Химия производных фенотиазина

Размещено на http://www.allbest.ru/

Размещено на http://www.allbest.ru/

ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ

УЧРЕЖДЕНИЕ ВЫСШЕГО ПРОФЕССИОНАЛЬНОГО ОБРАЗОВАНИЯ

КУРСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ

МИНИСТЕРСТВА ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

Биотехнологический факультет

Кафедра БХТ

КУРСОВАЯ РАБОТА

по дисциплине “Химия биологически активных веществ”

ХИМИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ФЕНОТИАЗИНА

Выполнил: студент 1 группы 2 курса Стёпин А.И.

Руководители: ассистент кафедры БХТ Секерина И.Ю.

Курск - 2016

Содержание

Введение

1. Разобраться в общей характеристике производных фенотиазина

1.1 Общая характеристика производных фенотиазина

1.2 Получение производных фенотиазина

1.3 Чистота

1.4 Идентификация

1.4.1 Химические реакции идентификации

1.4.2 Физико-химические методы анализа

1.5 Методы количественного определения

1.5.1 Химические методы

1.5.2 Физико-химические методы анализа

1.6 Хранение

2. Фармакологическая характеристика

Заключение

Используемая литература

Введение

Фенотиазин представляет собой конденсированную гетероциклическую систему, состоящую из шестичленного гетероцикла тиазина и двух ядер бензола, также входят гетероатомы азота и серы:

Тиазин Фенотиазин

Производные фенотиазина представляют собой одну из самых важных и перспективных групп лекарственных веществ в современной фармации и фармакологии. В мировой медицинской практике применяют около 40 нейролептиков ряда фенотиазина из синтезированных более 5000 соединений. Поиск новых лекарственных средств продолжается. История создания первого антипсихотического средства - хлорпромазина начинается с 30-х гг. XX в., когда среди производных фенотиазина искали противогистаминные препараты. При этом обнаружилось, что ряд из них проявляет также нейролептическое и антипсихотическое действие, а ацилпроизводные фенотиазина - антиаритмическое действие.

В нашей стране (М.Н. Щукина, А.П. Сколдинов, С.В. Журавлев, Н.В. Савицкая) и за рубежом в 50-х гг. было синтезировано большое число производных фенотиазина, имеющих общую формулу:



Согласно номенклатуре ИЮПАК, фенотиазины нумеруются против часовой стрелки, начиная с атома углерода, следующего за атомом азота.

Цель работы:

Изучить производные фенотиазина и их химические свойства.

Задачи работы:

фенотиазин химический идентификация фармакологический



1. Разобраться в общей характеристике производных фенотиазина

1.1 Общая характеристика производных фенотиазина

По химической структуре и характеру выраженного фармакологического действия производные фенотиазина можно разделить на две группы. К первой из них следует отнести 10-алкилпроизводные фенотиазина: промазин, левомепромазин, прометазин, хлорпромазин, трифлуоперазин, обладающие нейролептическим и противогистаминным действием, а ко второй - 10-ацилпроизводные фенотиазина: морацизин, этацизин, которые эффективны при лечении сердечно-сосудистых заболеваний.

10-алкилпроизводные фенотиазина 10-ацилпроизводные фенотиазина.

По структуре заместителя при N₁₀ нейролептики ряда фенотиазина подразделяют на содержащие:

· алифатический радикал

· пиперидиновый фрагмент

· пиперазиновый фрагмент

По фармакологическому действию:

· психотропные (пропазин, аминазин)

· антигистаминные (дипразин)

· антиаритмические (этмозин)

· антидепрессанты (фторацизин)

Характер заместителя при N₁₀ влияет и на фармакологический эффект. Фенотиазины с алифатическими боковыми цепями (например, хлорпромазин) в основном являются низкопотентными соединениями (то есть для достижения терапевтического эффекта необходимо использовать более высокие дозы препарата). Пиперидиновые производные обладают антихолинергическими свойствами и в меньшей степени способны вызывать развитие экстрапирамидных расстройств (например, тиоридазин). Пиперазиновые фенотиазины (например, трифлуоперазин) являются наиболее мощными антипсихотическими соединениями.

Препараты фенотиазинового ряда обладают разносторонним

фармакологическим действием, но в зависимости от особенностей структуры одно из проявлений биологического действия является преобладающим (например нейролептическое).

· Для проявления фармакологического действия необходима определенная структура (определенные заместители при С-₂ и N-₁₀).

· Оптимальная длина алкильной и ацильной цепочек равна 3.

· Перемещение диметиламинного радикала из С-₂ в С-₃ (от дипразина к аминазину) приводит к снижению антигистаминной активности и усилению седативного действия.

· Введение галогена в положение С-₂ (Cl, CF₃) приводит к усилению фармакологического действия, но одновременно и к усилению токсичности. Замена метильных групп на этильные и пропильного радикала на пропионильный приводит к изменению фармакологического действия (хлорпромазин - к хлорацизину изменение?от?нейролептического?к?антиаритмическому,?коронарорасширяющему).

Производные фенотиазина представляют собой белые (или со слабым желтоватым, сероватым, кремовым оттенком) кристаллические вещества. Они легко окисляются (даже кислородом воздуха) и темнеют. Соли производных фенотиазина хорошо растворимы в воде, этаноле, практически нерастворимы в диэтиловом эфире. Основания представляют собой сиропообразную массу, которая плохо растворима в воде, но хорошо - в этаноле, хлороформе, диэтиловом эфире, этилацетате. Производные фенотиазина - вещества основного характера, который обусловлен наличием в структуре молекулы гетероциклического атома азота и третичного атома азота в алифатическом радикале. Значения рН водных растворов находятся в пределах 3-4 (алкилпроизводные) и 4-6 (ацилпроизводные). Характерную Т.пл. имеют сами препараты (большинство из них -гидрохлориды), их основания и пикраты оснований.

1.2 Получение производных фенотиазина

Впервые фенотиазин был синтезирован Бернтсеном в 1883 году путём нагревания дифениламина с серой.

Фенотиазин может быть получен взаимодействием серы с дифениламином в?присутствии катализатора -- иода или хлорида?алюминия. Для присоединения?серы?также?могут?использоваться дихлорид серы или тионилхлорид,?но?в?этом?случае?происходит?побочная реакция хлорирования. Реакция проходит при температуре 180--250°С. С помощью данной реакции можно получать также и производные фенотиазина, однако некоторые дифениламины, в особенности 2-замещённые, в неё не вступают, а 3-замещённые могут давать как 2-, так и 4-замещённые производные фенотиазина [13].

Обобщённым методом получения фенотиазина и его производных является превращение 2'-галоген- или -нитропроизводных 2-аминодифенилсульфида в присутствии сильных оснований (КNH₂, жидкого аммиака) с образованием гетероцикла:

3-замещённые производные фенотиазина получаются при нагревании о-нитродифенилсульфидов с триэтилфосфитом:

Синтез производных фенотиазина состоит из трех стадий: получения фенотиазинового ядра, синтеза алкильного или ацильного радикала, присоединения этого радикала к фенотиазиновому ядру (в положении 10) и получение гидрохлорида органического основания [10].

Для синтеза хлорпромазина гидрохлорида предварительно получают 2-хлорфенотиазин из 2,4-дихлортолуола:

2,4-дихлортолуол 2,4-дихлорбензойная кислота 3-хлордифениламино-6-карбоновая кислота

3-хлордифениламин 2-хлорфенотиазин



Диалкилированные соединения предварительно синтезируют из простых органических веществ. Например, 3-диметиламинопропилхлорид получают по схеме:

этиленциангидрин

3-диметиламинопропанол 3-диметиламинопропилхлорид гидрохлорид

Присоединение диалкиламиноалкилхлоридов к фенотиазиновому ядру осуществляют замещением атома водорода в положении 10. Вначале получают органическое основание, а затем гидрохлорид. Примером может служить третья стадия синтеза хлорпромазина гидрохлорида из 2-хлорфенотиазина и гидрохлорида 3-диметиламинопропилхлорида:

По аналогичным схемам получают и другие 10-алкилпроизводные фенотиазина.

Синтез 10-ацилпроизводных фенотиазина отличается от синтеза 10-алкилпроизводных тем, что на стадии замещения атома водорода в положении 10 действуют не диалкиламиноалкилхлоридом, а хлорангидридом в-хлорпропионовой кислоты:

Затем замещают атом хлора соответсвующим радикалом. По этой схеме был осуществлен синтез морацизина, этацизина [2,11].

1.3 Чистота

Для обнаружения посторонних примесей используют метод тонкослойной хроматографии (ТСХ). Для этого метода используют, как правило, пластинки Силуфол УФ-254. Хроматографируют восходящим методом параллельно с растворами свидетелей в системе растворителей гексан-ацетон-диэтиламин (50:30:2) или хлороформ -диэтиламин (9:1). Детектируют хроматограммы в УФ-свете при 254 нм. Допустимое содержание примесей устанавливают по количеству, расположению, размеру, и интенсивности пятен на хроматограмме в сравнении со свидетелями. Суммарное содержание примесей (ФС) не должно превышать у прометазина гидрохлорида 1,5%, хлорпромазина гидрохлорида 2%, морацизина гидрохлорида 1%.Из возможных примесей в препаратах ГФ X допускает суль фаты, тяжелые металлы и фенотиазин в пределах эталонов. Определяется также предел кислотности [2,3].



1.4 Идентификация

1.4.1 Химические реакции идентификации

Большинство лекарственных веществ группы фенотиазина являются солями сильных минеральных кислот и органических азотистых оснований. Основания выделяются из растворов препаратов действием разбавленных растворов щелочей, карбонатов, аммиака [15].

Как соли азотистых оснований они взаимодействуют с общеалкалоидными осадительными реактивами (Майера, Драгендорфа, Бушарда, Вагнера, танином, пикриновой кислотой и др.). Некоторые из осадков хорошо кристаллизуются и имеют определенную Т.пл. Поскольку основания препаратов группы фенотиазина не кристаллические, а аморфные или маслообразные, определение Т.пл. комплексов с общеалкалоидными реактивами значимо в анализе их качества. ГФ рекомендует определение Т.пл. пикрата трифтазина [14].

Некоторые комплексные соединения препаратов данной группы с реактивом Драгендорфа имеют характерную форму кристаллов, что используют в токсикологической химии.

С палладия хлоридом (II) изучаемые препараты образуют комплексы синего цвета, используемые и для количественного определения лекарственных форм методом ФЭК [1].

Более специфичным из перечисленных реактивов на фенотиазиновое ядро является бромная вода (табл.1). Этот реактив используют (ФС) для отличия производных фенотиазина друг от друга (растворы лекарственных веществ нагревают до кипения с бромной водой) [2].



Табл.1 Цветные реакции производных фенотиазина с бромной водой

Лекарственное вещество	Результат реакции
Промазина гидрохлорид	Прозрачный буровато-красный раствор
Прометазина гидрохлорид	Мутный темно-вишневый раствор со взвешенным осадком
Хлорпромазина гидрохлорид	Прозрачный светло-малиновый раствор
Трифлуоперазина гидрохлорид	Вначале коричневый, а затем бледно-розовый раствор
Морацизина гидрохлорид и этацизин	Вначале светло-сиреневый, а затем ярко-фиолетовый раствор

Окрашенные продукты, получающиеся при нагревании производных фенотиазина с бромной водой, обусловлены образованием пербромпроизводных катиона фенотиазония. Фенотиазин при окислении бромом образует окрашенный в красный цвет пербромфенотиазоний:

Вместо нестойкого и токсичного реактива - бромной воды был предложении включен в ФС для испытания подлинности 10-алкилпроизводных фенотиазина (промазина, прометазина, хлорпромазина, трифлуоперазина гидрохлоридов) 1%-ный водный раствор калия бромата в присутствии 0,15 мл разведенной хлороводородной кислоты. Водные или водно-спиртовые 0,1%-ные растворы указанных лекарственных веществ приобретают розовое или розово-оранжевое окрашивание, постепенно переходящее в малиновое или коричневое. В отличие от других из окрашенного раствора прометазина гидрохлорида выпадает осадок вишнево-красного цвета [4].

Для идентификации 10-ацилпроизводных фенотиазина (морацизина гидрохлорида и этацизина) рекомендовано использовать в качестве реактива 1%-ный раствор калия бромата, но после предварительного гидролиза с разведенной хлороводородной кислотой (при нагревании в течении 15 мин). Последующая методика выполнения такая же, как и для 10-алкилпроизводных фенотиазина. Указанная группа производных фенотиазина образует также окрашенные продукты окисления со щелочным раствором гидроксиламина при рН 4,0. Окраска зависит от характера радикала в положении 2 (В.И. Прокофьева) [7].

Левомепромазин под действием концентрированной серной кислоты приобретает сиреневое окрашивание. Для идентификации производных фенотиазина можно использовать реакцию с концентрированной серной кислотой или с 50-60%-ными растворами этой кислоты в присутствии других окислителей. Для некоторых производных фенотиазина добавляют в реакционную смесь ванадат аммония (реактив Манделина). При добавлении к водному раствору прометазина гидрохлорида порошка оксида свинца в верхнем слое не должно быть красного окрашивания, но он медленно становится синеватым. Образуются и другие продукты окисления, имеющие максимумы поглощения в УФ- и видимой областях спектра. Положительные результаты дают указанные химические реакции при анализе левомепромазина. При добавлении к раствору левомепромазина 1 мл 37%-ного раствора формальдегида и нескольких капель 0,1 М раствора сульфата церия появляется интенсивная лиловая окраска. В основе этих испытаний лежит процесс окисления производных фенотиазина, который в зависимости от химической структуры протекает при нагревании или при комнатной температуре [2].

При нагревании с медью фенотиазин отщепляет атом серы, переходя при этом в карбазол:



При обработке бутиллитием фенотиазин даёт 1,10-дилитийпроизводное, при карбоксилировании которого образуется фенотиазинкарбоновая-1 кислота:

Наиболее важным свойством препаратов группы фенотиазина, определяющим анализ их качества, является чрезвычайно легкая способность к окислению. Процессы окисления сложны. Протекают in vitro и in vivo по следующей схеме:

При взаимодействии с другими окислителями (серная кислота, Fe(III), Ce(IV)) происходит С-окисление в положения 3 и 7:

В отличие от других производных фенотиазина с трифлуоперазина гидрохлоридом концентрированная серная кислота образует не окрашенный продукт, а желеобразный осадок. Под действием азотной кислоты образуются окрашенные в темно-красный цвет продукты взаимодействия с прометазина и хлорпромазина гидрохлорида при этом мутнеет [15].

Будучи ароматическим соединением, фенотиазин является донором электронов и легко вступает в реакции электрофильного замещения.

Хлорирование фенотиазина в среде уксусной кислоты приводит к замещению хлором атомов водорода сначала в положениях 3 и 7, а затем 1 и 9. Конечным продуктом хлорирования является 1,3,7,9-тетрахлорфенотиазин:

При хлорировании в среде нитробензола происходит глубокое хлорирование с присоединением до 11 атомов хлора и потерей ароматичности одного из колец:

При нагревании до 180°С этот продукт ощепляет три атома хлора, при этом образуется устойчивый свободный радикал, который частично димеризуется, в результате чего образуется 10,10'-би-(октахлорфенотиазинил).



Соотношение свободного радикала и 10,10'-би-(октахлорфенотиазинил)а при температуре 180°С составляет 30:70 [10].

Растворы морацизина гидрохлорида и этацизина в разведенной хлороводородной кислоте после кипячения окрашиваются в сиреневый цвет, но раствор у этацизина мутнеет, а у морацизина гидрохлорида от добавления нитрита натрия окраска переходит в зеленый, а затем в желтый цвет (реакция на морфолиновый цикл) [2].

В качестве реактивов для идентификации используют также красители. Общим реактивом на производные фенотиазина является метиленовый синий, который в виде 0,1%-ного раствора в присутствии концентрированной серной кислоты образует окрашенные реакции. Хлорпромазина гидрохлорид приобретает пурпуровое окрашивание, промазина гидрохлорид - пурпурно-коричневое, трифлуоперазина гидрохлорид - серовато-зеленое [6].

Ацетоновый раствор малеинового ангидрида является групповым реактивом на производные фенотиазина. Продукты реакции приобретают желто-оранжевое окрашивание, максимумы светопоглощения растворов находятся в области 336-360 нм [15].

Окрашенные в красный цвет комплексные соединения с производными фенотиазина образуют ионы железа (III), ртути (II),кобальта, палладия, платины. Раствор прометазина гидрохлорида после добавления нитрата серебра в 0,002 М растворе серной кислоты после нагревания на водяной бане приобретает вишнево-красное окрашивание. Осадки белого цвета образуют с растворами некоторых производных фенотиазина тиоцианат калия, оксалат аммония, гексацианоферрат (III) калия, а нитропруссид натрия дает красный осадок (прометазина и хлорпромазина гидрохлориды) [2].

При окислении фенотиазина хлоридом железа (III) в присутствии п-толуолсульфоната натрия, нитрита натрия или тиомочевины образуются соответственно 3-(п-толуолсульфонил)фенотиазин и 3-нитрофенотиазин, а после гидролиза изотиурониевой соли -- 3-меркаптофенотиазин. В присутствии соединений, содержащими активные метиленовыегруппы, образуются красители с хиноидной структурой, например, в результате взаимодействия с индандионом-1,3:

Электрофильное замещение в фенотиазине может также сопровождаться окислением. Так, конечным продуктом нитрования фенотиазина азотной кислотой является 3,7-динитрофенотиазиноксид-5:

а нитрование азотистой кислотой приводит к 3,7-динитрофенотиазину:

Производные фенотиазина образуют окрашенные осадки при взаимодействии с тиоцианатоацидокомплексами железа, кобальта и никеля и белые осадки - с тиоцианатоацидокомплексами цинка и кадмия. Осадки растворяются в бензоле, хлороформе, дихлорэтане [10].

Кобальтинитрит (гексанитрокобальтат) натрия в присутствии уксусного ангидрида образует с производными фенотиазина при нагревании вещества, имеющие красное окрашивание. Трифлуоперазина гидрохлорид в этих условиях окрашивается в зеленый цвет. Раствор йодмонохлорида с прометазина, хлорпромазина гидрохлоридами и трифлуоперазина гидрохлорид - фиолетовое окрашивание (А.И. Сичко) [14].

Наличие атома серы в молекулах производных фенотиазина устанавливают после прокаливания с карбонатом натрия и нитратом калия. Образовавшийся сульфат-ион обнаруживают в фильтрате, используя в качестве реактива раствор хлорида бария. Атом азота подтверждают с помощью общеалкалоидных реактивов, в частности раствора йода в йодиде калия (реактив Вагнера-Бушарда) [2].

Трифлуоперазина гидрохлорид с раствором пикриновой кислоты выделяет пикрат, имеющий стабильную температуру разложения (240-243єС). Пикраты могут образовывать и другие производные фенотиазина, в т.ч. прометазина гидрохлорид (160єС), хлорпромазина гидрохлорид (177єС) и др. Карбэтоксигруппу в молекулах морацизина гидрохлорида и этацизина обнаруживают по образованию йодоформа после действия раствором йода в щелочной среде:

С₂Н₅ОН+4I₂+6КОН>СНI₃v+5KI+HCOOK+5H₂O

Общим испытанием на производные фенотиазина является реакция осаждения оснований из их водных растворов при действии раствором гидроксида натрия (основание выпадает в виде белого осадка). Осадок отфильтровывают и в фильтрате обнаруживают хлориды по реакции с раствором нитрата серебра [8].

Атом фтора в молекулах фторсодержащих производных фенотиазина (трифлуоперазина гидрохлорид) обнаруживают после сжигания в кислороде до образования фторид-иона. Его затем открывают цыетной реакцией с ализариновым красным С в присутствии нитрата циркония. Смесь этих реактивов (ализарина циркония) имеет красно-фиолетовое окрашивание. При добавлении фторид-иона оно переходит в желтое (окраска свободного ализарина) [2].

Ацилирование фенотиазина по Фриделю-Крафтсу приводит в основном к замещению в положения 2,10, однако выделены также продукты реакции неустановленного состава:

Фенотиазин сульфируется хлорсульфоновой?кислотой. Алкилирование фенотиазина алкенами в присутствии трифторида бора приводит к 3,7 диалкилпроизводным:

При взаимодействии фенотиазина с хлорзамещёнными третичными и вторичными аминами в присутствии амида натрия образуются 10-замещённые производные фенотиазина. Например, при алкилировании фенотиазина 2-диметиламино-1-хлорпропаном или 1-диметиламино-2-хлорпропаном образуется 10-(2-диметиламинопропил)фенотиазин (прометазин):

Фенотиазин вступает в реакцию Ульмана, при нагревании с металлической?медью?и иодбензолом в среде нитробензола, толуола или ДМФА присоединение бензольного кольца происходит в положение 10 с образованием 10-фенилфенотиазина:

При взаимодействии фенотиазина с фосгеном образуется 10-хлоркарбонилфенотиазин, при реакции с аминоспиртами образующий сложные эфиры, которые при нагревании в вакууме с медью отщепляют углекислый газ, что позволяет вводить чувствительные к щелочам группы:

1.4.2 Физико-химические методы анализа

Для испытания подлинности производных фенотиазина используют спектрофотометрию в УФ-области. ФС рекомендует устанавливать удельный показатель поглощения при испытании трифлуоперазина дигидрохлорида (0,001%-ный раствор в 0,01 М растворе хлороводородной кислоты при длине волны 256 нм). УФ-спектр раствора промазина гидрохлорида в 0,01 М растворе хлороводородной кислоты имеет в области 230-380 нм два максимума поглощения - при 252 и 302 нм. УФ-спектр 0,0005%-ного раствора прометазина гидрохлорида в тех же условиях имеет максимумы светопоглощения при 249 и 300 нм, хлорпромазина гидрохлорида - при 254 и 307 нм. Подлинность левомепромазона гидрохлорида устанавливают по идентичности УФ-спектров испытуемого и стандартного растворов [1].

А.П. Арзамасцевым с сотр. систематизированы сведения о применении УФ- и ИК- спектроскопии для оценки подлинности 12 лекарственных веществ, производных фенотиазина. Установлено, что оптимальный растворитель для УФ-спектроскопии - этанол. УФ-спектры 10-алкилпроизводных фенотиазина имеют по два максимума поглощения в области 290-330 нм; у 10-ацилпроизводных наблюдается гипсохромное смещение обоих максимумах. В ИК-спектрах производных фенотиазина обнаруживают определенные характеристические частоты, отражающие типы связей и функциональные группы в молекулах. ИК-спектры, снятые после прессования в таблетках бромида калия на двухлучевом ИК-спектрофотометре в области 4000-250 см^-1, насчитывают по 20-25 полос поглощения. Основным отличительным признаком ИК-спектров 10-ацилпроизводных (от 10-алкилпроизводных) служат максимумы поглощения в области 1680-1660 см^{- 1} обусловленные наличием в молекуле амидного карбонила. Другие полосы поглощения, связанные с особенностями химической структуры, позволяют отличать друг от друга производные фенотиазина (ФС) [2].

Газожидкостная хроматография. Производные фенотиазина разделяют с использованием фазы средней полярности OV-225 (3-5% на хроматоне). Микроколонки стеклянные длинной 1-2 м при 200-300єС. Детектор беспламенный азотно-фосфорный (NPD), его чувствительность составляет 0,006 мкг/мл, для хлорсодержащих фенотиазинов используют детектор по захвату электронов, его чувствительность - 0,001 мкг/мл. Обнаружение производных фенотиазина проводят по параметрам удерживания (времени или объему удерживания или относительному времени удерживания). В качестве внутреннего стандарта используют имизин [3].

Метод тонкослойной хроматографии (ТСХ). Дифференцировать производные фенотиазина можно с помощью метода ТСХ на пластинках Силуфол УФ-254 в системе растворителей этилацетат-этанол-диэтиламин (17:2:0,5). После хроматографирования и проявления парами йода в зависимости от характера заместителя в положении 2 зоны адсорбции приобретают сине-зеленое (промазина, прометазина, хлорпромазина гидрохлориды) или розово-оранжевое окрашивание (трифлуоперазина гидрохлорид, фторфеназин). Кроме того, идентифицировать можно по различающимся средним значением Rf . Метод ТСХ использован в НД для установления подлинности левомепромазина в таблетках. Основные пятна хроматограмм испытуемого и стандартного растворов должны быть идентичными по размерам, окраске и величины Rf (около 0,7) [3].

Метод высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ). Предложены следующие условия обнаружения производных фенотиазина с помощью ВЭЖХ: жидкостный хроматограф «Милихром А-02» производства ЗАО «ЭкоНова», хроматографическая колонка 2Ч75 мм, сорбент обращено-фазовый - «Силасорб С18», подвижная фаза: элюент А-0,1% раствор трихлоруксусной кислоты, элюент Б - ацетонитрил, скорость потока - 100 мкл/мин, аналитические длины волн - 210, 220, 240, 250, 280 нм, температура термостата колонки -35єС, градиент - от 10%элюента Б до 80% за 30 мин, объем вводимой пробы - 2мкл. Спиртовые растворы исследуемых веществ вводят в хроматограф. Вещества идентифицируют по времени удерживания и по спектральным отношениям.

ВЭЖХ оказалась перспективной для контроля качества лекарственных веществ 10-алкил- и 10-ацилпроизводных фенотиазина. Разработаны четыре варианта селективного разделения 16 производных данной группы, которые можно использовать для их идентификации, контроля чистоты и количественного определения в лекарственных формах (В.И.Прокофьева) [3].



1.5 Методы количественного определения

1.5.1 Химические методы

Методы количественного определения препаратов фенотиазинового ряда разнообразны и базируются на свойствах соединений. Фармакопейным методом является метод кислотно-основного титрования в неводных средах. Препарат растворяют в ледяной уксусной кислоте или ацетоне, добавляют ацетат окисной ртути и титруют хлорной кислотой по индикатору кристалличе ский фиолетовый или метиловый оранжевый.

Используются также (ФС) варианты титрования в неводной среде без добавления ацетата ртути (II). Например, гидрохлориды 10-ацилпроизводных фенотиазина (морацизина гидрохлорид, этацизин) можно оттитровать в смеси муравьиной кислоты, уксусного ангидрида и бензола (1:30:20) с индикатором кристаллическим фиолетовым. Химизм этого процесса рассмотрен на примере определения эфедрина гидрохлорида. Не требуется добавления ацетата ртути (II) при определении хлорпромазина гидрохлорида в среде уксусного ангидрида при условии использования в качестве индикатора малахитового зеленого, при титровании прометазина гидрохлорида с индикатором кристаллическим фиолетовым, но в смеси муравьиной кислоты и уксусного ангидрида (1:20), а также промазина гидрохлорида с тем же индикатором в смеси ледяной уксусной кислоты, уксусного ангидрида и бензола (1,5:20:5) [2,9].

Определить содержание производных фенотиазина можно алкалиметричеким методом, титруя 0,1 М водным раствором гидроксида натрия (индикатор фенолфталеин). Для извлечения выделяющегося органического основание добавляют хлороформ:

Восстановительные свойства производных фенотиазина положены в основу цериметрического определения. Сущность методик заключается в растворении навески (0,02-0,03) в 10 мл метанола, нагревании до кипения, охлаждении, прибавлении 10 мл разведенной серной кислоты и титровании 0,1 М раствором сульфата церия (IV) до исчезновения появляющегося после добавления первых капель титранта окрашивания. Таким образом, титрование выполняют без использования индикатора [8].

Йодометрическое определение хлорпромазина гидрохлорида основано на образовании полийодида. Описано его броматометрическое определение, суть которого состоит в титровании 0,1 М раствором бромата калия раствора навески в 2 М растворе хлороводородной кислоты в присутствии бромида калия до обесцвечивания появляющейся красной окраски. Йодометрическое определение промазина и хлорпромазина гидрохлоридов заключается в выделении эквивалентного количества йода после отделения и разложения образовавшегося продукта присоединения (RN)2•ICI:

(RN)₂·ICI+KI>2RN+KCI+I₂



Количественное определение левомепромазина выполняют методом двухфазного титрования с использованием титранта 0,01 М раствора лаурилсульфата натрия и индикатора диметилового желтого в присутствии хлороформа [2].

1.5.2 Физико-химические методы анализа

Известны также способы фотоколориметрического метода определения, который основан на реакции с концентрированной серной кислотой, реакцию с реактивом Манделина и реакцию со смесью растворов 18% хлороводородной кислоты и 1М мышьяковой кислоты. Фотометрирование проводят при л=508 нм в кювете 5,105; эталон сравнения-контроль реактивов. Расчет содержания препаратов производится по калибровочному графику [3].

1.6 Хранение

Все производные фенотиазина хранят по списку Б с учетом их гигроскопичности и способности легко окисляться. Хранить их следует в банках из оранжевого стекла, плотно закрытых пробками, залитыми парафином, в сухом месте, так как производные фенотиазина темнеют на свету [4,16].



2. Фармакологическая характеристика

С введением в медицину производных фенотиазина открылась новая эра в фармакологии. Обладая широким спектром действия на различные функции организма, они находят широкое применение почти во всех областях медицины.

Производные фенотиазина обладают следующими фармакологическими свойствами.

1. Оказывают седативное действие, которое отличается по своему механизму от седативного действия, наступающего в результате применения бромистых препаратов и снотворных средств. Желая подчеркнуть особый характер седативного действия, вводят новые термины для его обозначения, а именно «транквиллизаторы» (от латинского tran-quillns - тихий, спокойный, безмятежный) или атарактики (от греческого - невозмутимый, непотрясаемый, не обеспокоенный никакой страстью). Общим в действии транквиллизаторов является свойство их в терапевтических дозах устранять патологические проявления тревожности и страха, уменьшать или снимать полностью эмоциональную напряженность, устранять расстройство настроения, бред, галлюцинацию, уменьшать элементы асоциальности в поведении больных, снижать повышенную возбудимость, особенно маниакального и гипманиакального характера. С появлением этой группы средств открылась возможность вмешиваться в психические процессы человека. Этот раздел фармакологии получил название нейро- или психофармакологии. Относительно механизма седативного действия производных фенотиазина подавляющее большинство исследователей высказывается за то, что оно связано с влиянием их на ретикулярную или сетчатую формацию среднего мозга. Менее вероятной является точка зрения, когда пытаются связать его седативное действие с влиянием на корковые процессы. Ретикулярная формация, получая раздражающие импульсы от афферентных нервных путей, идущих в кору головного мозга (специфическая проекционная система), сама тонизируется и превращается как бы в аккумулятор, оказывающий мощное тонизирующее («заряжающее» по И. П.Павлову) влияние на кору головного мозга (неспецифическая проекционная система). В случае отсутствия влияния ретикулярной формации на кору головного мозга кора теряет свой обычный тонус и впадает в состояние покоя. Наступает ее малая раздражимость по отношению к афферентным импульсам, идущим непосредственно к коре головного мозга. Полагают, что производные фенотиазина оказывают успокаивающее и угнетающее действие на ретикулярную формацию. Поэтому она становится невосприимчивой к афферентным импульсам, неспособной заряжаться и, следовательно, оказывать активирующее влияние на кору [16].

Механизм действия заключается в том, что они блокируют стимулирующее действие адреналина на ретикулярную формацию. В седативном действии производных фенотиазина важная роль принадлежит системе гипофиз - кора надпочечников [12].

2. Производные фенотиазина обладают свойством уже в малых дозах усиливать (потенцировать) действие наркотических и снотворных средств (производных жирного ряда), противосудорожных, центральных и местных обезболивающих средств и др. С появлением производных фенотиазина открываются широкие возможности и перспективы для дальнейшего улучшения обезболивающих свойств уже существующих и широко применяемых средств [5].

3. Гипотермические свойства получили уже широкое использование при гипотермии. Снижает температуру у теплокровных животных ниже нормы; усиливает ее снижение под влиянием охлаждения [5].

4. Производные фенотиазина обладают сильным противорвотным действием и в этом отношении превосходят все известные до сих пор средства [16].

5. Антигистаминное действие у некоторых производных фенотиазина весьма выраженное; оно широко используется в медицинской практике наряду с другими противогистаминными средствами [12].

6.?Производные фенотиазина угнетают или полностью подавляют интерорецептивпые рефлексы с внутренних органов на дыхание, кровообращение и другие функции организма.

Производные фенотиазина обладают холинолитическими свойствами (периферическим и центральным), антиаритмическим, расширяющим действием на коронарные сосуды, ганглиоблокирующим (маловыраженным) и др. [5,13]

Таблица 2. Свойства производных фенотиазина:

Лекарственное вещество	Химическая структура	Описание	Форма выпуска	Применение
Promazine Hydrochloride- промазина гидрохлорид (Пропазин)	10-алкилпроизводные фенотиазина 10-(3?-диметиламинопропил) фенотиазина гидрохлорид	Белый или белый со слабым желтоватым оттенком кристаллический порошок без запаха. Гигроскопичен. Т.пл.177-181єС	Таблетки и драже по 0,025 и 0,05г; 2,5% раствор в ампулах по 2 мл.	В психиатрической практике применяют для поддерживающей терапии. Кроме того, назначают при злокачественной гипертермии и портфирии.
Promethazine Hydrochloride- прометазина гидрохлорид (Дипразин)	10-(2?-диметиламинопропил) фенотиазина гидрохлорид	Белый или белый со слабым кремовым оттенком кристаллический порошок. Гигроскопичен. Т.пл. 195-198єС	Таблетки по 0,005 и 0,01г для детей и по 0,025 г; драже по 0,025 и 0,05 г; 2,5% раствор в ампулах по 2мл; лиофилизированный порошок для инъекционных растворов в ампулах по 0,05 г (50 мг	Назначают при лечении аллергических заболеваний. Заболеваниях ЦНС. сопровождающихся повышениием проницаемости сосудов
Chlorpromazine Hydrochloride- хлорпромазина гидрохлорид (Аминазин)	2-хлор-10-(3?-диметиламинопропил) фенотиазина гидрохлорид	Белый или белый со слабым кремовым оттенком кристаллический порошок. Гигроскопичен. Т.пл. 195-198єС	Таблетки, покрытые оболочкой по 0,01 г для детей; драже по 0,025; 0,05; 0,1 и 0,25 г; 2,5% раствор в ампулах по 1,2,5 и 10 мл	К основным показаниям относятся шизофрения и другие психозы. Применяют для потенцирования наркоза, при искусственной гипотермии, для устранения тяжелой рвоты
Levomepromazine - левомепрома-зин (Тизерцин)	2-метокси-10-(3?-диметиламино-2?-метилпропил)фенотиазина гидрохлорид	Желтовато-белый, слегка гигроскопичный порошок. Неустойчив к свету и воздуху	Таблетки по 0,025 г; 2,5% раствор в ампулах по 1 мл (№5)	Применяют при психозах с психомоторным возбуждением, при невралгии тройничного нерва, зудящих дерматозах.
Trifluoperazine Hydrochloride- трифлуоперазина гидрохлорид (Трифтазин)	2-трифторметил-10-[3?-(1?-метилпиперазинил-4?)-пропил]-фенотиазина гидрохлорид	Белый или слегка зеленовато-желтоватый кристаллический порошок без запаха. Т.пл. 232-240єС	Таблетки по 0,001; 0,005 и 0,01 г (№50); 0,2% раствор в ампулах по 1мл.	Основными показаниями являются шизофрения и другие психозы. При невротических расстройствах.
Moracizine Hydrochloride- морацизина гидрохлорид (Этмозин)	10-ацилпроизводные фенотиазина 2-карбэтоксиамино-10-(3?-морфолилпропионил) фенотиазина гидрохлорид	Белый или белый с кремовым оттенком кристаллический порошок	Таблетки по 0,025 и 0,1 г (№50); 2,5% раствор для инъекций в ампулах по 2 мл.	Применяют для купирования угрожающих жизни желудочковых аритмий, включая стойкую желудочковую тахикардию
Ethacizine- этацизин	2-карбэтоксиамино-10-(3?-диэтиламинопропионил) фенотиазина гидрохлорид	Белый кристаллический порошок. Т.пл. 199-208єС	Таблетки по 0,05 г (№10, 50); 2,5% раствор для инъекций в ампулах по 2 мл.	Применяют для купирования угрожающих жизни желудочковых аритмий.

Заключение

Фенотиазин -- гетероциклическое соединение, содержащее в цикле атомы серы и азота. Производные фенотиазина - вещества основного характера, который обусловлен наличием в структуре молекулы гетероциклического атома азота и третичного атома азота в алифатическом радикале. По химической структуре и характеру выраженного фармакологического действия производные фенотиазина делятся на две группы: 10-алкилпроизводные и 10-ацилпроизводные. Характер заместителя при N10 влияет и на фармакологический эффект. Они обладают нейролептическим (аминазин), антигистаминным (дипразин) или антиаритмическим (этмозин) действием.

Фенотиазин может быть получен взаимодействием серы с дифениламином в?присутствии катализатора -- иода или хлорида?алюминия.?Синтез производных фенотиазина состоит из трех стадий: получения фенотиазинового ядра, синтеза алкильного или ацильного радикала, присоединения этого радикала к фенотиазиновому ядру (в положении 10) и получение гидрохлорида органического основания.

Для обнаружения посторонних примесей используют метод тонкослойной хроматографии (ТСХ). Допустимое содержание примесей устанавливают по количеству, расположению, размеру, и интенсивности пятен на хроматограмме в сравнении со свидетелями. Из возможных примесей в препаратах ГФ X допускает суль фаты, тяжелые металлы и фенотиазин в пределах эталонов. Большинство лекарственных веществ группы фенотиазина являются солями сильных минеральных кислот и органических азотистых оснований. Основания выделяются из растворов препаратов действием разбавленных растворов щелочей, карбонатов, аммиака.

Как соли азотистых оснований они взаимодействуют с общеалкалоидными осадительными реактивами (Майера, Драгендорфа, Бушарда, Вагнера, танином, пикриновой кислотой и др.). Некоторые из осадков хорошо кристаллизуются и имеют определенную Т.пл. Поскольку основания препаратов группы фенотиазина не кристаллические, а аморфные или маслообразные, определение Т.пл. комплексов с общеалкалоидными реактивами значимо в анализе их качества. ГФ рекомендует определение Т.пл. пикрата трифтазина.

Наиболее важным свойством препаратов группы фенотиазина, определяющим анализ их качества, является чрезвычайно легкая способность к окислению. Окрашивание зависит от характера радикала при С2 и не зависит от характера окислителя. В качестве окислителей национальными фармакопеями используются различные реактивы.

Для испытания подлинности производных фенотиазина используют спектрофотометрию в УФ-области. Производные фенотиазина обнаруживают два максимума светопоглощения при 250-255 и 300-315 нм. Измерение проводят в 0,5 М растворе серной кислоты и фиксируют характерные полосы поглощения.

В ИК-спектрах производных фенотиазина обнаруживают определенные характеристические частоты, отражающие типы связей и функциональные группы в молекулах. ИК-спектр сравнивают со спектрами, имеющимися в специальных справочниках.

Также производные фенотиазина определяют методом газожидкостной хроматографии. Обнаружение проводят по параметрам удерживания (времени или объему удерживания или относительному времени удерживания). В качестве внутреннего стандарта используют имизин.

Метод тонкослойной хроматографии (ТСХ), применяется для идентификации подлинности производных фенотиазина. Основные пятна хроматограмм испытуемого и стандартного растворов должны быть идентичными по размерам, окраске и величины Rf.

ВЭЖХ оказалась перспективной для контроля качества лекарственных веществ 10-алкил- и 10-ацилпроизводных фенотиазина. Спиртовые растворы исследуемых веществ вводят в хроматограф. Вещества идентифицируют по времени удерживания и по спектральным отношениям.

Нормативным методом количественного определения индивидуальных препаратов является кислотно-основное титрование в неводной среде. Препарат растворяют в ледяной уксусной кислоте или ацетоне, добавляют ацетат окисной ртути и титруют хлорной кислотой по индикатору кристалличе ский фиолетовый или метиловый оранжевый. Используются также (ФС) варианты титрования в неводной среде без добавления ацетата ртути (II). можно оттитровать в смеси муравьиной кислоты, уксусного ангидрида и бензола (1:30:20) с индикатором кристаллическим фиолетовым.

Определить содержание производных фенотиазина можно алкалиметричеким методом, титруя 0,1 М водным раствором гидроксида натрия (индикатор фенолфталеин).

Восстановительные свойства производных фенотиазина положены в основу цериметрического определения. Сущность методик заключается в растворении навески в метаноле, нагревании до кипения, прибавлении разведенной серной кислоты и титровании 0,1 М раствором сульфата церия (IV) до исчезновения появляющегося после добавления первых капель титранта окрашивания. Таким образом, титрование выполняют без использования индикатора.

Йодометрическое определение производных фенотиазина заключается в выделении эквивалентного количества йода после отделения и разложения образовавшегося продукта присоединения.

Броматометрическое определение, суть которого состоит в титровании 0,1 М раствором бромата калия раствора навески в 2 М растворе хлороводородной кислоты в присутствии бромида калия до обесцвечивания появляющейся красной окраски.

Количественное определение левомепромазина выполняют методом двухфазного титрования с использованием титранта 0,01 М раствора лаурилсульфата натрия и индикатора диметилового желтого в присутствии хлороформа. Также используют для количественного определения физико-химические методы. Спектрофотометрический метод основан на количественной оценке поглощения растворов препаратов в ультрафиолетовой области. Фотометрирование проводят при л=508 нм. Расчет содержания препаратов производится по калибровочному графику.

Чувствительностью препаратов группы фенотиазина к окислению обусловлена необходимость их хранения в герметично закрытых склянках темного стекла, в защищенном от света сухом месте. Растворы для инъекций стабилизируют добавлением антиоксидантов (смесь натрия сульфита и др.).

Нейролептические и седативные средства, производные фенотиазина - промазина гидрохлорид, хлорпромазина гидрохлорид, трифлуоперазина гидрохлорид назначают при психических заболеваниях. У прометазина гидрохлорида более выражена противогистаминная активность. Поэтому его используют при аллергических заболеваниях. Левомепромазин - нейролептическое и противорвотное средство, обладающее также седативной и противогистаминной активностью. Назначают его при психозах, неврозах, невритах различной этиологии. Морацизина гидрохлорид и этацизин применяют при нарушениях сердечного ритма.

Выполнив данную курсовую работу, можно сделать вывод, что производные фенотиазина имеют большое значение для медицины, так как, используются самостоятельно, а также в составе других лекарственных препаратов в психиатричекой и кардиологической практиках. Также применяют для купирования рвоты, потенцирования наркоза, при различных формах аллергии, лечение морской и воздушной болезни и др. Фенотиазин и его производные легко окисляются, проявляя восстановительные свойства, вступают в электрофильное замещение, являясь ароматическим соединением. Что очень важно для получения, идентификации и количественного определения этих веществ.



Используемая литература

1. Арзамасцев А.П. Фармацевтическая химия: Учебн.пособие.-М: ГЭОТАР-МЕД.2004-640 с .

2. Беликов В.Г. Фармацевтическая химия. Учебное пособие изд.2. Москва «Медпресс информ» 2008.

3. Карташов В.А.,Чернова Л.В. Физико-химические методы анализа в фармацевтической и токсикологической химии. Учебно-методическое пособие для студентов фармацевтического факультета - Майкоп: издатель А.А. Григоренко, 2009.-58 с.

4. Краснов Е.А., Ермилова Е.В. Курс лекций по фармацевтической химии: учебное пособие. В 2-х ч. Ч.1. Лекарственные средства гетероциклического ряда - Томск: СибГМУ, 2010.-196 с.

5. Машковский М.Д. Лекарственные средства. Пособие для врачей. 16-е изд., перераб., испр. и доп. - М.: Новая волна: Издатель Умеренков, 2010.-1216 с.

6. Самаренко В.Я. Текст лекций по курсу «Химическая технология лекарственных субстанций» Санкт-Петербургская Государственная Химико-фармацевтическая Академия (СПХФА)

7. Курс лекций по фармацевтической химии

8. http://www.himhelp.ru/

9. http://medlib.tomsk.ru/fulltext/72374.pdf курс лекций

10. http://ru.wikipedia.org/wiki/%D4%E5%ED%EE%F2%E8%E0%E7% E8%ED

11. http://www.xumuk.ru/encyklopedia/2/4742.html

12. http://dosmed.ru/

13. Вергейчик Т.Х. Токсикологическая химия: учебник; под ред. Проф. Е.Н. Вергейчика. - М.: МЕДпресс-информ, 2009. - 400с.

14. Глушенко Н.Н., Плетенева Т.В. Фармацевтическая химия: Учебник для студ. сред. проф. учеб. заведений -- М.: «Академия», 2004 -- 384 с.

15. Логинова Н.В. Полозов Г.И. Введение в фармацевтическую химию: Учеб. пособие - Мн.: БГУ, 2003 - 250 с.

16. Кукес В.Г. Клиническая фармакология: Учеб. -- М.: ГЭОТАР-Медиа, 2006 -- 944 с.

Размещено на Allbest.ru

...