Реакция циклизации аллильных производных хиназолин-4-она

Размещено на http://www.allbest.ru/

Введение

По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) уровень воспалительных заболеваний ежегодно растет, причем острые воспалительные процессы нередко носят затяжной характер. Несомненно, систематический и целенаправленный поиск высокоэффективных и безопасных нестероидных противовоспалительных средств (НПВС) является одной из важнейших проблем современной медицины в целом и должен быть направлен на снижение уровня заболеваний, сопровождающихся воспалительными процессами.

Для хиназолонов характерен широкий спектр фармакологического действия. Современная медицинская химия накопила достаточный опыт, который позволяет химику-синтетику путем подбора заместителей, вводимых в родоначальную структуру, целенаправленно усиливать конкретный вид активности.

Молекулярное конструирование фармакологически активных соединений среди производных хиназолина представляется актуальным и перспективным направлением для фармацевтической науки.

Целью работы является проведение реакции циклизации аллильных производных хиназолин-4-она.

Задачи:

Синтезировать хиназолин-4-он

Синтезировать 3-аллилхиназолин-4-она

Проведение реакции 3-аллилхиназолин-4-она с соляной кислотой

1. Литературный обзор

1.1 Получение хиназолинов

1.1.1 Классификация хиназолинов

Соединения, содержащие хиназолиновый цикл, могут быть разделены на три различных класса на основании химических и физических свойств, а так же способа и легкости их получения.

К первому классу относят соединения незамещенные в гетероциклическом кольце. Они могут быть замещенными в карбоциклическом кольце. Если в бензольном кольце имеется заместитель, а гетероциклическое кольцо не замещено, то такие соединения обозначаются как Bz-замещенные хиназолины. Эта группа соединений характеризуется отсутствием удовлетворительного метода получения; их физические, химические и биологические свойства мало изучены, а поэтому не ясен вопрос о их применении. Все известные Bz-замещенные хиназолины представляют собой хорошо охарактерезованные, низкоплавкие, кристаллические твердые вещества, довольно не устойчивые при хранении в лабораторных условиях.

Ко второму классу относятся гидрированные хиназолины. Наиболее важными из них являются 3,4-дигидрохинозалины. Эти частично гидрированные хиназолины являются устойчивыми соединениями и легки в получении. 3,4-Дигидрохинозалин представляет собой бесцветное кристаллическое соединение с т.пл 127 0С. При окислении в мягких условиях он превращается в хиназолин, а при кислотном гидролизе - в о-аминобензиламин. Он устойчив в большинстве химических реакций и каталитических реакций восстановления. Для превращения его в 1,2,3,4-тетрагидрохиназолин необходимо применять натрий или амальгаму натрия в кипящем спирте.

К третьему классу соединений относятся производные, имеющие в положениях 2 и 4 хиназолинового цикла оксигруппу, расположенную по соседству с гетероциклическим атомом азота. Сюда же входят соединения, функциональная группа которых может быть легко получена превращением или заменой гидроксильной группы в этих положениях. Хиназолины, имеющие оксигруппу в положениях 2 или 4, таутомерны соответствующим кетодигидрохиназолинам. В следствии этой таутомерии хиназолоны представляют собой высокоплавкие соединения, крайне устойчивые к нагреванию, действию света и воздуха. Они не подвергаются химическому окислению, восстановлению и гидролизу и не замещаются в бензольном кольце.

Для синтеза хиназолиновых производных любого из трех типов прежде всего необходимо иметь в распоряжении удовлетворительный метод образования соответствующего хиназолинового цикла, который затем превращают в желаемую структуру. В данной работе будут рассматриваться синтезы второго и третьего класса хиназолинов [1].

1.1.2 Получение гидрированных хиназолинов

Гидрированные хинозалины обычно могут быть отнесены к одному из двух видов: 3,4-дигидрохиназолинам, 1,2,3,4-тетрагидрохиназолинам. Хиназолины этих типов часто получают гидрированием хиназолинового цила, хотя известно, несколько методов их прямого синтеза [1].

Получение 3,4-Дигидрохиназолинов

3,4-Дигидрохиназолины получают путем восстановления нитрогруппы ацилированных о-нитробензиламинов. Циклизация происходит в процессе восстановления (схема.1) [1].

Схема 1

Бензиламин может содержать N-алкильные заместители; в этом случае получаются 3-алкилдигидрохиназолины. Так восстановление N-метил-N-(о-нитробензил)бензамида оловом и уксусной кислотой дает с высоким выходом 2-фенил-3-метил-3,4-дигидрохиназолин. 3,4-Дигидрохиназолин образуется при аналогичном восстановлении о-нитробензилформамида. Необходимые о-нитробензиламины могут быть получены из о-нитробензилхлорида, который в свою очередь получают нитрованием хлористого бензила. о-Аминобензиламин неустойчив, однако он был получен в растворе восстановлением о-нитробензиламина или оксима о-аминобензальдегида. Нагревание такого рствора с муравьиной кислотой и муравьинокислым натрием дает с низким выходом 3,4-дигидрохиназолин (схема.2).

Схема 2

о-Ациламинбензиламины, полученные из соответствующих оксимов, при нагревании легко образуют 3,4-дигидрохиназолины. Если n-замещенный анилин и взятый в избытке формальдегид оставить стоять в течении нескольких дней в водном растворе кислоты, то произойдет ряд сложных реакций, в результате которых наряду с другими соединениями получатся замещенные 3,4-дигидрохиназолины (схема.3).

Схема 3

Так из n-броманилина получается с 38%-ным выходом 6-бром-3-(n-бромфенил)-3,4-дигидрохиназолин. [1].

Получение 1,2,3,4-Тетрагидрохиназолинов

1,2,3,4-Тетрагидрохиназолины образуются при действии альдегидов на о-аминобензиламины. Так как последние получаются с трудом и неустойчивы, если они сильно не замещены, и поскольку тетрагидрохиназолиновое кольцо не может быть превращено в хиназолиновое или дигидрохиназолиновое, то эта реакция исследована мало. Буш сообщил о выделении им ряда замещенных о-аминобензиланилинов и о реакциях их с различными альдегидами, дающими синильнозамещенные 1,2,3,4-тетрагидрохиназолины (схема.4) [1].

Схема 7

Получение 2-Кето-1,2,3,4-тетрагидрохиназолинов

2-Кето-1,2,3,4-тетрагидрохинахолины могут быть получены несколькими путями. При действии алкил- или арилизоцианата на о-аминобензиловый спирт образуется соответствующий о-уреидобензиловый спирт, нагревание которого в кислом растворе дает с высоким выходом 3-замещенный 2-кето-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин (схема.5) [1].

Схема 5

Получение 4-Кето-1,2,3,4-тетрагидрохинахолинов

4-Кето-1,2,3,4-тетрагидрохинахолины получают взаимодействием формальдегида или метилендиимида с о-аминобензанилидами (схема.6) [1].

Схема 6

1.1.3 Получение хиназолонов

В противоположность ограниченному числу методов получения большинства хиназолиновых производных, для 2- и 4- хиназолонов известны многие способы синтеза. В большинстве из них исходят из антраниловой кислоты или ее производного, которые переводят в N-ацилантранилакмид; последный обычно не выделяют. Имеется много вариантов этого способа получения [3].

Получение 2-хиназолонов

Единственный известный метод непосредственного синтеза 2-хинозалона заключается в конденсации о-аминобензальдегида или о-аминофенилкетона с мочевиной. В результате нагревания о-аминоацетофенола с избытком мочевины при 190 0С в течении 20 мин. получается с 60%-ным выходом 4-метил-2-хиназолин. Подобным же образом о-аминобензальдегид дает 2-хиназолин (схема.7) [3].

Схема 7

Получение бензоиленмочевины

Бензоиленмочевина может быть легко получена сплавлением антраниловой кислоты с мочевиной или действием водного раствора циановой кислоты на антраниловую кислоту (схема.8).

Схема 8

Эти методы применялись для синтеза самых разнообразных Bz-замещенных бензоиленмочевин [3].

Получение 4-хиназолона

Наиболее общим методом получения 4-хиназолонов является реакция, впервые описанная в 1895 г. Ниментовским и в настоящее время носящая его имя. При нагревании до 1200С в открытом сосуде антраниловой кислоты с избытком формамида происходит отщепление воды и образуется с почти количественным выходом 4-хиназолон (схема.9).

Схема 9

Также в литературе мною была найдена реакция получения хиназолин-4-она из формилантраниламида. При нагревании выше температуры плавления он легко отщепляет воду (схема.10).

Схема 10

Еще одним способом синтеза хиназолин-4-она может являться взаимодействие изатового ангидрида и формамидина ацетата в среде ДМФА. Реакцию проводят в среде этанола, пропанола и N-метилпирролидона. С максимальным выходом до 80% в среде ДМФА (схема.11).

Схема 11

Аналогичной реакцией является кипячение исходных реагентов в токе азота в среде пиридина. Также хиназолон-4-он можно получить нагреванием аммонийной соли N-формилантраниловой кислоты при 2200С в течении нескольких часов (схема.12):

Схема 12

И при нагревании антраниловой кислоты с нитрилом. Богерт и его сотрудники указали, что эта реакция проходит через стадию промежуточного образования соответствующего амида (схема.13).

Схема 13

Выход по этому методу получается низким, и ценность его для целей синтеза ограничена отдельными случаями. Схожей с вышеуказанной реакцией является реакция, заключающаяся в нагревании антранилонитрила с уксусным ангидридом (схема.14) [3].

Схема 14

1.2 Алкилирование хиназолинов

Вопрос о месте, по которому происходит алкилирование хиназолинов, сходен с проблемой, относящейся ко всем ароматическим азотосодержащим гетероциклическим соединениям, а которых оксигруппа находится в орто- или пара-положении к гетероциклическому атому азота.

Такие соединения существуют в виде смеси таутомеров; две таутомерные структуры могут взаимопревращаться при смещении одного протона и одной пары электронов. В щелочном растворе ионы этих соединений существуют как резонансные гибриды, причем две основные формы отличаются друг от друга только положением двух пар электронов (схема.15)

Схема 15

При алкилировании таких оксипроизводных пиридина, пирамидина и аналогичных гетероциклических соединений вступающая группа может присоединиться либо к атому азота, образуя, например, N-алкилпиридон, либо к атому кислорода с образованием алкоксипиридина (схема.16).

Схема 16

Действительно, давно известно, что такое алкилирование может дать любой из двух продуктов или, чаще, их смесь. В 1907 г. Богерт и Сейл рассмотрели все подобные реакции, известные к тому времени, и установили, что факторами, определяющими направление алкилирования, обычно являются природа алкилирующего агента и условия реакции, но не природа гетероциклического ядра. Они указали, что все гетероциклические соединения в сходных условиях реагируют аналогично и сформулировали свои обобщения по реакциям и по продуктам реакции в виде следующих положений.

1. Алкилирование спиртом, щелочью, и йодистым метилом в обычных условиях неизменно дает N-метильное производное и только в некоторых случаях небольшие количества эфира. Этот результат не изменяется, если вместо йодистого метила применяется диметилсульфат. Однако при использовании галогенного этила шансы получения простого эфира сильно возрастают. Будет ли главным продуктом реакции OR- или NR- производное, зависит в значительной степени и от собенностей исследуемого вещества и от условий проведения алкилирования.

2. При действии на серебряную соль йодистым метилом могут образоваться как производные по кислороду, так и производные по азоту; однако с йодистым этилом часто получается только чистое этоксисоединение.

3. Лучшим методом получения чистого продукта алкилирования по кислороду является действие алкоголята на хлорпроизводные.

4. Соединения, алкилированные по кислороду, имеют более низкие температуры плавления и кипения, отличаются более сильным запахом, значительно легче гидролизуются минеральными кислотами и более устойчивы к окислителям, чем соединения, алкилированные по азоту. Подобно азотистым гетероциклам с оксигруппой а б-положени, сходным по структуре и поведению с амидами, а также с соответствующим б-галогенопроизводным, занимающим, по-видимому, промежуточное положение между истинными арилгалогенидами и галогеноангидридами кислот, эти простые эфиры по легкости, с которой многие из них гидролизуются минеральными кислотами , напоминают сложные эфиры.

5. В то время как многие соединения, алкилированные по кислороду, изомеризуются при простом нагревании или иным путем в N-алкиированные производные, в литературе не отмечено ни одного случая, когда бы алкильная группа перешла от азота к кислороду" [1].

Все эти ранее произведенные наблюдения полностью относятся к 2-хиназолону, 4-хиназолону. Алкилирование их натриевых или калиевых солей йодистым метилом в спиртовом растворе неизменно приводит к образованию N-метилхиназолонов и этоксихиназолонов, которые обычно получаются в большом количестве; в случае применения серебряной соли преобладающим продуктом реакции является этоксихиназолин. Также по литературным данным известно, аллилирование гетарилтионов протекает исключительно по атому серы, но при нагревании, получаются N-алкиированные производные. Примером может служить реакция Аллилирования 3Н-хиназолин-4-тиона бромистым аллилом, которая протекает с образованием 4-аллилтиохиназолина. Следует отметить, что в неочищенных образцах методом ХМС обнаружено незначительное количество 3-аллилхиназолин-4-тион. Об этом, в частности, свидетельствует то, что при нагревании 4-аллилтиохиназолин исчезает, т.е. переходит по перегруппировке Кляйзена в 3-аллилхиназолин-4-тион (схема.17) [2].

Схема 17

1.3 Циклизация аллильных производных хинозалина

В литературе имеется информация о реакциях циклизации S-алильных соединений. Так при взаимодействии 2-пропенилтио-2,3-дигидрохиназолин-4-он с бромом или йодом в присутствии уксусной кислоты приводит к образованию 2-галогенметилидендигидро-тиозолохинозалин-5-он, при обработке его водным раствором ацетата натрия получаются соответствующие основания (схема.18).

Схема 18

При взаимодействии 2-пропенилтио-2,3-дигидрохиназолин-4-она с серной кислотой образуется 2,3-дигидро-3-этил-5Н-тиазоло[2,3-b]хиназолин-5-он, который изомерезируется в 2,3-дигидро-3-метил-5Н-тиазоло[2,3-b]хиназолин-5-он (схема.19) [4].

Схема 19

Так же 2-пропенилтио-2,3-дигидрохиназолин-4-он взаимодействует с EtONa с образованием тиазолохинахолинона (схема.20).

Схема 20

Ранее были рассмотрены реакции циклизации S-алильных соединений хинозалинона. Информация о циклизации других алильных производных хинозанинона встречается крайне редко [5].

2. Экспериментальна часть

2.1 Материал и оборудование, используемые при проведении работ

2.1.1 Реактивы и растворители

Антраниловая кислота ч.д.а.

Формамид х.ч.

Ацетон ч.д.а.

Дихлорметан х.ч.

2-Пропанол х.ч.

Бромистый аллил х.ч.

Соляная кислота ч.д.а.

Пероксид водорода ч.д.а.

Гексан х.ч.

Гидроксид натрия ч.д.а.

2.1.2 Оборудование

1. Весы аналитические ВЛТ-150-П.

2. Температура плавления полученных веществ (т. пл.) измеряли на приборе для определения температуры плавления ПТП ТУ-25-11-1144-76.

3. Масс-спектры электронного удара сняты на газовом хроматомасс-спектрометре GCMS-QP2010 Ultra фирмы Shimadzu, автоинженктор AOC-20i, автодозатор AOS-20s при энергии ионизации 70эВ.

2.2 Практическая часть

2.2.1 Синтез хиназолин-4-она

15 г (0,11 моль) антраниловой кислоты и 5,95 мл (0,15 моль) формамида нагревали при 130 °С в течение 5 ч. После охлаждения обработали 30 мл ацетона, отфильтровали и перекристаллизовали из воды в присутствии 1 г активированного угля. Выход 10,3 г (71%). Т. пл. = 218 °C.

2.2.2 Синтез 3-аллилхиназолин-4-она

0,584 г (0,004 моль) хиназолин-4-она, раствор 0,23 г KOH в 3 мл воды в15 мл 2-пропанола и 0,36 мл (0,0041 моль) бромистого аллила кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. Содержимое перенесли в чашку Петри и оставили сушиться. Остаток обработали CH2Cl2, фильтровали и перекристаллизовали из гексана. Выход 0,149 г (20%)

2.2.3 Взаимодействие 3-аллилхиназолин-4-она с соляной кислотой

0,149 г (0,0008 моль) 3-аллилхиназолин-4-она растворяли в 5 мл соляной кислоты и затем приливали несколько капель перекиси водорода. Реакционную смесь оставиляли на несколько дней. Выход 0,089 г (45%).

3. Обсуждение результатов

Исходный хиназолин-4(3Н)-он получен взаимодействием антраниловой кислоты с формамидом (схема.21) [3].

Схема 21

Далее было осуществлено его взаимодействие с бромистым аллилом (схема .22). Образование 3-аллилхиназолин-4-она было доказано методом ХМС (рис.1). В масс-спектре синтезированного соединения присутствует пик молекулярного иона m/z= 186 (равный молекулярной массе 3-аллилхиназолин-4-она).

противовоспалительный хиназолин фармакологический химический

Схема 22

Рисунок 1 - Спектр хроматомасс-спектрометра 3-аллилхиназолин-4-она

Провели реакции 3-аллилхиназолин-4-она с соляной кислотой в присутствии пероксида водорода . При этом могла происходить реакция циклизации, присоединение соляной кислоты по двойной связи аллильной группы или образование гидрохлорида. На спектре хроматомасс-спектрометра отсутствует пик молекулярного иона соответствующий хотябы одному из вариантов. Однако присутствует пик молекулярного иона m/z= 187, равный (М-Сl). Также данный пик может свидетельствовать об образовании 3-(2-хлорпропил)хиназолин-4-она (М-Сl).

Рисунок 2 - Спектр хроматомасс-спектрометра

Заключение

В результате проведенного исследования сделаны следующие выводы:

Был синтезирован хиназолин-4(3Н)-он.

Была проведена реакция аллилирования хиназолин-4(3Н)-она.

Была проведена реакция 3-аллилхиназолин-4-она с соляной кислотой.

Структура полученных соединений доказана масс-спектром.

Список использованной литературы

1. Бартон, Д. Общая органическая химия, Том 8 / Д.Бартон, ,-Москва,1985. - 375 с.

2. Ким, Д.Г. Синтез и свойства аллильных производных 4-оксохиназолина /

Д.Г. Ким, Е.В. Смолина, Е.В. Бондин, Е.В. Подкопаева - Челябинск,2001. - 43 с.. 3. Эльдерфилд,Р.- Гетероциклические соединения / Р. Эльдерфилд, Том 6, -Москва,1960. - 612 с.

4. Zborovskii, Yu.L. Heterocyclization reactions of 2-(2-propynylthion)-4(1H)-quinazolinone derivatives when treated with electrophilic and nucleophilic reagents / Yu.L. Zborovskii, V.V. Orysyk, A.A. Dobosh, V.I. Staninets - 1257 (2003)

5. Britsun, V.N. Structure of halocyclization products of 2-allylsulfanyl-3-amino-3,4-dihydroquinazolin-4-one / V.N. Bristun, A.N. Esipenko, M.O. Lozinskii - 1389 (2005)

Размещено на Allbest.ru