілметиламінів 3 з виходами 75-90%.

У другому варіанті (спосіб б) цільові аміни 3 приблизно з такими ж виходами синтезовані за методом Габріеля. Для цієї мети 4-хлорометилпіразоли 1 вводили у реакцію з фталімідом калію в киплячому ДМФА з подальшим гідразинолізом сполук 4 60%-ним гідразин-гідратом.



1-4, Аr = Рh, 4-FС6Н4, 2-СlC6Н4, 4-СlC6Н4, 3-BrC6Н4, 4-BrC6Н4, 4-MеC6Н4, 4-MeOC6Н4, 5-хлоротієніл-2

3-Арил(гетарил)-4-піразолілметиламіни 3 - низькоплавкі кристалічні речовини, склад яких доказано результатами елементного аналізу, а будова - ЯМР 1Н спектрами. Характерним для останніх є наявність у розчині ДМСО-d6 у діапазоні 3.83-3.88 м.ч. синглетних сигналів групи СН2, що свідчить про швидкий обмін протонів групи NН2, які не вдається ідентифікувати, оскільки їхній сигнал накладається на сигнал води, що є в розчиннику (2.80-3.10 м.ч.).

У спектрах ЯМР 1Н гідрохлоридів амінів 5, отриманих із амінів 3 при дії конц. НСl і записаних в аналогічних умовах, протони груп СН2 і NН3+ проявляються у вигляді мультиплетів в області 3.82-4.09 м.ч. та 8.78 -8.80 м.ч. відповідно.

Для одержання N-алкіл-N-(4-піразолілметил)амінів зручнішим виявився метод, що передбачає перетворення альдегідної групи в іміногрупу і наступне відновлення С=N зв'язку. N-Алкілальдіміни 8 отримано конденсацією піразол-4-карбальдегідів 6 з амінами 7. При їх відновленні борогідридом натрію в розчині метанолу були виділені аналітично чисті N-алкіл-N-(4-піразолілметил)аміни 9 - безбарвні кристалічні речовини або в'язкі світло-жовті олії, що були переведені у відповідні гідрохлориди 10 при обробці сухим хлороводнем їх бензольних розчинів.

6, 8-10, R1 = Рh, 4-FС6Н4, 2-СlС6Н4, 4-СlС6Н4, 4-ВrС6Н4, 4-МеС6Н4, 4-МеОС6Н4, 2-тієніл, 3-піридил, 4-піридил, 2-бензофурил;

7, R2 = н-С4Н9, н-С6Н13, НОСН2СН2, НОСН2СН2СН2, СН2Рh, 4-FС6Н4СН2

Гідрохлориди амінів 10 - безбарвні високоплавкі кристалічні речовини, будова яких доведена спектрами ЯМР 1Н. В них є типові синглети протона піразольного ядра при 8.80-9.10 м.ч. Сигнали NCH2 груп, як правило, накладаються і виявляються у вигляді розширених синглетів або мультиплетів при 4.20-4.30 м.ч.

Конденсацією 4-формілпіразолів 6 з 1,2-діаміноетаном або 1,3-діамінопропаном у співвідношенні 2:1 у присутності каталітичних добавок оцтової кислоти з високими виходами отримані відповідні N,N'-біс- (4-піразолілметилен)етан(пропан)дііміни 11. Їх відновлення борогідридом натрію в киплячому етанолі приводить до N,N'-біс(4-піразолілметил)етан(пропан)діамінів 12 з виходами 67-79%.

6-12, R = Рh, 4-FС6Н4, 4-СlС6Н4, 4-МеС6Н4, 4-МеОС6Н4; n = 2, 3

Для синтезу N,N-диметил-N-[3-арил(гетарил)-4-іл]метиламінів 15 нами розроблено два способи, які передбачають використання доступних 3-арил(гетарил)-4-карбальдегідів 6. Суттю першого є однореакторний варіант отримання N-метил-N-піразолілметиламінів 14 через стадію

N-метилпіразолілімінів 13. Сполуки 14 без додаткової очистки алкілювали формальдегідом у мурашиній кислоті.

Другий варіант передбачає пряму модифікацію альдегідної групи в третинну аміногрупу при дії диметилформаміду та мурашиної кислоти за видозміненою реакцією Лейкарта-Валлаха.

6-15, R = Рh, 4-FС6Н4, 4-СlС6Н4, 4-МеС6Н4, 4-МеОС6Н4, 2-тієніл, 4-піридил, 4-NО2С6Н4

У спектрах ЯМР 1Н третинних амінів 15 спостерігаються синглети протонів метиленових груп в інтервалі 3.36-3.60 м.ч. і протона піразольного циклу в інтервалі 8.34-8.47 м.ч.

При пропусканні сухого хлороводню через бензольний розчин амінів 15 з високими виходами отримано відповідні гідрохлориди 16 - безбарвні або світло-жовті речовини, добре розчинні у воді.

синтез піразол скринінг

16, R = Рh, 4-FС6Н4, 4-СlС6Н4, 4-МеС6Н4, 4-МеОС6Н4, 4-NО2С6Н4, 2-тієніл, 4-піридил

Хімічні властивості N-незаміщених, N-алкіл- та N,N-діалкіл-(4-піразоліл)метиламінів

Реакції ацилювання

Ми детально вивчили хімічну поведінку гідрохлоридів N-алкіл- (4-піразоліл)метиламінів 10 стосовно таких електрофілів, як бензоїлхлорид, ангідриди бурштинової та малеїновой кислот. При нагріванні реагентів в ацетонітрилі в присутності органічної основи впродовж 3 год в усіх випадках відбувається ацилювання, в результаті чого отримали ряд нових N,N-дизаміщених амідів бензойної 17, бурштинової 18, малеїновой 19 кислот.

Структура синтезованих сполук підтверджена даними ІЧ та ЯМР 1Н спектроскопії. Аміди 17 характеризуються однією смугою валентних коливань зв'язку С=О (1710-1715 см-1), а в спектрах амідів 18 та 19 - похідних бурштинової та малеїнової кислоти - крім валентних асиметричних коливань зв'язку С=О (1700-1705 см-1) амідної групи є смуга поглинання С=О (1680-1695 см-1) карбоксильної групи. В спектрах сполук 18, 19 є також широкі смуги валентних симетричних коливань зв'язку ОН карбоксильної групи в діапазоні (2640-2970 см-1), що підтверджує їх димерну структуру в твердому стані.

При аналізі спектрів ЯМР 1Н амідів 17-19, записаних у розчині ДМСО-d6, ми виявили ускладнення сигналів протонів метиленових груп, протона Н5, а для сполуки 19 - додатково -СН= протона. Протони СН2 прописуються у вигляді мультиплета, що складається із трьох сигналів, які накладаються, причому інтенсивність одного з них приблизно дорівнює інтенсивності двох інших.

17-19, R1 = Рh, 4-ClC6Н4, 4-МеС6Н4, 2-бензофурил; R2 = Рh, 4-FС6Н4.

Протон Н5 фіксується у вигляді двох близьких синглетів приблизно однакової інтенсивності, а протон групи -СН= (сполука 19) - як два дублети. Така спектральна картина, очевидно, обумовлена існуванням даних сполук у розчині ДМСО-d6 у вигляді суміші Z- і E- форм (відносно амідного C-N зв'язку).

R3 = Ph, CH= CH-COOH, CH2CH2COOH

Для синтезу раніше невідомих сульфаніламідів 4-амінометилпіразолів у реакцію сульфонілювання була введена низка 4-амінометилпіразолів 3 та N-алкіл-(4-піразоліл)метиламінів 9. Встановлено, при нагріванні в ацетонітрилі в присутності триетиламіну вони відносно легко ацилюються заміщеними бензолсульфохлоридами 20, що приводить до утворення N-[(4-піразоліл)метил]бензолсульфамідів 21 з високими виходами.

Синтезовані арилсульфаміди 21 - безбарвні кристалічні речовини, обмежено розчинні в органічних розчинниках крім ДМСО і ДМФА.

21, R1 = Рh, 4-FС6Н4, 4-СlС6Н4, 4-ВrС6Н4, 4-МеС6Н4, 4-МеОС6Н4, 3-піридил, 4-піридил; R2 = Н, РhСН2; R3 = Ме, NHC(O)Ме

В спектрах ЯМР 1Н сполук 21 (R2 = Н) наявні дублети протонів метиленових груп у діапазоні 3.97-4.02 м.ч. (J=2.0 Гц), синглети протона піразольного циклу в інтервалі 8.12-8.23 м.ч., триплети сульфамідних NH-протонів на ділянці 7.81-7.90 м.ч. (J=2.0 Гц) та мультиплети ароматичних протонів при 6.88-7.89 м.ч. Якщо R2= РhСН2, то у спектрах ЯМР 1Н спостерігаються синглети метиленових груп, зв'язаних з фенільним (4.25-4.32 м.ч.) і піразольним (4.36-4.46 м.ч.) ядрами. Протони ароматичних (гетероциклічних) замісників резонують в області 7.00-8.15 м.ч., а NH-протони - в інтервалі 10.23-10.37 м.ч.

Ми вивчили можливість використання 4-амінометилпіразолів у синтезі невідомих раніше N-(4-піразолілметил)тіосечовин. Показано, що гідрохлориди N-бензил-N-піразолілметиламінів 10 відносно легко тіокарбамоїлюються фенілізотіоціанатом при нагріванні в киплячому етанолі в присутності органічної основи (триетиламіну). Виходи продуктів реакції - тіосечовин 22 сягають 65-70%.

22, R1 = 4-МеОС6Н4, 2-тієніл, 3-піридил

В ІЧ спектрах сполук 22 наявні смуги валентних поглинань NН груп в діапазоні 3350-3365 см-1. В спектрах ЯМР 1Н дві метиленові групи прописуються синглетами в області 5.02-5.13 м.ч.

На відміну від амідів 17-19, тіосечовини 22 мають більш високий енергетичний бар'єр обертання навколо зв'язку С-N і в розчині ДМСО-d6 існують виключно в Е-формі, що підтверджується наявністю в спектрах ЯМР 1Н синглетних протонів як метиленових груп, так і протонів Н5.

Для отримання 4-ізотіоціанатометилпіразолів ми запропоновали метод, що ґрунтується на взаємодії 4-піразолілметиламінів з сірковуглецем. Встановлено, що 4-амінометилпіразоли 3 при послідовній обробці сірковуглецем, триетиламіном та хлористим ацетилом у розчині хлороформу при температурі 20-35оС перетворюються в ізотіоціанати 23 з виходами 44-50%. Подальшою реакцією останніх з амінами отримані тіосечовини 24 - перспективні об'єкти для біодосліджень.

3-24, R1 = Рh, 4-МеС6Н4, 4-МеОС6Н4; R2 = 4-МеОС6Н4, 2-піридил, РhСН2

4-Піразолілметиламіни можуть бути використані і для одержання іншого типу гетерокумуленів - ізоціанатів. Нами показано, що при перетворенні амінів 3 у відповідні 4-ізоціанатометилпіразоли 25 замість токсичного фосгену можна використовувати його екологічно безпечний еквівалент - біс(трихлорометил)карбонат (трифосген). При нагріванні реактантів у киплячому толуолі або ксилолі (суміш ізомерів) з виходами 52-63% були отримані 4-ізоціанатометилпіразоли 25. Деякі з них ідентифіковані у вигляді сечовин 26.



25, 26, R1 = Рh, 4-МеС6Н4, 4-МеОС6Н4, 5-хлоротієніл; R2 = 4-ClC6Н4

Алкілювання N, N-діалкіл-(4-піразоліл)метиламінів

4-Амінометилпіразоли є сильними органічними основами, що підтверджується їх здатністю утворювати хлороводневі солі. Враховуючи це, ми вивчили можливість використання N,N-диметил-N-(4-піразолілметил)амінів 5 для отримання четвертинних амонійних солей, які можуть бути як важливими реагентами для отримання функціоналізованих ціано- або азидопохідних, так і ефективними бактерицидними засобами. Показано, що при обробці бензольного розчину амінів 5 йодистим метилом або ноніловим естером хлороцтової кислоти з високими виходами утворюються відповідні четвертинні амонійні солі 27 та 28 - безбарвні або світло-жовті речовини, добре розчинні у воді.

5, 27, 28, Рh, 4-ClC6Н4, 4-МеОС6Н4, 4-NО2С6Н4, 2-тієніл, 4-піридил

В спектрах ЯМР 1Н амонійних солей, порівняно з відповідними амінами, спостерігається слабопольне зміщення протонів метиленового мостика відповідно на 1.00 - 1.20 м.ч. (для сполук 27) і 0.50 - 0.70 м.ч. (для сполук 28).

Гетероциклізації N-незаміщених- та N-алкіл-(4-піразоліл)метиламінів

Нами показано, що 4-метиламінопіразоли з 2-хлорофенільним замісником у положенні 3 піразольного циклу є важливими субстратами для внутрішньомолекулярної циклізації. Зважаючи на просторове розміщення реакційних центрів, розроблено умови арилювання аміногрупи 2-хлорофенільним замісником до похідних дигідро-2Н-піразоло[4,3-с]хіноліну.

Встановлено, що нагрівання гідрохлоридів N-піразолілметиламіну 5, 10 та амінів 3, 9 протягом 5 год у киплячому ДМФА в присутності надлишку безводного натрію карбонату приводить до утворення 2-феніл-4,5-дигідро-2Н-піразоло[4,3-с]хінолінів 29 з виходами 58-69%, які були виділені у вигляді вільних основ або їх гідрохлоридів. З'ясовано також, що реакція доволі чутлива до основності аміну і з цієї причини N-(феніл- 4-толіл)-N-(4-піразоліл)метиламіни в аналогічних умовах не схильні до подібної циклоконденсації.

3, 9, 29, R= Н, н-С4Н9, н-С6Н11, НОСН2СН2, НОСН2СН2СН2, РhСН2

Основи 29 характеризуються синглетами метиленових протонів дигідрохінолінового циклу при 3.53-3.57 м.ч., натомість для гідрохлоридів вони зміщені в область слабкого поля приблизно на 0.30-0.40 м.ч. Синглети Н5 протонів піразольного ядра сполук 29 прописуються в інтервалі 8.41-8.45 м.ч., а для їх гідрохлоридів також зміщені в слабке поле приблизно на 0.50-0.60 м.ч.

1,3-Біс(4-піразолілметил)-2-(4-нітрофеніл)імідазоліни 30 та гексагідропіримідини 31 були синтезовані з виходами 72-86% при взаємодії N,N'-біс(4-піразолілметил)етан(пропан)діамінів 12 з 4-нітробензальдегідом у киплячому етанолі. Склад і структура цільових продуктів узгоджуються з даними елементного аналізу та результатами вимірів ЯМР 1Н -спектрів.

30, 31 R = Рh, 4-FС6Н4, 4-ClC6Н4, 4-МеС6Н4, 4-МеОС6Н4; (n=2,3)

Біологічна активність (4-піразоліл)метиламінів та їх похідних

Опубліковані в науковій літературі результати біологічної дії деяких похідних 4-функціоналізованих піразолів стали підгрунтям для ширшого вивчення інших видів фармакологічної активності гідрохлоридів N,N-диметил-N-[3-арил(гетарил)-1-фенілпіразолілметил]амінів 16, функціоналізованих у положенні 3 фенільним, 4-хлорофенільним та 2-тієнільним замісниками.

Для дослідження нейротропної активності був використаний метод, який базується на вивченні взаємодії сполук 16 з барбітуратами та аналептиками. За результатами проведених досліджень встановлено, що сполуки 16 в діапазоні концентрацій 27-69 мг/кг є антагоністами барбітуратів. Зменшення часу сну білих щурів, викликане етаміналом натрію, спостерігалося в межах 15,2-34,8 % від контролю. Найкращі результати показав препарат 16в з 4-хлорофенільним замісником в положенні 3 піразольного циклу.

Дослідження мембраностабілізуючої та гемолітичної дії амонійних солей, показало, що величина стабілізації залежить як від довжини вуглеводневого радикала, так і від характера замісника в положенні 3 піразольного фрагмента. Зокрема, гідрохлориди N,N-диметил-N-(3-арил(гетарил)-1-фенілпіразол-4-іл)метиламонію 5 та метилйодиди 27 практично не впливають на осмотичну резистентність еритроцитів. Введення в молекулу фрагменту нонілового естеру оцтової кислоти (загальна кількість атомів у ланцюгу 12) при низьких концентраціях 1-5 мкмоль/л знижує гемоліз еритроцитів до 47 % порівняно з контролем. При зростанні концентрації до 15 мкмоль/л спостерігали різке збільшення гемолізу еритроцитів, яке при концентрації 20 мкмоль/л досягає 150% порівняно з контролем. Найбільша величина гемолізу виявлена для сполуки, яка містить піразольний цикл із ліпофільним 4-фторофенільним замісником, у той час як найкращу мембраностабілізуючу активність виявляє сполука з фенільним замісником у положенні 3 піразольного циклу. Наявність у структурі 4-нітрофенільного замісника значно знижує як мембраностабілізуючу 61,3%, так і гемолітичну 107,3% активність.

Найвищу бактерицидну активність серед досліджених сполук виявляють четвертинні солі з довгим аліфатичним ланцюгом 28. Аналіз отриманих результатів показує, що досліджувані препарати мають достатньо виражену антимікробну активність і широкий спектр дії на тест-культури грампозитивних, грамнегативних бактерій та грибів. За бактерицидною дією сполуки 28 наближаються до широко вживаного препарату етонію, що робить перспективним їх подальше вивчення. Серед досліджуваних об'єктів найкращі результати показують сполуки 28 з фенільним та 2-тієнільним фрагментами в положенні 3 піразольного циклу. Введення інших замісників у піразольний фрагмент суттєво не впливає на мінімальну бактеріостатичну концентрацію (МБсК), яка коливається в межах 62,5-125 мкг/мл. Характерним також є більша чутливість штамів S. aureus АТСС 25923 та C. albicans АТСС 885-653, порівняно з Е. соlі АТСС 25922 до дії досліджуваних сполук, що спостерігається і у випадку контрольного препарату етонію.

Аналіз результатів по вивченню бактерицидної дії N-(4-піразолілметил)сульфамідів 21 на ряд еталонних штамів грампозитивних S.aureus ATCC 25922, E.faecolis ATCC 29213, B.subtilis 8236F800 та грамнегативних E.coli ATCC 29922, P. аueruginosa ATCC 27853 бактерій засвідчив, що на бактерицидну активність суттєво впливає як характер замісників у піразольному циклі, так і арилсульфамідний залишок. Ряд речовин з фенільним, 4-фторофенільним, 4-хлорофенільним та 4-метоксифенільним замісниками в положенні 3 піразольного циклу показали вдвічі більшу ефективність, ніж стрептоцид.

В ході скринінгових досліджень встановлено, що сполуки 29 виявляють чітко виражену сперматоцидну дію. Мінімальна інгібуюча концентрація, при якій знижується рухливість 50 % сперматозоїдів, становить 7,5-55 мкмоль/л. З'ясовано, що із збільшенням довжини ланцюга аліфатичного радикала спостерігається підвищення сперматоцидної активності.

ВИСНОВКИ

Розроблено препаративно зручні методи отримання ряду піразолів, функціоналізованих у положенні 4 метиламіногрупою:

4-амінометилпіразолів відновленням 3-арил(гетарил)-1-феніл-4-азидометилпіразолів нікелем Ренея або гідразинолізом N-[3-арил(гетарил)-1-феніл-4-піразолілметил]фталімідів;

N-алкіл-4-амінометилпіразолів конденсацією піразол-4-карбальдегідів з алкіламінами і наступним відновленням отриманих N-алкілальдімінів борогідридом натрію в м'яких умовах;

N,N-диметил-4-амінометилпіразолів алкілюванням N-метил-N-піразолілметиламінів формальдегідом у мурашиній кислоті або ж прямою модифікацією альдегідної групи 4-формілпіразолів при дії диметилформаміду та мурашиної кислоти за видозміненою реакцією Лейкарта-Валлаха.

Вперше на основі 4-амінометилпіразолів здійснено синтез нових високоелектрофільних функціональних похідних - 4-метилізоціанатопіразолів та 4-метилізотіоціанатопіразолів і досліджено їх реакції з нуклеофільними реагентами.

Проведено спрямовану хімічну модифікацію 4-амінометилпіразолів та отримано ряди сполук з потенційною біоактивністю: аміди, сульфаміди, тіосечовини, четвертинні амонійнй солі.

Знайдено раніше невідому внутрішньомолекулярну циклоконденсацію N-[3-(2-хлорофеніл)-4-піразоліл]метиламіну та його N-алкільованих аналогів до похідних 4,5-дигідро-2Н-піразоло[3,4-с]хіноліну. Серед синтезованих сполук виявлені речовини з високою сперматоцидною дією.

Конденсацією N,Nґ-біс[4-піразолілметилен]етан(пропан)діамінів з 4-нітробензальдегідом здійснено синтез нових бігетероциклічних піразоловмісних сполук - 1,3ґ-біс[4-піразолілметил]-2-(4-нітрофеніл)імідазолінів та гексагідропіримідинів.

Фармакологічні дослідження четвертинних амонійних солей на основі 4-амінометилпіразолів показали наявність у них широкого спектру біологічної активності: мембраностабілізуючої, гемолітичної, бактерицидної.

СПИСОК ОПУБЛІКОВАНИХ ПРАЦЬ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1. 4-Функционально замещенные 3-гетерилпиразолы. XIV. N-Бензил-N-[3-арил(гетерил)-4-пиразолил]метанамины и их производные / М.К. Братенко, О.И. Панимарчук, В.А. Чорноус, М.В. Вовк // Журн. орган. химии. - 2005. - Т. 41, № 1. - С. 99-104.

Внесок дисертанта: синтез заміщених 4-амінометилпіразолів, узагальнення отриманих результатів.

2. 4-Функционально замещенные 3-гетерилпиразолы. XV. 3-Арил(гетерил)-1-фенил-4-пиразолилметиламины и гетерокумулены на их основе / М.К. Братенко, О.И. Панимарчук, Н.В. Мельниченко, М.В. Вовк // Журн. орган. химии. - 2005. - Т. 41, № 2. - С. 247-251.

Внесок дисертанта: проведення експериментальних досліджень, інтерпретація спектральних даних, підготовка статті до друку.

3. Синтез і протимікробна активність N-[(4-піразоліл)метил]бензолсульфамідів / М.К. Братенко, В.О. Чорноус, О.І. Панімарчук, М.В. Вовк, І.П. Бурденюк // Фармац. журн. - 2005. - № 3. - С. 73-76.

Внесок дисертанта: синтез N-[(4-піразоліл)метил]бензолсульфамідів, підготовка первинного варіанту статті.

4. Синтез и противомикробная активность N-бензил-N-[4-пиразолилметил]бензолсульфамидов / М.К. Братенко, В.А. Чорноус, О.И. Панимарчук, М.В. Вовк, И.П. Бурденюк // Хим. -фарм. журн. - 2006.

– Т. 40, № 9. - С. 36-38.

Внесок дисертанта: синтез N-бензил-N-[(4-піразоліл)метил]бензолсульфамідів, аналіз результатів спектральних досліджень.

5. 4-Функционально замещенные 3-гетерилпиразолы. XVIІІ. Внутримолекулярная циклизация N-[3-(2-хлорфенил)-4-пиразолил]метанамина и его N-алкил- производных в 4,5-дигидро-2Н-пиразоло[4,3-с]хинолины / М.К. Братенко, О.И. Панимарчук, В.А. Чорноус, М.В. Вовк // Журн. орган. химии. - 2007. - Т. 43, № 8. - С. 1213-1216.

Внесок дисертанта: проведення експериментальних досліджень, підготовка первинного варіанту статті .

6. Синтез, і протимікробна дія 1,3-біс(4-піразолілметил)-2-(4-нітрофеніл)імідазолінів та гексагідропіримідинів / М.К. Братенко, О.І. Панімарчук, В.О. Чорноус, М.В. Вовк, І.П. Бурденюк // Фармац. журн. - 2007. - № 5. - С. 66-69.

Внесок дисертанта: проведення експериментальних досліджень, інтерпретація спектральних даних, підготовка статті до друку.

7. Синтез, мембраностабілізуюча та бактерицидна активність четвертинних солей N,N-диметил-N-(піразол-4-іл)метиламінів / В.О. Чорноус, О.І. Панімарчук, М.К. Братенко, І.П. Бурденюк, І.Ф. Мещишен, М.В. Вовк // Журнал. орг.та фарм. хімії - 2007. - Т. 5, № 3(19). - С. 66-69.

Внесок дисертанта: синтез та проведення фармакологічних досліджень (мембраностабілізуючої та гемолітичної активності) четвертинних амонійних солей на основі 4-амінометилпіразолів, участь в обговоренні результатів.

– Панімарчук О.І. Синтез та бактерицидна активність піразоловмісних четвертинних амонійних солей / О.І. Панімарчук, М.К. Братенко, М.В. Вовк, В.О. Чорноус, К.Г. Тащук // Українська конференція „Домбровські хімічні читання 2005”. 21-23 вересня 2005 р. : тези доп. Чернівці. - 2005 р. - С. 105.

8. Bratenkо М.К. New synthesis methods of 4,5-dihydro-2Н-pyrazolo[4,3-с]quinolines / М.К. Bratenkо, О.І. Panimarchuk, V.О. Chornous, М.V. Vovk // ІV International conference chemistry of nitrogen containing heterocycles CNCH-2006. Oktober 2-6, 2006 .: тези доп. - Kharkiv. - 2006. - С. 162.

9. Панімарчук О.І. Синтез і властивості 4-аміно- та 4-метиламінопіразолів / О.І. Панімарчук, М.К. Братенко, В.О. Чорноус, М.В. Вовк // ІІІ Всеукраїнська конференція „Домбровські хімічні читання 2007”. 16-18 травня 2007 р. : тези доп. - Тернопіль. - 2007. - С. 27.

10. Панімарчук О.І. Синтез, бактерицидна та мембраностабілізуюча дія піразоловмісних амонійних солей / О.І. Панімарчук, М.К. Братенко, В.О. Чорноус, М.В. Вовк // XXI Українська конференція з органічної хімії, 1-5 жовтня 2007 р. : тези доп. - Чернігів. - 2007. - С. 259.

АНОТАЦІЯ

Панімарчук О.І. Синтез і властивості 4-амінометилпіразолів та їх похідних. - Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата хімічних наук за спеціальністю 02.00.03 - органічна хімія. - Національний університет “Львівська політехніка”, Львів, 2009.

У дисертації розроблено методи синтезу ряду нових піразоліл-4-метиламінів відновленням піразоліл-4-метилазидів нікелем Ренея або гідразинолізом N-(4-піразолілметил)фталімідів; N-алкіл-N-(4-піразоліл)метиламінів відновленням N-алкілальдімінів борогідридом натрію; N,N-диметил-4-метиламінопіразолів алкілюванням N-метил-N-піразолілметиламінів формальдегідом в мурашиній кислоті або ж модифікацією альдегідної групи 4-формілпіразолів за видозміненою реакцією Лейкарта-Валлаха.

На основі 4-амінометилпіразолів синтезовані нові високоелектрофільні функціональні похідні: 4-ізоціанатометилпіразоли та 4-ізотіоціанатометилпіразоли і досліджено їх реакції з нуклеофільними реагентами.

Створені синтетичні бібліотеки похідних 4-амінометилпіразолів: амідів, сульфамідів, тіосечовин, четвертинних амонійних солей. Фармакологічні дослідження останніх показали наявність у них мембраностабілізуючої, гемолітичної та бактерицидної активності.

Відкрито раніше невідому внутрішньомолекулярну циклоконденсацію N-[3-(2-хлорофеніл)-4-піразоліл]метиламіну та його N-алкільованих аналогів до похідних 4,5-дигідро-2Н-піразоло[3,4-с]хінолінів. Серед синтезованих сполук виявлені речовини з високою сперматоцидною дією.

Синтезовано нові полігетероциклічні піразоловмісні сполуки - 1,3ґ-біс[4-піразолілметил]-2-(4-нітрофеніл)імідазолінів та гексагідропіримідинів - конденсацією N,Nґ-біс[4-піразолілметилен]етан(пропан)діамінів з 4-нітробензальдегідом.

Ключові слова: 4-амінометилпіразоли, функціональні похідні піразолу, гетероциклізації, бактерицина активність, мембраностабілізуюча дія.

АННОТАЦИЯ

Панимарчук О.И. Синтез и свойства 4-аминметилпиразолов и их производные. - Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата химических наук по специальности 02.00.03. - органическая химия. - Национальный университет “Львовская политехника”, Львов, 2009.

Диссертация посвящена исследованию методов синтеза 4-аминометилпиразолов и их производных, а также изучению некоторых видов биологической активности этих соединений. Экспериментально подтверджено, что доступные 3-арил(гетарил)-4-формилпиразолы являются удобными объектами для синтеза 4-аминометилпиразолов, их N-алкил- и N,N-диалкилпроизводных.

Разработан оптимальный путь получения (4-пиразолил)метиламинов, заключающийся в восстановлении 3-арил(гетарил)-1-фенил-4-азидометилпиразолов никелем Ренея или гидразинолизе N-[3-арил(гетарил)-1-фенил-4-пиразолилметил]фталимидов, которые с высокими выходами могут быть получены путем модификации альдегидной группы.

Восстановление боргидридом натрия в мягких условиях 4-пиразолил-N-бензилальдиминов, полученных конденсацией пиразол-4-карбальдегидов з бензиламинами, предложено в качестве селективного способа получения N-бензил-N-[3-арил(гетарил)-4-пиразолил]метиламинов. Последние были выделены в виде гидрохлоридов.

Установлено, что для получения N,N-диметил-N-пиразолилметиламинов, наиболее удобной является прямая модификация альдегидной группы 4-формилпиразолов в третичную аминогрупу при действии диметилформамида и муравьиной кислоты по видоизмененному методу Лейкарта-Валлаха или же алкилированием N-метил-N-пиразолилметиламинов формальдегидом в муравьиной кислоте.

Показано, что синтезированные 4-аминометилпиразолы являются удобными объектами для получения 4-пиразолилметилгетерокумуленов. Предложен способ синтеза 3-арил(гетарил)-1-фенил-4-пиразолилметилизоцианатов реакцией 4-аминометилпиразолов с бис(трихлорметил)карбонатом и 3-арил(гетарил)-1-фенил-4-пиразолилметилизотиоцианатов реакцией 4-аминметилпиразолов с сероуглеродом. Изучены условия превращения их в соответствующие мочевины и тиомочевины.

Разработаны методи синтеза ряда производных 4-аминометилпиразолов и их N-алкильных- аналогов: амидов - ацилированием ангидридами и хлорангидридами алифатических и ароматических кислот; сульфамидов - сульфонилированием арилсульфохлоридами; тиомочевин - карбамоилированием фенилизотиоцинатом. Установлено, что синтезированные соединения имеют умеренную бактерицидную активность.

Предложен новый подход к получению 4,5-дигидро-2Н-пиразоло[3,4-с]хинолинов, синтетическая методология которого заключается в формировании пиразоло[3,4-с]хинолинового цикла за счет внутримолекулярного аминирования орто-хлорзамещенного фенильного ядра в N-[3-(2-хлорфенил)-4-пиразолил]метиламине или его N-алкилированных аналогах.

Новые 1,3ґ-бис[4-пиразолилметил]-2-(4-нитрофенил)имидазолины и гексагидропиримидины получены в результате взаимодействия N,Nґ-бис[4-пиразолилметилен]этан(пропан)диаминов с 4-нитробензальдегидом. Разработан удобный метод получения соответствующих диаминов конденсацией 4-формилпиразолов з 1,2-диаминами или 1,3-диаминами и последующим восстановлением полученных N,Nґ-бис[4-пиразолилметилен]этан(пропан)диаминов борогидридом натрия. Некоторые из синтезированных соединений имеют вираженную бактерицидную активность.

Разработаны удобные методы синтеза неизвестных ранее четвертичных солей N,Nґ-диметил-N-(пиразол-4-ил)метиламинов. Изучено влияние строения исследуемых соединений на некоторые виды биологической активности. Среди полученных соединений найдены препараты, обладающие высоким мембраностабилизирующим и бактерицидным действием.

Ключевые слова: 4-аминометилпиразолы, аммонийные соли, функциональные производные пиразола, гетероциклизации, бактерицидная активность, мембраностабилизирующее действие.

ANNOTATION

Panimarchuk O.I. 4-Pyrazolylmethylamines and their derivatives. - Manuscript.

Thesis for a Candidate of Sciences degree in Chemistry by speciality 02.00.03 - Organic Chemistry. - Lviv Polytechnic National University, Lviv, 2009.

Synthesis methods of new 4-pyrazolylmethylamines and their derivatives have been worked out: the row of new pyrazolyl-4-methylamines was synthesized following reduction of pyrazolyl-4-methylazides using Reney's nickel or hydrazinolysis of N-(4-pyrazolylmethyl)phthalimides; new N-alkyl-N-(4-pyrazolyl)methylamines were obtained by reduction of N-alkylaldimines with borohydride sodium; N,N-dimethyl-4-methylaminopyrazoles were synthesized following alkylation of N-methyl-N-pyrazolylmethylamines using formaldehyde in formic acid or aldehyde group modification of 4-formylpyrazoles according to Leykart-Vallakh's modified reaction.

New highly electrophylic functional derivatives have been synthetized on the basis of N-[4-pyrazolylmethyl]amines: 4-isocyanatomethylpyrazoles or 4-isothiocyanatomethylpyrazoles and their reactions with nucleophilic reagents have been studied.

Synthetic libraries of 4-aminomethylpyrazoles derivatives (amides, sulphamides, thioureas, quaternary ammonium salts) have been created. Pharmacological studies shown that mentioned compounds displayed membrane-stabilising, hemolytic and bactericidal activity.

Previonsly unknown intramolecular cyclocondensation of N-[3-(2-chlorophenyl)-4-pyrazolyl]methylamine, its N-alkylated analogs and 4,5-dehydro-2H-pyrazolo[3,4-c]quinolines derivatives has been discovered. Аmong the synthesized compounds аgents with high spermatocidal activity were selected.

New polyheterocyclic pyrazolcontaining compounds have been synthetized. New 1,3-bis[4-pyrazolylmethyl]-2-(4-nitrophenyl)imidazolenes and hexahydropyrimidines were obtained following condensation of N,N-bis[4-pyrazolylmethylene]ethane(propane)diamines and 4-nitrobenzaldehyde.

Key words: 4-aminomethylpyrazoles, pyrazole functionalized derivatives, ring closure reactions, bactericidal activity, membrane-stabilizing activity.

Размещено на Allbest.ru

...