Синтез и методы анализа альфентанила гидрохлорида (анальгезирующее средство)

Размещено на http://www.allbest.ru

Курсовая работа

по дисциплине «Фармацевтическая химия»

на тему: Синтез и методы анализа альфентанила гидрохлорида (анальгезирующее средство)

Харьков - 2016

Введение

Анальгетики (греч. an - без, отсутствие признака и algos - боль) - препараты, которые выборочно угнетают болевую чувствительность. Анальгезирующим действием в известной степени обладают многие лекарственные средства. К ним относятся представители различных фармакологических групп. В частности, нитроглицерин устраняет боль при стенокардии; атропин - при различных коликах (кишечной, почечной и т.п.). В первом случае это происходит за счет уменьшения потребности миокарда в кислороде и улучшения его доставки, во втором - за счет снижения тонуса гладкой мускулатуры кишечной трубки, мочеточников. Тем не менее, к анальгезирующим могут быть отнесены только те ЛС, которые подавляют болевую чувствительность и не угнетают другие виды чувствительности (слуховую, тактильную и др.).

Выделяют две группы обезболивающих средств:

1) наркотические (опиоидные) анальгетики - наряду с обезболивающим действием влияют на сознание, эмоции и способны вызывать привыкание и наркотическую зависимость (пристрастие, физическая зависимость, наркомания). Из-за способности вызывать наркоманию эта группа ЛС получила название «наркотические» анальгетики;

2) ненаркотические (неопиоидные) анальгетики - обезболивающее действие сочетается с жаропонижающим и выраженным в разной степени противовоспалительным действием, к препаратам этой группы не развивается пристрастие.

Наркотические анальгетики или опиоиды - лекарственные препараты, которые полностью снимают или уменьшают боль разного происхождения, в больших дозах вызывают сон, и при повторных введениях к ним развивается физическая и психическая зависимость - наркомания.

Наркотические анальгетики получают из природного сырья (морфин, кодеин), а также синтетическим путем - синтетические опиаты. Обезболивающее действие наркотических анальгетиков обусловлено их способностью имитировать влияние эндогенных опиоидов. Важным элементом антиноцицептивной системы мозга являются опиодергические нейроны, которые образуют на других нейронах, имеющих отношение к проведению болевых импульсов.

Механизмы антиноцицепции осуществляются на уровне гипоталамуса, неспецифических ядер таламуса, лимбических образований мозга и спинного мозга. Многоуровневое влияние наркотических анальгетиков на синапсы, переключающие ноцицептивные импульсы с нейрона н нейрон в спинном мозге и внелемнисковой системе, способствуют устранению не только восприятия боли, повышая порог болевой чувствительности, но также вегетативного и эмоционального компонентов ноцицептивной реакции. Это так же делает их эффективными при болях различного генеза: травматических, ишемических, воспалительных и спастических. Не эффективны наркотические анальгетики при невропатических (фантомных) болях. анальгетик наркотический альфентанил гидрохлорид

Основной социальной проблемой применения наркотических анальгетиков является наркотическая зависимость, проявлением которой выступают абстинентный синдром. Клинически проявляется тошнотой, рвотой, диареей, беспокойством (затем депрессией), абдоминальными болями, болями в мышцах, суставах и др.. Специфической является триада признаков: расширение зрачка (мидриаз), пиломоторная реакция («гусиная кожа») и дегидратация (из-за рвоты, усиленного потоотделения и диареи).

Комбинирование НА с другими ЛС осуществляется для потенцирования обезболивающего эффекта. Целесообразной является комбинация наркотических анальгетиков, так как они имеют различные механизмы обезболивающего действия. Недопустимой является комбинация агонистов с агонистами/антагонистами. Это может привести к ослаблению обезболивающего действия из-за блокады м-рецепторов, а также может индуцировать абстинентный синдром.

1. Альфентанила гидрохлорид

Синонимы: Alfenta, Alfentanil

Химическое название: N-[1-[2-(4-этил-4,5-дигидро-5-оксо-1Н-тетразол-1-ил)-этил]-4-(метоксил)-4-пиперидинил]-N-фенилпропанамид

C₂₁H₃₃ClN₆O₃ Mr=453,0

Альфентанил является производным фентанила. Он слабее фентанила в 5-10 раз, но обладает более быстрым началом действия и короткой продолжительностью (на треть короче по сравнению с фентанилом).

1.1 Получение

Альфентанила гидрохлорид сдержит не менее чем 98,5% и не более чем 101,5% N-[1-[2-(4-этил-4,5-дигидро-5-окси-1Н-тетразол-1-ил)-этил]-4-(метоксиметил)-пипередин-4-ил]-N-фенилпропанамида гидрохлорида с перечетом на сухо вещество.

1.2 Свойства

Белый порошок, лекгорастворим в воде, спирте этиловом и метаноле. Температура плавления составляет около 140°С с разложением.

Растворимость

1.3 Идентификация

А. ИК-спектр субстанции должен соответствовать ИК-спектру ФСО альфентанила. Характерные значения пиков поглощения: 1722, 1654, 1252, 1109, 715, 697 (гидрохлорид).

ИК-спектроскопия

Поглощение инфракрасного излучения вызывает в веществе, которое анализируется, колебания с изменением или длинны связей, или углов между связями. Это означает, что в зависимости от частоты излучения, которое поглощается, начинает периодически растягиваться определенная связь или изменятся определенный угол между связями. Колебания, которые лежат в основе изменения длинны связи между атомами и не сопровождаются отклонениями от межъядерной оси, называются валентными; колебания, при которых атомы смещаются с межъядерной оси, называются деформационными.

Колебания, вызванные поглощением инфракрасного излучения, сопровождаются изменением дипольного момента молекулы. Интенсивность каждого поглощения зависит от разницы дипольных моментов молекулы в основном и соответствующем возбужденном колебательном состояниях; чем больше эта разница, тем интенсивней поглощение.

ИК-спектры могут быть получены для веществ в разном агрегатном состоянии и используются для идентификации, количественного анализа, а также для исследования молекул.

Главное преимущество ИК-спектроскопии - высокий уровень объективности при идентификации лекарственных веществ, поэтому он используется для идентификации не только субстанций, но и готовых лекарственных средств.

Исследование проводят на одно- или двухлучевых инфракрасных спектрометрах, оборудованных диспергируемыми системами в виде призм и дифракционных решеток.

Чаще всего используют спектральный участок от 2,5 до 20 мкм (4000-500 см^-1).

Инфракрасный спектр - это серия после поглощения, максимумы которых характеризуются волновым числом или длиной волны и интенсивностью поглощения. Образцы для записи ИК-спектра готовят в зависимости от агрегатного состояния вещества.

Применение ИК-спектров для исследования строения веществ основывается на определении наличия характерных полос поглощения (полосы, которые связаны с колебаниями определенных функциональных групп или связей в молекулах). Полученный ИК-спектр сравнивают со стандартным спектром, приведенным в НТД, или со спектром вещества-стандарта, полученным параллельно в тех же условиях. Сравнение ИК-спектров рекомендуется начинать с анализа характерных полос, которые обычно хорошо проявляются в спектрах и лишь при их совпадении сравнивают низкочастотный участок.

Набор полос в интервале 1350-400 см^-1 специфический и называется участком «отпечатков пальцев».

Существенной характеристикой веществ является интенсивность полос поглощения, которая может быть охарактеризована величиной показателя или величиной интегральной интенсивности поглощения, которая равняется площади, что описывается кривой поглощения.

Б. После осаждения основания альфентанила раствором аммиака даёт характерные реакции на хлориды.

50 мг субстанции растворяют в 0,4 мл раствора аммиака и 2 мл воды. оставить на 5 минут и затем профильтровать. К фильтрату добавить кислоту азотную разведенную, 0,4 мл раствора серебра нитрата, перемешивают и оставляют; образуется белый творожистый осадок, который идентифицируют и промывают тремя порциями воды по 1 мл каждая. Эту операцию проводят быстро в защищенном от яркого света месте, при этом допускается, что бы жидкость над осадком не была полностью прозрачной. Осадок суспендируют в 2 мл воды и прибавляют 1,5мл раствора аммиака; осадок быстро растворяется; допускается наличие нескольких крупных частиц, растворяющихся медленно:

1.4 Испытание на чистоту

В субстанции определяют сопутствующие примеси методом жидкостной хроматографии, прозрачность и цветность раствора, воду - полумикрометодом (метод Фишера).

1.4.1 Растворимость

0,2 г субстанции растворяют в небольшом количестве воды и доводят до 20 мл р-ра. Сравнивают с эталоном, рассматривая образцы в пробирках с наружным диаметром 12 мм перпендикулярно оси пробирок на белом фоне. Раствор чистый, прозрачный, бесцветный.

1.4.2 Определение наличия примесей

Испытание проводят методом жидкостной хроматографии. Это вид хроматографии, в ктром движущей фазой является жидкость. В данном случае движущей фазой является смесь вода-метанол. 0,1 г субстанции растворяем и испытываем в метаноле.

Испытуемый раствор (а). 10,0 мг субстанции суспендируют в 10,0 мл кислоты хлористоводородной разведенной. Затем нейтрализуют 10,0 мл раствора натрия гидроксида. Охлаждают и смешивают с 10,0 мл метанола. Фильтруют.

Испытуемый раствор (в). 1,0 мл раствора доводят водой до объема 100,0 мл с метанолом. 5,0 мл раствора доводят до объема 20,0 мл с ментолом.

- колонка из нержавеющей стали размером 0,1 м Ч 4,6 мм, заполнена силикагелем октадецилсильным для хроматографии Р с размером частиц 3 мм;

- скорость движения подвижной фазы 1,5 мл/мин;

- детектирование по длине волны 220 нм.

Подвижная фаза А: 5 г/л раствора аммония карбоната в смеси тетрагидрофурана и воды в соотношении 10:90.

Методика. Колонку уравновешивают при обозначенном составе подвижной фазы. Готовят испытуемый раствор и растворы сравнения. Растворы не должны содержать твердых частиц. Используя растворы сравнения, настраивают прибор и подбирают объемы проб, которые вводятся и позволяют получить необходимый сигнал. Выполняют повторные введения для проверки совпадения сигналов и проверяют, если необходимо, число теоретических тарелок.

Вводят растворы и регистрируют результаты хроматографии. Для проверки совпадения сигнала выполняют повторные введения. Определяют площади пиков анализированных компонентов. В случае, если коэффициент симметрии имеет значение от 0,8 до 1,20, допускается проводить определение по высоте пиков. При использовании градиентного эллюирования необходимо проводить определение по площади пиков. При использовании внутреннего стандарта нужно убедиться, что ни один из пиков анализируемого вещества или его примеси не скрываются пиком внутреннего стандарта.

По полученным значениям вычисляют содержание определяемого компонента. Если указано в отдельной статье процентное содержание одного или нескольких компонентов анализируемой пробы определяют с помощью вычисления процентной доли площади соответствующего пика или пиков в суммарной площади всех типов, исключая пики растворителей или добавленных веществ. В этих случаях рекомендуется использование широкодиапазонного усилителя и автоматического интегратора.

1.5 Количественное определение

Для количественного определения содержания исследуемого вещества в лекарственном препарате используют метод алкалиметрии.

Титруют 0,1 М раствором натрия гидроксида в смеси спирта и 0,01 М раствора кислоты хлористоводородной с потенциометрическим фиксированием конечной точки титрования.

Прямое титрование без контрольного опыта:

s=1

1.6 Хранение

Хранят в хорошо укупоренной таре, предохраняющей от действия света.

1.7 Примеси

А. Цис-N-[1-[2-(4-этил-4,5-дигидро-5-окси-1Н-тетразол-1-ил)-этил]-4-(метоксиметил)пиперидин-4-ил]-N-фенилпропанамид N-оксид;

B. Транс- N-[1-[2-(4-этил-4,5-дигидро-5-окси-1Н-тетразол-1-ил)-этил]-4-(метоксиметил)пиперидин-4-ил]-N-фенилпропанамид N-оксид;

C. N-[4-(метоксиметил)пиперидин-4-ил]-N-фенилпропанамид;

D. N-[1-[2-(4-этил-4,5-дигидро-5-окси-1Н-тетразол-1-ил)-этил]-4-(метоксиметил) пиперидин-4-ил]-N-фенилпропанамид;

E. 1-этил-1,4-дигидро-4-[2-[4-(метоксиметил)-4-фениламино]пиперидин-1-ил]этил]-5Н-тетразол-5;

F. N-[1-[2-(гидроксиэтил)-4-(метоксиметил)пиперидин-4-ил]-N-фенилпропанамид;

G. N-[1-[2-(4-этил-4,5-дигидро-5-окси-1Н-тетразол-1-ил)-этил]-4-(пропаноилоксиметил)пиперидин-4-ил]-N-фенилпропанамид;

D. N-[1-[2-(4-этил-4,5-дигидро-5-окси-1Н-тетразол-1-ил)-этил]-4-(метоксиметил)пиперидин-4-ил]-N-фенилбутанамид.

2. Фармакокинетика и фармакодинамика препарата

Альфентанила гидрохлорид - чистый м-антагонист ультракороткого действия, высокорстворимый в жирах. По обезболивающему действию не превышает фентанил. Максимальный эффект развивается в течение 1-2 минут после внутривенного введения, длительность альфентанила в 2 раза меньше, чем фентанила. Влияние на дыхание значительно меньше, чем у фентанила, длительность и степень угнетения дыхания зависит от дозы. Обычно продолжительность обезболивающего действия больше, чем период угнетения дыхания. В зависимости от дозы может вызывать ригидность мышц, эйфорию, миоз, брадикардию, может также вызывать артериальную гипотензию, особенно при предшествующей гипертензии.

Реакция на интубацию блокируется надежно. Важной особенностью альфентанила является способность выключать сознание. Для этого ОД₉₀ составляет 0,11 мг/кг, что составляет ОД₅₀ для общей анестезии. ОД₉₀ для анестезии составляет 0,17 мг/кг.

Альфентанил имеет ряд ценных свойств. При многих недлительных операциях необходимы высокие дозы НА, что в дальнейшем характеризуется послеоперационной депрессией дыхания. В таких случаях альфентанил является препаратом выбора, так как в силу кратковременного его действия и отсутствии кумуляции угнетения дыхания не развивается. Альфентанил можно также применять при длительных операциях и при кратковременных болезненных процедурах.

При введении 12 мкг/кг сохраняется адекватное спонтанное дыхание. В амбулаторной практике вводят 20 мкг/кг, что является достаточным для 15-20 минутной процедуры.

Фармакокинетика

Главными фармакологическими особенностями альфентанила, объясняющими его действие в клинике, служат его низкий pH(6,5) и малый объем распределения. Анальгезия после внутривенного введения альфентанила наступает очень быстро (через 1-2 мин). Это может быть связано с низкими величинами pKa, поскольку почти 90% препарата ионизируется при pH=7,4. Благодаря высокой ионизации препарата, он быстро проникает через гематоэнцефалический барьер несмотря на слабую растворимость в липидах. Объем распределения альфентанила в 4-5 раз меньше, чем у фентанила. Слабый тканевой аффинитет альфентанила отражает его слабую растворимость в липидах и высокую степень связывания с белками.

Небольшая продолжительность действия альфентанила обусловлена его перераспределением в неактивные ткани и столь же быстрым метаболизмом в печени, как и у еуфентанила. С мочой выделяется менее 1% неизмененного альфентанила. Время полувыведения составляет 70-98 минут. У больных с циррозом печени этот показатель возрастает до 219 минут. Кроме того, возрастание свободной фракции альфентанила у больных с печеночной патологией объясняется изменением состава белков крови и нарушением их способности связывать препарат. Более медленное выделение альфентанила и увеличение его свободной фракции у больных с циррозом печени могут привести к усилению и к удлинению действия препарата. У больных с патологией почек клиренс альфентанила не нарушается, но объем распределения может измениться в зависимости от связывания препарата с белками плазмы. Таким образом, выделение альфентанила не нарушается при патологии почек, но нарушение связывания с белками способно влиять на его распределение.

Побочное действие: возможно угнетение дыхания, ригидность мышц, миоклонические судорги, брадикардия, АГ, тошнота, рвота, головокружение; реже - ларингоспазм, аллергические реакции, асистолия, в единичных случаях - угнетение дыхания в послеоперационном периоде.

Выводы

Применение альфентанила в медицинской практике наиболее актуально при кратковременных болезненных процедурах, хирургических вмешательствах. Подобно суфентанилу, лучше всего изучено применение альфентанила для эпидуральной анестезии и для внутривенной анестезии, контролируемой пациентом (АКП). Краткость действия альфентанила имеет значение для его использования при АКП.

В то же время краткосрочность действия может потребовать чрезвычайно больших дозировок и приведет к истощению собственных возможностей пациента в процессе АКП. К сожалению, проведенное инфузиий, ориентованных на нижнюю границу потребностей пациента, не обеспечивает достаточного обезболивания.

В настоящее время альфентанил выпускают только для инъекций, концентрация раствора 500мкг/кг.

Список литературы

1. Атлас лекарственных средств, 2001 г.

2. Безуглый П. А., Болотов В.В. «От субстанции к лекарству» - Х: изд. НФаУ «Золотые страницы» (2005 г.)

3. Губский Ю. И. Заруб. ас. Справочник - 1998 г.

4. Европейская Фармакопея (4) - Альфентанила г/х

5. ГФУ

6. Клюев М.А. - Лекарственные средства. 5000 наименований лекарственных средств.

7. Компендиум 2001/2002

8. Крылов Ю. Ф. - Энциклопедия лекарств, 2000 г.

9. Машковский М. Д. - Лекарственные средства, 1 т. М.:Медицина, 1993 г.

10. Николаева Н. Б. - Справочник Видаль - 2001 г.

11. Фарминдекс - Лекарственные препараты - 1998 г.

12. Черных В. П. - Лекарственные средства Украины, 1999 - 2000 гг.

13. Шашкова П. В., Лепахин В. Г. - Справочник синонимов лекарственных средств, 1999 г.

Размещено на Allbest.ru