Размещено на http://www.allbest.ru/

ХАРКІВСЬКИЙ НАЦІОНАЛЬНИЙ УНІВЕРСИТЕТ ім. В.Н. КАРАЗІНА

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня кандидата хімічних наук

Частково гідрогенізовані піразоло- та 1,2,4-триазоло[1,5-a]піримідини: синтез, хімічні властивості, таутомерія

Бородіна Вікторія Василівна

Харків -2006

Анотація

Бородіна В.В. Частково гідрогенізовані піразоло- та 1,2,4-триазоло[1,5-a]піримідини: синтез, хімічні властивості, таутомерія. - Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата хімічних наук за спеціальністю 02.00.03 - органічна хімія. Харківський національний університет ім. В.Н. Каразіна, Харків, 2006.

У дисертаційній роботі досліджено спрямованість взаємодії -аміноазолів з ,-ненасиченими кетонами, арилметиліден- та алкілметиліденпохідними кислоти Мельдрума і димедону в залежності від умов проведення процесу циклоконденсації. Розширено набір відомостей про властивості дигідропохідних піразоло- і 1,2,4-триазоло[1,5-a]піримідинів, що дозволило виявити нові шляхи їх хімічної модификації та проаналізувати вплив різних чинників на положення імін-єнамінної таутомерної рівноваги. Вивчено регіоселективність реакцій утворення оксопохідних азолопіримідинів за участю аміно-1,2,4-триазолів, ароматичних альдегідів та кислоти Мельдрума. Виявлено умови, за яких 3-аміно-5-метилтіо-, 3,5-діаміно- і 3,4,5-триаміно-1,2,4-триазол в реакціях з ароматичними альдегідами та/або циклоалканонами утворює частково гідрогенізовані [1,2,4]триазоло[5,1-b]- або [1,5-a]хіназолінові системи. Здійснено віртуальний скринінг ймовірного спектра фармакологічної дії синтезованих триазолопіримідинів. Наявність анальгетичного та протизапального ефектів у 2-метилтіо-7-(4-хлорфеніл)-4,5,6,7-тетрагідро-1,2,4-триазоло[1,5-a]піримідин-5-ону підтверджено експериментально.

Ключові слова: -аміноазоли, частково гідрогенізовані азолопіримідини і триазолохіназоліни, циклоконденсація, таутомерія, регіоселективність.

Аннотация

Бородина В.В. Частично гидрированные пиразоло- и 1,2,4-триазоло[1,5-a]пиримидины: синтез, химические свойства, таутомерия. - Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата химических наук по специальности 02.00.03 - органическая химия. Харьковский национальный университет им. В.Н. Каразина, Харьков, 2006.

Диссертация посвящена исследованию реакций циклоконденсации -аминоазолов с рядом карбонильных 1,3-биэлектрофилов как метода направленного синтеза частично гидрированных азолоазиновых систем, изучению их свойств, в том числе оценке различных факторов, определяющих положение имин-енаминного таутомерного равновесия, поиску путей модификации полученных соединений.

Взаимодействие различных аминопиразолов и 3-амино-5-метилтио-1,2,4-триазола с 1,3-дифенилпропен-1-онами является региоселективным и приводит к образованию 5,7-диарилзамещенных дигидроазоло[1,5-a]пиримидинов. Положение имин-енаминного таутомерного равновесия в ряду дигидропиразоло[1,5-a]пиримидинов и их азааналогов определяется электронными характеристиками азольного ядра и заместителей в бицикле. Повышение -акцепторного характера азольного цикла за счет введения в него электроноакцептроного заместителя приводит к смещению равновесия в сторону енаминных таутомеров. Стабилизации енаминных дигидроформ способствует образование внутри- и межмолекулярной водородной связи с участием иминогруппы. Полный переход к 1,4-дигидропиримидиновым системам наблюдается при аннелировании пиримидинового кольца карбоциклом.

Изучение химических свойств дигидропроизводных 2-метилпиразоло[1,5-a]- и 2-метилтио-1,2,4-триазоло[1,5-a]пиримидинов на примере реакций окисления, алкилирования, нитрозирования показало, что наиболее предпочтительным местом электрофильной атаки оказывается атом углерода, а не азота в дигидропиримидиновом цикле.

Установлено, что 2-метилтио-5,7-дифенил-6-оксиимино-4,7-дигидро-1,2,4-триазоло[1,5-a]пиримидин в реакции с пара-нитробензоилхлоридом вместо предполагаемого О-ацилирования подвергается гетероциклизации в изомерные триазолопиримидоиндолы. Алкилирование 2-метилтио-5-метил-7-фенил-4,7-дигидро-1,2,4-триазоло[1,5-a]пиримидина 1,3-дифенилпропен-1-оном в присутствии метилата натрия проходит по атому углерода пиримидинового кольца и ведет к -аддукту. За счет внутримолекулярной циклоконденсации между карбонильной и метильной группами это взаимодействие завершается образованием 2-метилтио-4,7,8,9-тетрагидро-6,8,9-трифенил[1,2,4]триазоло[5,1-b]хиназолина.

Трехкомпонентные конденсации аминотриазолов с ароматическими альдегидами и димедоном в ДМФА приводят к образованию 2-замещенных 9-арил-6,6-диметил-5,6,7,9-тетрагидро[1,2,4]триазоло[5,1-b]хиназолин-8-оно. Установленное строение соединений соответствует взаимодействию -углеродного атома енона с иминогруппой, а карбонильной группы - с аминогруппой аминоазола. В отсутствие альдегида одним из карбонильных компонентов конденсации выступает ДМФА, в результате чего происходит образование 1,2,4-триазоло[1,5-а] хиназолиновых систем.

3,4,5-Триамино-1,2,4-триазол в реакциях с ароматическими альдегидами и циклоалканонами (димедоном и циклогексаноном) образует триазоло[5,1-b] хиназолиновые системы. Однако эти соединения имеют в своем составе не 1,4-, а 1,6-дигидропиримидиновую систему, стабилизации которой способствует наличие сопряженной С=О группы в карбоцикле.

Направленность процесса образования пиримидинового ядра в реакциях циклоконденсации метилциннаматов и арилметилиденпроизводных кислоты Мельдрума с 3-амино-5-метилтио-1,2,4-триазолом в ДМФА соответствует взаимодействию -углеродного атома непредельного карбонильного соединения с N(4) атомом молекулы амина и приводит к образованию тетрагидротриазоло[1,5-а]пиримидин-5-онов. Потеря региоселективности, приводящая к смеси тетрагидротриазоло[1,5-а] пиримидин-5- и 7-онов, наблюдается для реакций арилметилиденпроизводных кислоты Мельдрума в этилацетате при катализе пиридином. Гетероциклизации 3,5-диамино-1,2,4-триазола с бензальдегидами и кислотой Мельдрума в MeOH ведут к арилзамещенным 4,5,6,7-тетрагидро-1,2,4-триазоло[1,5-а] пиримидин-7-онам, а в ДМФА происходит потеря селективности - образуются смеси 7- и 5-оксоизомеров с преимущественным содержанием последних.

Исследована трехкомпонентная конденсация аминоазолов с кислотой Мельдрума и кетонами. Оказалось, что метиламинопиразол вне зависимости от условий проведения процесса образует пиразоло[3,4-b] пиридин-6-оны. 3-Амино-5-метилтио- и 3,5-диамино-1,2,4-триазол в подобных реакциях дают 7-оксопроизводные тетрагидро-1,2,4-триазоло[1,5-a] пиримидина.

Проведен виртуальный скрининг возможного спектра фармакологического действия по программе PASS для ряда синтезированных 2-метилтио-7-арил-4,5,6,7-тетрагидро-1,2,4-триазоло[1,5-a] пиримидин-5-онов. Он позволил выделить приоритетные направления экспериментального скрининга и выявить среди соединений данного ряда вещества, обладающие анальгетической и противовоспалительной активностью.

Ключевые слова: -аминоазолы, частично гидрированные азолопиримидины и триазолохиназолины, циклоконденсация, таутомерия, региоселективность.

Abstract

Borodina V.V. Partially hydrogenated pyrazolo- and 1,2,4-triazolo[1,5-a]pyrimidines: synthesis, chemical properties, tautomerism.

Thesis for a candidate degree of science in chemistry by speciality 02.00.03 - Organic Chemistry. - Kharkov V.N. Karazin National University, Kharkov, 2006.

The present thesis is devoted to the directedness of the interaction of -aminoazoles with ,-unsaturated ketones, аryl- and аlkylmethyliden derivatives of Meldrum's acid and dimedone in dependence of cyclocondensation processes conditions. Set of information about the properties of dihydro derivatives of pyrazolo- and 1,2,4-triazolo[1,5-a]pyrimidines has been extended; and it has been allowed to reveal new routes of the chemical modification of these compounds, to analyze the different factors influence on the state of imine-enamine tautomeric equilibrium. The regioselectivity of the reactions with the participation of amino-1,2,4-triazoles, aromatic aldehydes and Meldrum's acid resulting to oxo derivatives of azolopyrimidines formation has been studied. Some conditions at 3-amino-5-methyltio-, 3,5-diamino- and 3,4,5-triamino-1,2,4-triazole in the reactions with aromatic aldehydes and/or cycloalkanones lead to the formation of partially hydrogenated [1,2,4] triazolo[5,1-b]- or [1,5-a]quinazoline systems have been revealed. Virtual screening of the probable pharmacological effects spectrum of the synthesized substances has been carried. The existence of analgesic and anti-inflammatory effects at 2-methyltio-7-(4-chlorophenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-1,2,4-triazolo[1,5-a] pyrimidine-5-оne has been experimentally confirmed.

Key words: -aminoazoles, partially hydrogenated azolopyrimidines and triazoloquinazolines, cyclocondensation, tautomerism, regioselectivity.

1. Загальна характеристика роботи

Актуальність теми. Стабільний інтерес до хімії азолоазинів зумовлено широким спектром біологічної активності представників цієї групи гетероциклів, які є структурними аналогами природних пуринів. В їх синтезі за більш ніж вікову історію склалося два підходи: анелювання азинового циклу до азольного або побудова азольного фрагмента на основі азинів. Карбонільні 1,3-біелектрофіли є найбільш поширеними С₃-синтонами, які забезпечують в реакціях з -аміноазолами реалізацію першого з вказаних шляхів. Проте незважаючи на велику кількість досліджень питання регіоселективності такої взаємодії однозначно вирішено лише для структур, в яких спрямованість утворення азинового кільця є моноваріантною через особливості будови вихідного аміну або симетричність 1,3-біелектрофілу. В усіх інших випадках передбачити результати подібних процесів достатньо складно, що і визначає досі невичерпаний інтерес до них. Крім того більшість з добре відпрацьованих способів синтезу таких систем не є універсальними для одержання їх частково гідрогенізованих аналогів. Тому останні тривалий час були важкодоступними, а їх хімічні властивості, особливості просторової будови та біологічна активність залишалися практично недослідженими. Сьогодні ряд карбонільних 1,3-біелектрофілів, які за певних умов в реакціях з -аміноазолами забезпечують доступ до частково гідрогенізованих азолоазинів, включає похідні ацетоацетатного ефіру, ,-ненасичених кислот та кетонів, гідрохлориди основ Маніха. За участю цих реагентів було одержано дигідро- та тетрагідропохідні імідазо[1,2-a]-, піразоло[1,5-a]-, 1,2,3- і 1,2,4-триазоло-, тетразоло[1,5-a]піримідинів та піримідо[1,2-a]бензімідазолів. Проте у зв'язку з підвищеним інтересом до методів синтезу, що ґрунтуються на багатокомпонентних конденсаціях, тандемних реакціях або каскадних перетвореннях з використанням синтетичних попередників 1,3-біелектрофільних сполук і забезпечують однореакторне “складення” цільових продуктів при мінімальній кількості стадій синтезу, витрат і відходів, проблема селективності процесів утворення вищевказаних гетероциклічних систем не втратила актуальності.

Для теоретичної органічної хімії самостійний інтерес становить просторова будова, характер взаємовпливу атомів у дигідрогетероциклах, їх реакційна здатність і електронна стабільність. Найменш вивченими залишаються хімічні властивості дигідропіразоло[1,5-a]піримідинів. Не проводився систематичний аналіз впливу різних чинників на стан імін-єнамінної рівноваги у згаданому ряду. Недостатньо відомостей і щодо способів функціоналізації частково гідрогенізованих похідних 1,2,4-триазоло[1,5-a]піримідинів, які б дозволяли одержувати на їх основі нові гетероциклічні системи. Тому розробка нових методів синтезу дигідро- і тетрагідроазолоазинів, дослідження їх тонкої хімічної будови і властивостей є актуальним і доцільним. Вони розширюють наші уявлення щодо механізмів хімічних процесів, а також дозволяють одержувати нові речовини з різноманітними корисними властивостями.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами та темами. Дисертаційна робота є складовою частиною планових досліджень лабораторії синтезу антидіабетичних сполук Інституту проблем ендокринної патології ім. В.Я. Данилевського АМН України у межах бюджетних тем: “Пошук сполук з антидіабетичними властивостями серед арил- і гетерилпохідних янтарної кислоти та розробка на їх основі нових лікарських засобів” (№ держреєстрації 0100U001600); „Визначення потенційних фармакологічних засобів для корекції метаболічного синдрому серед оригінальних похідних азотовмісних гетероциклів” (№ держреєстрації 0104U002205) та НДР, що фінансується ФФД України (проект 0307/00154) “Нові ансамблі гідрогенізованих піразоло-, 1,2,4-триазоло- та тіазолоазинів” (№ держреєстрації 0102U004547).

Мета та завдання дослідження. Метою роботи є розробка методів синтезу, дослідження тонкої хімічної будови і властивостей нових дигідро- і тетрагідропохідних піразоло[1,5-a]- та 1,2,4-триазоло[1,5-a]піримідинів. У зв'язку з цим були поставлені наступні завдання:

- синтез нових похідних дигідро- і тетрагідроазолопіримідинів з вузловим атомом азоту циклоконденсацією дериватів ,-ненасичених кислот та кетонів або їх синтетичних еквівалентів з 3-аміно-5-метилпіразолом, 3-аміно-4-карбетоксипіразолом, 3-амінопіразоло-4-карбонітрилом, 3-аміно-5-метилтіо-, 3,5-діаміно- і 3,4,5-триаміно-1,2,4-триазолом;

- розробка однореакторних регіоскерованих способів синтезу цільових сполук;

- встановлення будови синтезованих речовин, вивчення їх фізико-хімічних властивостей;

- дослідження хімічних перетворень одержаних дигідроазолопіримідинів, встановлення особливостей їх взаємодії з електрофільними реагентами;

- дослідження імін-єнамінної таутомерної рівноваги в рядах синтезованих дигідроазолопіримідинів, аналіз чинників, що визначають її положення.

Об'єкт дослідження - дигідро- і тетрагідропохідні піразоло[1,5-a]- та 1,2,4-триазоло[1,5-a]піримідинів.

Предмет дослідження - реакції циклоконденсації, у тому числі багатокомпонентні, як метод формування азолоазинових систем і хімічні властивості дигідроазолопіримідинів.

Методи дослідження: синтез, фізико-хімічній аналіз із залученням ІЧ, ЯМР спектроскопії, мас-спектрометрії та рентгеноструктурних досліджень.

Наукова новизна роботи. У роботі вперше:

- досліджено реакції циклоконденсації 3-аміно-4-карбетоксипіразолу, 3-амінопіразоло-4-карбонітрилу і 3-аміно-5-метилтіо-, 3,5-діаміно- і 3,4,5-триаміно-1,2,4-триазолу з похідними ,-ненасичених кислот та кетонів (ефірами коричних кислот, арилметиліденпохідними кислоти Мельдрума і димедону, 1,3-діарилпропен-1-онами), а також їх синтетичними попередниками або еквівалентами і розроблено на їх основі способи синтезу дигідро-, тетрагідропіразоло- і 1,2,4-триазолоазинових систем, які характеризуються високою регіоселективністю;

- в систематичних рядах дигідропіразоло[1,5-a]піримідинів проаналізовано залежність положення імін-єнамінної таутомерної рівноваги від характеру замісників у азольному та азиновому циклах, наявності між- і внутрішньомолекулярного водневого зв'язку та природи розчинника;

- встановлено можливість гетероциклізації 2-метилтіо-5,7-дифеніл-6-гідроксиіміно-4,7-дигідро-1,2,4-триазоло[1,5-a]піримідину в ізомерні 2-метилтіо-5-феніл[1,2,4]триазоло[1,5-a]піримідо[5,6-b]- і 2-метилтіо-10-феніл[1,2,4]триазоло[1,5-a]піримідо[5,4-b]індоли;

- проаналізовано стереохімічні особливості будови дигідро- та тетрагідропіразоло- і триазоло[1,5-a]піримідинів;

- запропоновано новий спосіб синтезу частково гідрогенізованих триазоло[5,1-b]хіназолінів, який ґрунтується на формуванні карбоциклу на базі вже існуючої 2-метилтіо-4,7-дигідро-5-метил-7-феніл-1,2,4-триазоло[1,5-a]піримідинової системи.

Практичне значення роботи полягає у розробці нових методик спрямованого синтезу важкодоступних дигідро- і тетрагідропохідних піразоло- і триазолопіримідинів. У роботі описано 107 сполук, які одержано вперше. Запропоновано способи хімічної модифікації дигідропіразоло- та 1,2,4-триазоло[1,5-a]піримідинів, що відкривають шлях до нових гетероциклічних систем на їх основі. Проведено віртуальний скринінг і виявлено найбільш перспективні для даної групи речовин види фармакологічної активності. Наявність протизапальної та анальгетичної дії у 2-метилтіо-1,2,4-триазоло[1,5-a]піримідин-5-онів підтверджено експериментально.

Одержані результати можуть бути використаними у синтезі біологічно активних сполук, а також при підготовці підручників, лекційних курсів і практикумів для студентів хімічних спеціальностей.

Особистий внесок автора. Основна частина експериментальної роботи з синтезу вихідних і цільових сполук, а також обробка і аналіз одержаних результатів виконані здобувачем особисто. Постановка завдань, обговорення результатів досліджень та формулювання висновків дисертації проведено спільно з науковим керівником - к.х.н., с.н.с. Ліпсон В.В. Рентгеноструктурні дослідження у співавторстві з д.х.н., с.н.с. Шишкіним О.В. і Зубатюком Р.І. виконано у Державній науковій установі НТК “Інститут монокристалів” НАН України, м. Харків. Авторка вдячна співробітникам цього інституту к.б.н. Мусатову В.І. за допомогу у реєстрації ЯМР спектрів і Князевій І. В. - за реєстрацію мас-спектрів. Біологічні випробування проведено у лабораторії фармакології Інституту проблем ендокринної патології ім. В.Я.Данилевського під керівництвом к.б.н., с.н.с. Божко Т.С.

Апробація результатів дисертації. Результати дисертації було подано на школі молодих вчених “Органическая химия в ХХ веке” (Москва, 2000 р.), “Хімія азотовмісних гетероциклів (ХАГ - 2000)” і “ХАГ - 2003” (Харків, 2000 та 2003 рр.), ІІІ Всеросійському симпозіумі з органічної хімії “Стратегия и тактика органического синтеза” (Ярославль, 2001 р.), ХІХ та ХХ Українських конференціях з органічної хімії (Львів, 2001 р., Одеса, 2004 р.), міжнародній конференції “Химия и биологическая активность азотистых гетероциклов и алкалоидов” (Москва, 2001 р.), українських конференціях “Актуальні питання органічної та елементоорганічної хімії і аспекти викладання органічної хімії у вищій школі” (Ніжин, 2002 р.), “Сучасні технології органічного синтезу та медичної хімії” (Харків, 2003 р.).

Публікації. За темою дисертації опубліковано 6 статей, 1 патент України і 9 тез у збірках матеріалів міжнародних, українських і регіональних конференцій.

Структура і обсяг дисертації. Дисертація складається із вступу, огляду літературних даних (розділ 1), двох розділів, де викладено основні результати роботи, та експериментальної частини (розділ 4), загальних висновків, списку використаних джерел (187 найменувань) і містить 28 таблиць, 6 рисунків. Обсяг дисертації 178 сторінок.

2. Основний зміст роботи

Синтез і таутомерія 2-метил-5,7-діарилдигідропіразоло[1,5-a]піримідинів. На початок виконання даної роботи описано п'ять сполук зазначеного ряду, яким притаманна виключно імінна 6,7-дигідроформа та схильність до окислення у розчинах. Нові похідні дигідропіразоло[1,5-a]піримідину 3б-к одержано кип'ятінням аміну 1 з кетонами 2б-к у ДМФА протягом 5-10 хв (у BuOH - 90хв) в атмосфері аргону, що дозволило уникнути утворення продуктів окислення.

Будову усіх вперше синтезованих речовин підтверджено спектральними методами. Відсутність у ІЧ спектрах (KBr) смуг поглинання NH-групи 3400-2850 см^-1 та валентних коливань С=С зв'язку дигідропіримідинового кільця 1642-1664 см^-1 дає підставу стверджувати про існування всіх сполук у твердій фазі в імінній 6,7-дигідроформі Б. Аналіз таутомерного складу розчинів 3а-к у ДМСО-d₆ та CDCl₃ за допомогою ЯМР ¹Н свідчить, що суміші А і Б форм із вмістом останньої 70-75 % спостерігаються лише у 3ж,и,к і тільки у ДМСО.

У порівнянні з аналогічними похідними тетразоло-, 1,2,4-, 1,2,3-триазоло[1,5-a]піримідинів і піримідо[1,2-a]бензімідазолів, що за літературними відомостями знаходяться переважно в єнамінній дигідроформі А, існування сполук 3 у дигідроформі Б пояснюється зменшеним електроноакцепторним впливом азольного ядра на р-систему дигідроциклу. Протоноакцепторний ДМСО стабілізує на відміну від CDCl₃ NH-форму, очевидно, за рахунок утворення водневого зв'язку NH...ДМСО. Поряд з цим у розчинах 3а-к у ДМСО спостерігаються суттєві зміни таутомерного складу в залежності від R¹ і R². Наявність дигідроформи А (у межах чутливості спектроскопії ЯМР) відзначено лише для розчинів галогеновмісних похідних 3ж,и,к. Проте з цього ряду випадають сполуки 3б і 3з, які існують у формі Б. Зазначимо, що для ізомерного 3б піразолопіримідину 3ж співвідношення форм А і Б складає ~ 1:2. Це не можна пояснити лише електронним впливом замісників, але можна припустити прояв ефектів неспецифічної сольватації на положення таутомерної рівноваги досліджуваних сполук.

Синтез і таутомерія 3-ціано- та 3-карбетокси-5,7-діарил-4,7(6,7)-дигідропіразоло[1,5-a]піримідинів. Виходячи з припущення, що підвищення електроноакцепторних властивостей азольного фрагмента сприяє стабілізації єнамінної таутомерної форми у дигідроазолопіримідинах, ми провели синтез 3-ціано- і 3-карбетокси-5,7-діарилдигідропіразоло[1,5-a]піримідинів і вивчили таутомерний склад їх розчинів. Цільові сполуки 7а-к і 8а,б,д,ж одержано кип'ятінням амінів 4 або 5 відповідно з б,в-ненасиченими кетонами 6а-к у ДМФА в атмосфері аргону протягом 15-20 хв. У випадку вільного доступу кисню повітря дигідропохідні 7, 8 утворюються у суміші з їх гетероароматичними аналогами 9, 10.

Наявність у ІЧ спектрах (KBr) сполук 7г,е-и смуг поглинання н_NH 3320-3248 та н_С=С 1668-1676 см^-1 свідчить про їх існування у твердій фазі в єнамінній дигідроформі А. Для імінних таутомерів Б (сполуки 7а-в,д,к) та гетероароматичних похідних 9а,в,ж спостерігається набір смуг поглинання, притаманний конденсованим азолоазиновим системам, які містять декілька -С=N- зв'язків; для карбетоксипохідних 8а,б,д,ж характеристичними є коливання н_NH 3421-3425 та н_СО 1678-1698см^-1. У спектрах їх гетероароматичних аналогів 10а,б,ж коливання NН-групи відсутні. Спектри ЯМР ¹Н забезпечують диференціацію дигідро- та гетерилпохідних. Спектри сполук 9а,в,ж містять три групи сигналів - мультиплет протонів арильних замісників, синглети С(2)Н з д 8.37-8.80, С(6)Н з д 7.51-8.10 м.д., метинових протонів піразольного та піримідинового циклів. Спектри дигідроформ А і Б сполук 7а-к, 8а,б,д,ж суттєво розрізнюються в області резонансу NН-групи і аліфатичних протонів. Таутомерним формам А карбонітрилів 7а-к притаманні синглет NН з д 10.00-10.30 м.д. та два дублети фрагмента =С(6)Н-С(7)Н- піримідинового циклу з д_С(7)Н 6.51-6.06, д_С(6)Н 5.01-5.23 м.д. (J_АВ ~ 3.7-4.4 Гц). Для єнамінної форми карбетоксипохідних 8а,б,д,ж синглет групи NН відсутній, ймовірно, через обмін. Непрямим доказом наявності цієї групи є додаткове розщеплення сигналу С(6)Н з ⁴J ~ 1.3-2.0 Гц, яке зникає при дейтерообміні. У спектрах імінних таутомерів Б сполук з рядів 7 і 8 відсутній сигнал групи NН, а резонанс протонів фрагмента -СН₂-СН- виявляється як АВХ або А₂Х система. При наявності суміші таутомерів спектр являє собою суперпозицію сигналів двох форм. Дані таблиці про визначення таутомерного складу підтверджують припущення щодо стабілізації дигідроформи А введенням у піразольний цикл електроноакцепторних CN- та COOEt-груп. Дійсно, наявність єнамінних таутомерів зафіксовано у розчинах всіх сполук з рядів 7 і 8, в той час як у 2-метилпохідних 3 таутомерна форма А спостерігається лише у 30 % випадків. У ряді сполук 8 додатковим стабілізуючим цю дигідроформу чинником є внутрішньомолекулярний водневий зв'язок за участю NН протону і карбонільного кисню карбетоксигрупи. Це виявляється у більш високих концентраціях форм А речовин 8а,б,д,ж порівняно із сполуками 7а,б,д,ж. У ряді карбонітрилів 7 вплив розчинника на положення таутомерної рівноваги виявляється у його зміщенні у бік NН-форм у протоноакцепторному ДМСО порівняно з CDCl₃, що обумовлено утворенням водневих зв'язків NН...ДМСО. У карбетоксипохідних 8, навпаки, при переході від CDCl₃ до ДМСО-d₆ відбувається зсув рівноваги у бік форми Б через конкуренцію між ДМСО і карбетоксигрупою за зв'язування з NН протоном єнамінної форми. Окрім цих чинників на положення імін-єнамінної рівноваги впливає характер R¹ та R². Спостерігається зростання концентрації дигідроформи А при переході від 7а до галогенозаміщених 7б,е,ж,и та метоксипохідних 7г,к.

Таутомерна рівновага повністю зсувається у бік єнамінної форми А при анелюванні дигідропіримідинового кільця карбоциклом із СО групою, що підтверджено на прикладі піразолохіназолінонів 13а,б,г і 14а,в,г, одержаних трьохкомпонентною конденсацією амінів 4,5 з ароматичними альдегідами 11а-г і димедоном 12 у ДМФА. Методом ЯМР ¹Н доведено утворення в реакціях продуктів не ангулярної, а лінійної будови 13а,б,г і 14а,в,г, а також існування піримідинового циклу у цих сполуках в 1,4-дигідроформі.

Хімічні властивості 2-метил-5,7-дифеніл-6,7-дигідропіразоло[1,5-a]піримідинів. Хімічні перетворення цих речовин у реакціях кислотного гідролізу, окислення NBS та Br₂, відновлення, нітрозування, формілювання та алкілування досліджено на прикладі сполуки 3а і подано на схемі. Відзначимо, що під дією NaNO₂/H⁺ відбувається не гетероароматизація, а утворення 6-гідроксиімінопохідного 16. Відновлення NaВН₄ протікає стереоселективно і призводить до транс-ізомерних тетрагідропохідних 17. За даними ЯМР ¹Н для цієї сполуки значення J_H(B)-(5)H = 11.1 та J_H(B)-(7)H = 10.9 Гц відповідають J_аа константам і вказують на діекваторіальну орієнтацію фенільних замісників. Формілювання в умовах реакції Вільсмеєра дозволяє одержати 6-карбальдегід 18, який внаслідок прояву кон'югаційного ефекту існує виключно в єнамінній 4,7-дигідроформі. Алкілування 1,3-дифенілпропен-1-оном у середовищі МеОNa також відбувається за С(6) нуклеофільним центром з утворенням сполуки 19.

Синтез і хімічні властивості 2-метилтіо-5,7-діарил-4,7-дигідро-1,2,4-триазоло[1,5-a]піримідинів. Синтез цільових сполук проведено згідно схемі. Будову 22а-е підтверджено ІЧ та ЯМР ¹Н спектрами. Встановлено, що у твердій фазі і у розчинах ДМСО-d₆ усі речовини існують в єнамінній 4,7-дигідроформі.

Хімічні перетворення вивчено на прикладі сполук 22а,в.

Зазначимо, що, як і у випадку дигідропіразолопіримідину 3а, в реакціях електрофільного заміщення з двох центрів у структурах 22а,в найбільш реакційноздатним виявився атом С(6), а не NH-група. Проте, на відміну від 3а, метилтіотриазолопіримідин 22в видався стійким до гідролізу і у лужному та кислому середовищі зазнав гетероароматизації. Під дією п-нітробензоїлхлориду гідроксиімінопохідне 24в перетворюється не на продукт О-ацилювання, а на ізомерні триазоло[1,5-а]піримідо[5,6-b]- та [5,4-b]індоли. Сполуки 25, 26 ідентифіковано на підставі даних ЯМР ¹Н спектрів, які суттєво розрізнюються в області резонансу NH і ароматичних протонів. Продуктом відновлення 22в є лише один ізомер 27 з діекваторіальною орієнтацією фенільних замісників (J_H(B)-(5)H = 10.9, а J_H(B)-(7)H = 10.8 Гц). При алкілуванні халконом сполуки 22а утворення в-адукту, подібного 29, ймовірно, є лише першою стадією процесу, який завершується внутрішньомолекулярною циклоконденсацією між карбонільною та метильною групами і призводить до тетрагідротриазоло[5,1-b]хіназоліну 30.

Циклоконденсація 3-аміно-5-метилтіо- та 3,5-діаміно-1,2,4-триазолу з ароматичними альдегідами і димедоном. Встановлено, що в залежності від природи карбонільних сполук, які вступають у реакцію з вказаними амінами, має місце один з альтернативних напрямків формування піримідинового циклу (а або б). Короткотривале (10-15 хв) кип'ятіння амінів 20, 31, альдегідів 32а-д і дикетону 12 у ДМФА завершується утворенням триазоло[5,1-b]хіназолін-8-онів 33а-д та 34а-г відповідно. Такі ж самі продукти одержано і в реакціях (2)-(5) за участю похідних 37а,г, ксантендіонів 38а,г, азометинів 39а,г з димедоном без каталізатора, або єнамінокетонів 40,41 з альдегідами 32а,г у присутності каталітичної кількості кислоти. Проте гетероциклізації амінів 20,31 з димедоном у ДМФА призводять до триазоло[1,5-а]хіназолін-6-онів 44,45. У цих випадках через відсутність ароматичних альдегідів одним з карбонільних компонентів виступає ДМФА. Аналогічний результат зафіксовано і в реакції (7), яка протікає при кислотному каталізі. Вибір між альтернативними структурами 33(34) і 35(36) здійснено на підставі даних ЯМРН. Наявність у спектрах сигналів NH-групи з д 10.52-11.21 та С(9)Н протону з д 5.79-6.29 м.д. у вигляді синглетів свідчить на користь структур 33, 34. Участь ДМФА у формуванні сполук 44, 45 підтверджено мас-спектрами. Вибір між структурами 44(45) та 46(47) дозволяє зробити зіставлення даних спектрів ЯМР¹Н з наведеними у літературі для подібних речовин, а також урахування експериментально встановленого факту утворення цих сполук з єнамінокетонів 40, 41 у кислому середовищі (реакція (7)).

Гетероциклізації 3,4,5-триаміно-1,2,4-триазолу з ароматичними альдегідами і циклоалканонами. Наявність у молекулі аміну 48 трьох нееквівалентних нуклеофільних центрів створює альтернативу спрямованості взаємодії з ненасиченими карбонільними сполуками та їх синтетичними попередниками. Ми дослідили реакції триаміну 48 з ароматичними альдегідами 32а-е, димедоном 12, циклогексаноном 52 і виявили утворення триазоло[5,1-b]хіназолінових систем.

Так, конденсація триаміну 48 з альдегідами 32а-е і димедоном у ДМФА призводить до утворення триазоло[5,1-b]хіназолінонів 49а-е або їх суміші зі сполуками 50. Продукт 49д одержано також з азометину 51. Взаємодія аміну 48 з альдегідом 32д і циклогексаноном 52, або азометину 51 з кетоном 52 супроводжується гетероароматизацією піримідинового циклу та втратою N-аміногрупи з утворенням хіназоліну 53. Продукт 53 одержано також зустрічним синтезом у трьохкомпонентній конденсації аміну 31, альдегіду 32д та циклогексанону. Будову продуктів доведено ІЧ, ЯМР ¹Н, мас-спектрами, а хіназолінону 49д і рентгеноструктурним дослідженням (РСД).

32, 49, 50 а R = H, б R= 4-OCH₃, в R= 4-N(CH₃)₂, г R = 4-Cl, д R= 4-NO₂, е R= 2,4-(Cl)₂

Реакції 3-аміно-5-метилтіо- і 3,5-діаміно-1,2,4-триазолу з ароматичними альдегідами і кислотою Мельдрума. Циклоконденсації аміноазолу 20 з бензальдегідами 32а,б,г-е і діоксандіоном 54 у ДМФА ведуть до тетрагідротриазоло[1,5-а]піримідин-5-онів 55а,б,г-е. Такий самий результат зафіксовано при використанні у якості біелектрофільних компонентів реакції арилметиліденпохідних 57а,б,г, адуктів 58а,б,г та метилових ефірів коричних кислот 59а,б. Продуктів лінійної будови 56, про утворення яких у подібних процесах відомо з літературних джерел, в жодній з реакцій не виявлено.

Вибір між 5- або 7-оксоізомерами на користь перших проведено на основі таких даних: наявність у ІЧ-спектрах (KBr) смуг амідного фрагмента н_NH 3480-2750, н_C=O 1720-1708 cм^-1, а у спектрах ЯМР ¹Н - розташування сигналу групи NH у слабкому полі (д 11.6 - 11.7 м.д.) є типовим для тетрагідропіримідинонів, які містять фрагмент NH-С=О. Структуру триазоло[4,3-a]піримідину відкинуто, спираючись на спектр ЯМР¹³С сполуки 55а (ДМСО-d₆), в якому зафіксовано сигнали з д, м.д.: 13.6 СН₃, 38.5 С(6), 55.7 С(7), 125.9, 128.2, 128.9, 138.7 С(Аr), 150.8 С(3а), 162.0 С(2), 166.8 С(5). Ці дані узгоджуються з літературними щодо триазоло[1,5-a]піримідинів.

При проведенні реакції між аміном 20, альдегідами 32а,б,г-е і кислотою Мельдрума 54, а також похідними 57 і 58 у середовищі етилацетат-піридин одержано суміші 5- 55 та 7-оксопохідних 60 з переважним вмістом останніх.

Співвідношення ізомерів оцінено методом ЯМР. Розділення проведено багаторазовою кристалізацією із спиртів. Сполуки 55а,б,г-е ідентичні тим, які одержано у ДМФА. Речовини 60а,б,г-е не відрізняються від 55а,б,г-е за вмістом азоту, проте мають інші фізико-хімічні і спектральні характеристики. Так, у ІЧ спектрах 60а,б,г-е смуга н_С=О спостерігається при 1760-1740 см^-1, а у ЯМР ¹Н спектрах сигнал групи NH зсувається у порівнянні з таким для 55а,б,г-е на 2.8-2.7 м.д. у більш сильне поле, що свідчить про зміну взаємного розташування груп NH і С=О. Зіставлення даних ЯМР ¹³С для 60а у ДМСО-d₆, д, м.д.: 13.0 СН₃, 38.7 С(6), 53.1 С(5), 126.3, 128.0, 128.2, 139.7 С(Аr), 158.7 С(3а), 160.7 С(2), 164.5 С(7) з літературними дозволяє віднести цю сполуку до [1,5-a]-ізомерного ряду.

Аналогічний результат, тобто утворення суміші 7-, 5-оксоізомерів 61а-д, 62а-д відповідно, було одержано і в реакціях 3,5-діаміно-1,2,4-триазолу 31 з альдегідами 32а-д і діоксандіоном 54, а також продуктами міжмолекулярної конденсації останніх у ДМФА.

Проте при проведенні синтезу у м'яких умовах (МеОН або 2-пропанолі) виділено лише один тип ізомерів - 7-оксопохідні 61а-д. Ці сполуки утворюються і з азометинів 64а,г та діоксандіону 54 також у метанолі, а у ДМФА зафіксовано утворення суміші триазолопіримідин-5- та -7-онів. Отже, азометини в даному випадку виступають як “депо” бензальдегідів.

Таким чином, арилзаміщені тетрагідро-1,2,4-триазоло[1,5-a]піримідин-7-они утворюються здебільш у м'яких умовах (МеОН, 2-пропанол, EtOAc-Py), тому їх формування можна розглядати як кінетично контрольований процес. При кип'ятінні у ДМФА спостерігається гетероциклізація у термодинамічно стабільніші тетрагідро-1,2,4-триазоло[1,5-a]піримідин-5-они або утворення суміші 7- та 5-оксоізомерів з переважним вмістом останніх.

Віртуальний скринінг сполук 55, проведений за 738 видами фармакологічної активності з використанням програми комп'ютерної оцінки біологічного ефекту PASS, показав, що у цьому ряді найбільш вірогідно виявити речовини з антиангінальною, антивірусною, антигіпертензивною, кардіотонічною, анальгетичною та протизапальною дією. В експерименті на тваринах встановлено, що похідне 55г з урахуванням доз, які вводили, за протизапальним ефектом близьке до препарату порівняння ортофену, але уп'ятеро менш токсичне, а за показниками анальгетичної активності перевершує названий засіб у 2 рази.

Взаємодія 3,4,5-триаміно-1,2,4-триазолу з пара-заміщеними бензальдегідами і кислотою Мельдрума як у ДМФА, так і в 2-пропанолі завершується утворенням суміші сполук 65а-г і 66а-г. Такий самий результат одержано і в реакції азометину 67 з діоксандіоном 54 у ДМФА.

В ІЧ спектрах похідних 65 спостерігаються смуги н_NH2 3468-3290 та н_С=О 1684-1672 см^-1. У ізомерів 66 коливання NH₂-групи проявляються у тій самій області, а смуга поглинання СО-групи зміщена до 1720-1706 см^-1, що притаманно 7-оксопохідним. У спектрах ЯМР ¹Н індивідуальних сполук 65а-г, 66а-г реєструються сигнали усіх протоновмісних груп, що однозначно підтверджує їх структуру. Зіставлення інтегральних інтенсивностей сигналів протонів азометинових фрагментів, СН_Х- та NH₂-груп у спектрах сумішей ізомерів дозволяє оцінити їх співвідношення, з якого витікає, що у ДМФА утворюються переважно 5-оксо-, а у 2-пропанолі - 5- та 7-оксопохідні приблизно у рівних кількостях.

Циклізації 3-аміно-5-метилпіразолу, 3-аміно-5-метилтіо- та 3,5-діаміно-1,2,4-триазолу з кислотою Мельдрума і кетонами. Встановлено, що у трьохкомпонентній конденсації амінопіразолу 1, діоксандіону 54 і кетонів 68,69,52, останні виступають як карбонільні компоненти реакції, і незалежно від умов проведення процесу утворюються лише піразоло[3,4-b]піридин-6-они.

68, 72а R¹ = R² =CH₃, 69, 72б R¹ = CH₃ R² =C₂H₅, 52, 72в R¹+R² = (-CH₂-)₅

Принциповим для віднесення одержаних сполук до піридинового (72, 73), а не піримідинового (74, 75) ряду є наявність сигналів двох NH протонів (д 11.64, 10.05-10.67 м.д.) і відсутність сигналу метинового протону піразольного циклу. В ІЧ спектрах спостерігається набір смуг поглинання, притаманний циклічним амідам: н_NH 3400-2850, “амід І” 1652-1656, “амід ІІ” 1524-1508 см^-1, що за літературними відомостями дозволяє з певною вірогідністю віддати перевагу структурам 72. Остаточно вибір між ізомерами 72 та 73 зроблено на користь першого на підставі результатів NOE експерименту.

Трьохкомпонентну конденсацію аміну 20 з діоксандіоном 54, ацетоном 68 або циклогексаноном 52 проводили у середовищі EtOAc-Py.

В реакціях за участю діаміноазолу 31 розчинником виступав надлишок кетону. В усіх випадках одержано тетрагідро-1,2,4-триазоло[1,5-a]піримідин-7-они 76а,в та 77а,в. Серед продуктів взаємодії діаміну 31 поряд з піримідинонами 77а,в виявлено також триазолілацетамід 78. Будову речовин підтверджено спектральними методами і на прикладі сполуки 76а остаточно доведено результатами РСД.

Отже, гетероциклізації аміноазолів 20,31 з кислотою Мельдрума і розглянутими кетонами протікають регіоселективно і призводять до утворення ізомерів лише одного типу - 5-заміщених тетрагідро-1,2,4-триазоло[1,5-a]піримідин-7-онів.

хімічний регіоскерований дигідроазолопіримідин таутомерний

Висновки

У роботі вирішено питання щодо спрямованості взаємодії 3-аміно-5-метил-, 3-аміно-4-карбетокси-, 3-аміно-4-ціанопіразолу, 3-аміно-5-метилтіо-, 3,5-діаміно- і 3,4,5-триаміно-1,2,4-триазолу з ,-ненасиченими кетонами, арилметиліден- та алкілметиліденпохідними кислоти Мельдрума і димедону в залежності від умов проведення процесу, а також розширено набір відомостей про властивості дигідропохідних піразоло- і 1,2,4-триазоло[1,5-a]піримідинів, що дозволило виявити нові шляхи їх хімічної модифікації та проаналізувати вплив різних чинників на положення імін-єнамінної рівноваги.

1. Взаємодія 3-аміно-5-метил-, 3-аміно-4-карбетокси-, 3-аміно-4-ціанопіразолу та 3-аміно-5-метилтіо-1,2,4-триазолу з 1,3-дифенілпропен-1-онами є регіоселективною і забезпечує доступ до нових 5,7-діарилзаміщених дигідроазоло[1,5-a]піримідинових систем. Положення імін-єнамінної рівноваги у ряді дигідропіразоло[1,5-a]піримідинів та їх азааналогів визначається електронними характеристиками азольного ядра і замісників у біциклі. Підвищення р-акцепторності азольного циклу за рахунок введення електроноакцепторного замісника призводить до зсуву рівноваги в бік єнамінних таутомерів. Стабілізації єнамінних дигідроформ сприяє утворення внутрішньо- та міжмолекулярного водневого зв'язку за участю іміногрупи. Цілковитий перехід у 1,4-дигідропіримідинові системи спостерігається при анелюванні піримідинового кільця карбоциклом, який містить спряжену з подвійним зв'язком С=О групу.

2. Аналіз реакційної здатності дигідропохідних 2-метилпіразоло[1,5-a]- та 2-метилтіо-1,2,4-триазоло[1,5-a]піримідинів показав, що в реакціях окислення, алкілування, ацилювання, нітрозування з двох можливих мішеней для електрофільної атаки у дигідропіримідиновому циклі більш схильною виявляється не атом азоту N(4), а вуглецевий С(6) реакційний центр.

3. Вперше встановлено, що 2-метилтіо-5,7-дифеніл-6-гідроксиіміно-4,7-дигідро-1,2,4-триазоло[1,5-a]піримідин під дією пара-нітробензоїлхлориду у піридині зазнає не О-ацилювання, а гетероциклізації в ізомерні 2-метилтіо-5-феніл[1,2,4]триазоло[1,5-a]піримідо[5,6-b]- та 2-метилтіо-10-феніл[1,2,4]триазоло[1,5-a]піримідо[5,4-b]індоли. Алкілування 2-метилтіо-5-метил-7-феніл-4,7-дигідро-1,2,4-триазоло[1,5-a]піримідину 1,3-дифенілпропен-1-оном у присутності метилату натрію супроводжується внутрішньомолекулярною циклоконденсацією з утворенням 2-метилтіо-4,7,8,9-тетрагідро-6,8,9-трифеніл[1,2,4]триазоло[5,1-b]хіназоліну. Відновлення 5,7-дизаміщених дигідропіразоло- і 1,2,4-триазоло[1,5-a]піримідинів борогідридом натрію протікає стереоселективно і призводить виключно до транс-ізомерних тетрагідропохідних.

4. Трьохкомпонентні конденсації 3-аміно-5-метилтіо- та 3,5-діаміно-1,2,4-триазолу з ароматичними альдегідами і димедоном у ДМФА призводять до 2-заміщених 9-арил-6,6-диметил-5,6,7,9-тетрагідро[1,2,4]триазоло[5,1-b]хіназолін-8(4Н)-онів. У відсутності бензальдегідів в реакціях гетериламінів з димедоном реалізується альтернативний напрямок формування піримідинового циклу, внаслідок якого ДМФА виступає як карбонільний компонент, і утворюються 2-заміщені 8,8-диметил-8,9-дигідро[1,2,4]триазоло[1,5-a]хіназолін-6-они.

5. 3,4,5-Триаміно-1,2,4-триазол в реакціях з ароматичними альдегідами, димедоном або циклогексаноном у ДМФА виступає типовим 1,3-бінуклеофілом і утворює частково гідрогенізовані [1,2,4]триазоло[5,1-b]хіназолін-8-онові похідні. Стабілізації 1,6-дигідропіримідинової системи у цих сполуках сприяє наявність спряженої С=О групи у карбоциклі.

6. Циклоконденсації метилцинаматів та арилметиліденпохідних кислоти Мельдрума з 3-аміно-5-метилтіо-1,2,4-триазолом у ДМФА призводять до тетрагідро-1,2,4-триазоло[1,5-a]піримідин-5-онів. Спрямованість процесу утворення піримідинового ядра відповідає взаємодії -вуглецевого атома ненасиченої карбонільної сполуки з ендоциклічним атомом азоту в молекулі аміну. Втрата регіоселективності, яка призводить до утворення суміші тетрагідротриазоло[1,5-a]піримідин-5- і -7-онів, спостерігається при проведенні реакції арилметиліденпохідних кислоти Мельдрума, їх синтетичних попередників (ароматичних альдегідів і 2,2-диметил-1,3-діоксан-4,6-діону) або еквівалентів (адуктів Міхаелю) в етилацетаті при каталізі піридином.

7. Гетероциклізації 3,5-діаміно-1,2,4-триазолу з бензальдегідами і кислотою Мельдрума, а також арилметиліденпохідними або адуктами Міхаелю на її основі у метанолі ведуть до арилзаміщених 4,5,6,7-тетрагідро-1,2,4-триазоло[1,5-a]піримідин-5-онів. При заміні розчинника на ДМФА утворюються суміші 7- та 5-оксоізомерів з переважним вмістом останніх.

8. У реакціях 3,4,5-триаміно-1,2,4-триазолу з ароматичними альдегідами і кислотою Мельдрума, на відміну від процесів за участю цього ж аміну, бензальдегідів і циклоалканонів, спостерігається втрата селективності взаємодії як в ДМФА, так і у 2-пропанолі, що призводить до утворення сумішей дигідротриазоло[1,5-a]піримідин-5- і -7-онів.

9. В реакціях 3-аміно-5-метилпіразолу з кислотою Мельдрума та кетонами (ацетоном, метилетилкетоном, циклогексаноном), незалежно від умов проведення процесу, з двох ендоциклічних реакційних центрів у молекулі аміну найбільш нуклеофільним видається атом вуглецю С(4), і утворюються 4-алкілзаміщені тетрагідропіразоло[3,4-b]піридин-6-они. Взаємодія 5-метилтіо-3-аміно- і 3,5-діаміно-1,2,4-триазолу з вказаними карбонільними біелектрофілами також призводить до утворення систем тільки одного типу - 5-заміщених тетрагідро-1,2,4-триазоло[1,5-a]піримідин-7-онів.

10. Комп'ютерний аналіз можливого спектра фармакологічної дії синтезованих сполук дозволив виявити пріоритетні напрямки їх скринінга, серед яких протизапальна, гіпотензивна, антидіабетична активність. Наявність анальгетичного та протизапального ефектів у 2-метилтіо-7-(4-хлорфеніл)-4,5,6,7-тетрагідро-1,2,4-триазоло[1,5-a]піримідин-5-ону підтверджено експериментально.

Основні результати дисертації опубліковано в роботах

1. Синтез и таутомерия 6,7(4,7)-дигидропиразоло[1,5-a]пиримидинов / В.В. Липсон, С.М. Десенко, М.Г. Широбокова, В.В. Бородина, Т.М. Карножицкая, Д.А. Крупчицкий // Вісник Харківського національного ун-ту. - 2000. - № 477. Хімія. - Вип.5(28). - С.71 - 74. Здобувачем синтезовано більшість з поданих у роботі сполук. На основі спектральних даних з'ясовано таутомерний склад розчинів дигідропіразоло[1,5-a]піримідинів.

2. Синтез 2-метилтио-6,6-диметил-9-арил-5,6,7,9-тетрагидро[1,2,4]триазоло[1,5-b]хиназолин-8(4Н)-онов / В.В. Липсон, В.В. Бородина, М.Г. Широбокова, Т.М. Карножицкая // Фізіологічно активні речовини. - 2002. - № 2(34). - С.10 - 14. Здобувачем одержано об'єкти дослідження.

3. Синтез частично гидрированных 1,2,4-триазолохиназолинов конденсацией 3,5-диамино-1,2,4-триазола с ароматическими альдегидами и димедоном / В.В. Липсон, С.М. Десенко, В.В. Бородина, М.Г. Широбокова, В.И. Мусатов// Журн. органич. хим. - 2005 - Т.41, вып.1. - С.115 - 120. Здобувачем одержано об'єкти дослідження, на основі ЯМР-спектральних даних доведено їх будову.

4. 2-Метилтио-4,5,6,7-тетрагидро-1,2,4-триазоло[1,5-a]пиримидин-5- и -7-оны / В.В. Липсон, С.М. Десенко, В.В. Бородина, М.Г. Широбокова, Т.М. Карножицкая, В.И. Мусатов, С.В. Кравченко // Хим. гетероцикл. соед. - 2005. - №2. - С.246 - 251. Здобувачем вивчено умови утворення частково гідрогенізованих триазоло[1,5-a]піримідин-5- та -7-онів і на підставі спектральних даних доведено їх будову.

5. Химические превращения 2-метил-5,7-дифенил-6,7-дигидропиразоло[1,5-a]пиримидинов / В.В.Липсон, С.М. Десенко, М.Г. Широбокова, В.В. Бородина, В.И. Мусатов // Хим. гетероцикл. соед. - 2005. - № 4. - С. 577 - 581. Здобувачем вивчено хімічні властивості 2-метил-5,7-дифеніл-6,7-дигідропіразоло[1,5-a]піримідину.

6. Липсон В.В., Бородина В.В., Широбокова М.Г. Циклоконденсация 3,5-диамино-1,2,4-триазола с бензальдегидами и кислотой Мельдрума // Укр. хим. журн. - 2005. - Т.71, № 6. - С. 95 - 99. Здобувачем визначено умови утворення тетрагідро-1,2,4-триазоло[1,5-a]піримідин-5- та -7-онів, прийнято участь в інтерпретації даних щодо будови цих сполук.

7. Пат. 68302А Україна, МПК 7 С07D487/04, А61К31/1, А61К31/33. 2-Метилтіо-7-(4-хлорфеніл)-4,5,6,7-тетрагідро-1,2,4-триазоло[1,5-a]піримідин-5-он, що проявляє протизапальну та анальгетичну активність / В.В. Ліпсон, В.В. Бородіна, Т.С. Божко, О.В. Ладогубець, І.О. Рожовецька. (UA); Інститут проблем ендокринної патології ім. В.Я. Данилевського АМН України (UA). - №20031210953; Заявл. 03.12.03; Опубл. 15.07.04; Бюл. № 7. - 4 с. Здобувачем здійснено синтез об'єкту дослідження.

8. Синтез тетрагидропроизводных пиразоло[1,5-а]пиримидин-5-она и пиразоло[5,4-b]пиридин-6-она / Д.А. Крупчицкий, М.Г. Широбокова, В.В. Липсон, В.В. Бородина, С.В. Шишкина // Органическая химия в ХХ веке: Тез. докл. школы молодых ученых, Москва, Звенигород, 26-29 апреля 2000 г. - Москва, 2000. - С. 70. Здобувачем проведено синтез піразоло[5,4-b]піридин-6-онів.

9. Реакции арилиденпроизводных кислоты Мельдрума с -аминоазолами / В.В. Липсон, М.Г. Широбокова, В.В. Бородина, Д.А. Крупчицкий // Хімія азотовмісних гетероциклів (ХАГ-2000): Тези доп. міжнар. конф., Харків, 2-5 жовтня 2000 р. - Харків, 2000. - С. 146. Здобувачем вивчено реакції метиламінопіразолу з похідними кислоти Мельдрума.

10. Синтез и химические свойства дигидропиразоло[1,5-a]пиримидинов / В.В. Липсон, Т.М. Карножицкая, В.В. Бородина, М.Г. Широбокова, И.В. Игнатенко, Е.П. Варавина // Стратегия и тактика органического синтеза: Матер. Третьего Всероссийского симпозиума по органич. химии, Ярославль, 3-6 марта 2001 г. - Ярославль, 2001. - С. 74. Здобувачем вивчено декілька з хімічних перетворень 5,7-дифеніл-6,7-дигідропіразоло[1,5-a]піримідину.

11. Циклоконденсації -аміноазолів з димедоном і його арилметиленпохідними / В.В. Ліпсон, М.Г. Широбокова, В. В. Бородіна, Т. М. Карножицька, І.В. Ігнатенко // ХІХ Українська конф. з органіч. хімії: Тези доп., Львів, 10-14вересня 2001 р. - Львів, 2001. - С. 509. Здобувачем досліджено реакції 3-аміно-5-метилтіо- та 3,5-діамінотриазолу з димедоном і його похідними.

12. Частично гидрированные 1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидины и их биологическая активность / В.В. Липсон, Т.М. Карножицкая, В.В. Бородина, М.Г. Широбокова // Химия и биологическая активность синтетических и природных соединений. Азотистые гетероциклы и алкалоиды: Матер. Первой междунар. конф., Москва, 9-12 окт. 2001 г. Т. 2. / Под ред. В.Г. Карцева и Г.А. Толстикова. - М.: Иридиум-Пресс, 2001. - С. 187. Здобувачем досліджено реакції, що призводять до утворення 2-метилтіотетрагідропіримідин-5-ону та 2-аміно- і 2-метилтіохіназолінонів.

13. Циклоконденсація арилметиленпохідних кислоти Мельдрума з 3-аміно-5-метилтіо-1,2,4-триазолом / В. В. Ліпсон, В. В. Бородіна, М. Г. Широбокова, Т.М. Карножицька, С. В. Кравченко // Актуальні питання органічної та елементоорганічної хімії і аспекти викладання органічної хімії у вищій школі: Матер. Української конф., Ніжин, 24-26 вересня 2002 р. - Ніжин, 2002. - С. 23. Здобувачем здійснено синтез метилтіотриазолопіримідин-5- та -7-онів.

14. Однореакторні способи синтезу частково гідрогенізованих азолоазинів / В.В. Липсон, Т.М. Карножицька, М. Г. Широбокова, В. В. Бородіна, І.В. Ігнатенко // Сучасні технології органічного синтезу та медичної хімії: Тези доп. всеукраїнської наук.-практ. конф., Харків, 4 квітня 2003 р. - 2003. - С. 117. Здобувачем здійснено синтез 2-аміно-9-арил-тетрагідро[1,2,4]триазоло[5,1-b]хіназолін-8-онів.

15. Synthesis of partially hydrogenated azolopyridones and pyrimidones / V. Borodina, V. Lipson, T. Karnоzhitskaya, M. Shirobokova // Chemistry of nitrogen containing heterocycles (CNH-2003): Abstracts of International conference, Kharkiv, Ukraine, September 30 - October 3, 2003. - Kharkiv, 2003. - P. 233. Здобувачем досліджено можливість утворення тетрагідро-1,2,4-триазоло[1,5-а]піримідин-5- або -7-онів в залежності від умов проведення реакцій.

16. Реакции -аминоазолов с производными непредельных ароматических кислот / В. В. Липсон, Т. М. Карножицкая, В. В. Бородина, М. Г. Широбокова, И. В. Игнатенко, Н. П. Воробьева // ХХ Українська конф. з органіч. хімії, присвяч. 75-річчю з дня народження акад. О. В. Богатського: Тези доп., Одеса, 20-24 вересня 2004 р. Частина І. - Одеса, 2004. - С. 248. Здобувачем досліджено реакції 5-метилтіо-3-аміно-1,2,4-триазолу з метилцинаматами.

Размещено на Allbest.ru