Размещено на http://www.allbest.ru/

ФГБОУ ВО «Сибирский государственный технологический университет»

Факультет переработки природных соединений

Кафедра химической технологии древесины и биотехнологии

Реферат

Дисциплина: «Химия биологически активных веществ»

Тема: «Липидные биорегуляторы»

Руководитель:

Е. В. Алаудинова

Выполнил:

студент группы 53-3

Е. И. Дубко

Красноярск 2015

Содержание

Введение

1. Общее понятие: простагландины, тромбоксаны, лейкотриены

1.1 История открытия простагландинов и тромбоксанов

1.2 История открытия лейкотриенов

2. Простагландины

2.1 Синтез простагландинов

2.2 Номенклатура и структура простагландинов

2.3 Значение простагландинов

2.4 Применение простагландинов

3. Тромбоксаны

3.1 Синтез тромбоксанов

3.2 Номенклатура и структура тромбоксанов

3.3 Значение тромбоксанов

4. Лейкотриены

4.1 Синтез лейкотриенов

4.2 Номенклатура и структура лейкотриенов

4.3 Значение лейкотриенов

Заключение

Список использованных источников

Введение

Липидные биорегуляторы - весьма многочисленная группа активных соединений, выполняющих разнообразные функции в организмах человека и животных. К ним относятся простагландины, простоциклины, тромбоксаны и лейкотриены.

Простаглаидины и тромбоксаны -- биорегуляторы липидной природы, представляющие собой оксигенированные производные полиеновых жирных кислот, содержащих в углеводородной цепи пяти- или шестичленные циклы. Они обнаружены практически во всех тканях млекопитающих и обладают исключительно высокой и разносторонней физиологической активностью.

Лейкотриены объединяют группу липидных биорегуляторов, образующихся из эйкозаполиеновых кислот. Они являются медиаторами аллергических и воспалительных процессов (участвуют в патогенезе бронхиальной астмы, вызывают очень неприятный аспириновый бронхоспазм) и их синтез тщательно контролируется в клетках.

1. Общее понятие: Простагландины, тромбоксаны, лейкотриены

Простагландины и тромбоксаны, а так же лейкотриены относятся к эйкозаноидам (от греч. eicosa - двадцать) [1] - большая группа медиаторов (локальные гормоны), которые образуются почти во всех клетках организма и имеют небольшую дальность действия. Этим они отличаются от классических гормонов, синтезирующихся в специальных клетках желез внутренней секреции [3]. Почти все они являются жирными кислотами, продуктами метаболизма арахидоновой кислоты, содержащей 20 атомов углерода [1]. Она является главным субстратом для синтеза эйкозаноидов у человека , так как её содержание в организме человека значительно больше остальных полиеновых кислот-предшественников эйкозаноидов. В меньшем количестве для синтеза эйкозаноидов используются эйкозапентаеновая и эйкозатриеновая жирные кислоты [4].

1.1 История открытия простагландинов и тромбоксанов

В 1930 году гинеколог Р. Курцрок и фармаколог Ч. Либ (США) обнаружили, что в семенной жидкости человека присутствует фактор, способный вызвать сильное сокращение или расслабление гладких мышц матки. А в 1934 году У. фон Эйлер (Швеция) и М. Гольдблатт (Великобритания) независимо друг от друга нашли, что при инъекции животным он не только стимулирует гладкую мускулатуру, но и влияет на артериальное давление. Исследовав химическую природу нового фактора, У. фон Эйлер отнес его к классу липидов и предложил название «простагландин» (PG), так как считал, что он образуется в предстательной железе (от лат. prostata). Позже было показано, что и другие ткани организма синтезируют простагландины и другие эйкозаноиды.

Успехи в исследовании структуры простагландинов во многом связаны с именем шведского ученого С. Бергстрёма. Благодаря использованию таких методов, как противоточное распределение, хроматография на бумаге, газовая хроматография и масс-спектрометрия, С. Бергстрёму уже к концу 50-х годов удалось выделить индивидуальные соединения, а в 1962 г. установить строение первых трех простагландинов, которое было подтверждено в 1963 г. С. Абрахамсоном с помощью рентгеноструктурного анализа.

В 1965 г. группами С. Бергстрёма (Швеция) и Д. ван Дорпа (Нидерланды) было установлено, что простагландины образуются в результате ферментативного окисления арахидоновой кислоты. Благодаря этому открытию простагландины, препаративно получаемые путем биосинтеза, стали легкодоступны для биологических испытаний, что позволило изучить разнообразные аспекты их физиологического действия. Одновременно начались работы по химическому синтезу простагландинов, значительный вклад в которые внес Э. Кори (США).

В 1976 г. группами Дж. Вейна (Великобритания) и Б. Самуэльсона (Швеция) были обнаружены новые метаболиты арахидоновой кислоты -- простациклин (PGI) и тромбоксан А₂(ТХА₂), также обладающие высокой биологической активностью [2].

1.2 История открытия лейкотриенов

В 1938 году Киллвэй и Фелдберг, при исследовании воздействия яда кобры на лёгкие морских свинок, случайно обнаружили в лёгочном перфузате неизвестное ранее вещество, обладающее бронхоконстрикторным действием. Бронхоспазм, развивавшийся под воздействием этого неизвестного вещества, отличался от вызванной гистамином бронхоспастической реакции медленным развитием и большей продолжительностью. В связи с этим учёные назвали это вещество медленнореагирующей субстанцией анафилаксии (сокращенно МРСА, англ. slow reacting substance).

В конце 1970-х годов была расшифрована структура молекулы МРСА. В исследованиях Бенгта Самуэльсона и его сотрудников было показано, что МРСА представляет собой неоднородную химическую структуру, относящуюся к семейству липидных медиаторов. Впервые эти медиаторы были выделены из лейкоцитов и характеризовались наличием конъюгированной триеновой структуры. В связи с этим выделенные вещества были названы «лейкотриенами» (LT) [5].

2. Простагландины

Простагландины (PG) -- группа липидных физиологически активных веществ, образующиеся в организме ферментативным путём из некоторых незаменимых жирных кислот и кислот содержащих 20-членную углеродную цепь (арахидоновая, эйкозаполиеновая, гамма-линоленовая кислоты). Простагландины являются медиаторами с выраженным физиологическим эффектом, т.е. способны изменять активность ферментов, влиять на синтез гормонов и корректировать их действие на различные органы и ткани. Являются производными гипотетической простановой кислоты. Простагландины вместе с тромбоксанами и простациклином образуют подкласс простаноидов, которые в свою очередь входят в класс эйкозаноидов. Они наиболее распространены в организме человека. Простагландины находятся практически во всех тканях и органах. Они воздействуют на тромбоциты, эндотелий, матку, тучные клетки и другие клетки, и органы [5].

Рис. 2.1 Общая схема простагландинов

2.1 Синтез простагландинов

Биосинтетический предшественник важнейших простагландинов -- арахидоновая кислота, она входит в состав фосфолипидов и в свободном виде практически не встречается. Биосинтез простагландинов начинается с гидролиза фосфолипидов (Рис. 2.2), содержащих арахидоновую кислоту, под действием мембранной фосфолипазы А₂. Эту стадию можно полностью блокировать глюкокортикостероидами [2]. В клетках имеется 2 основных пути превращения арахидоновой кислоты: циклооксигеназный, приводящий к синтезу простагландинов, простациклинов и тромбоксанов, и липоксигеназный, заканчивающийся образованием лейкотриенов или других эйкозаноидов [4]. Фермент циклооксигеназа катализирует далее стереоспецифическое присоединение пероксидных радикалов по положениям 11 и 15 арахидоновой кислоты с образованием 9,11-пероксидного мостика и циклизацией по положениям 8 и 12. Образующийся крайне неустойчивый PGG-2 восстанавливается пероксидазой до более стабильного PGH₂ [2]. Этот фермент катализирует первый этап синтеза простагландинов и имеет 2 каталитических центра. Один из них называют циклооксигеназой, другой - пероксидазой. Этот фермент представляет собой димер гликопротеинов, состоящий из идентичных полипептидных цепей. Фермент имеет гидрофобный домен, погружённый в липидный слой мембран ЭР (эндоплазматический ретикулум), и каталитический домен, обращённый в полость ЭР. В активном центре циклооксигеназы находится тирозин, в активном центре пероксидазы - простетическая группа - гем. В организме имеются 2 типа циклооксигеназ (PG Н₂ синтаз). Циклооксигеназа 1 - конститутивный фермент, синтезирующийся с постоянной скоростью. Синтез циклооксигеназы 2 увеличивается при воспалении и индуцируется соответствующими медиаторами - цитокинами.

Оба типа циклооксигеназ катализируют включение 4 атомов кислорода в арахидоновую кислоту и формирование пятичленного кольца. В результате образуется нестабильное гидропероксидпроизводное, называемое PG G₂. Гидропероксид у 15-го атома углерода быстро восстанавливается до гидроксильной группы пероксидазой с образованием PG Н₂. До образования PG Н₂ путь синтеза разных типов простагландинов одинаков. Дальнейшие превращения PG Н₂специфичны для каждого типа клеток [4].

Дисбаланс в синтезе простагландинов приводит к развитию многих заболеваний [2].

Рис. 2.2 Синтез простагландинов из арахидановой кислоты

2.2 Номенклатура и структура простагландинов

В настоящее время известно 10 типов простагландинов (А, В, С, D, E, F, G, H, I, J). Все простагландины имеют циклопентановое кольцо, несущее кислородсодержащие функциональные группы. Простагландины -- карбоновые кислоты, содержащие в положении 15 аллильную гидроксильную группу [2]. Число двойных связей в боковых цепях простагландинов зависит от структуры предшественника - полистовой кислоты, из которой образовались простагландины. Две двойные связи полиеновой кислоты используются при образовании кольца в молекуле простагландина, а количество оставшихся двойных связей в радикалах, связанных с кольцом, определяет серию простагландина: 1 - если одна двойная связь, 2 - если две двойные связи и 3 - если в радикалах имеются три двойных связи [4]. Для простагландинов F в подстрочном индексе дополнительно указывается конфигурация (а или р) гидроксильной группы при С--9 (Рис. 2.3) [2].

Есть шесть первичных природных простагландинов, три из них серии Е (PGE₁, PGE₂, PGE₃) и три - серии F (PGF_1a, PGF_2a, PGF_3a). Простагландины серии Е содержат в положении 9 кетогруппу, а простагландины серии F гидроксигруппу (Рис. 2.3) [6].

Рис. 2.3 Шесть главных простагландинов

PG I - простациклины. Имеют 2 кольца в своей структуре: одно пятичленное, как и другие простагландины, а другое - с участием атома кислорода. Их также подразделяют в зависимости от количества двойных связей в радикалах (PG I₂, PG I₃).

2.3 Значение простагландинов

Простагландины участвуют в регуляции многих функций организма. В некоторых случаях они действуют как синергисты (так, PG₂, PGE₁ и PGD₂ ингибируют агрегацию тромбоцитов), в других -- являются антагонистами (PGI₂ расслабляет артерии). Простагландины обеспечивают нормальное течение физиологических процессов. Так, гемостаз зависит от соотношения между тромбоцитарным ТХА₂ и эндотелиальным PGb. Простагландины Е₁ и Е₂ важны для нормального функционирования сердечно-сосудистой системы плода во время беременности. Эндогенный синтез простагландинов играет существенную роль при родах. PGE₁ и PGE₂ подавляют секрецию желудочного сока, и, по-видимому, служат природными цитопротекторами. Простагландины регулируют тонус гладких мышц, в том числе сосудов, играют важную роль в поддержании иммунного статуса организма и могут блокировать функции некоторых иммунокомпетентных клеток.

Развитие многих патологических состояний организма также связано с действием простагландинов. Воспаления, бронхиальная астма, опухолевый рост -- процессы, где простагландины являются одними из главных эффекторов. Так, PGE₂ обладает мощным пирогенным действием. Предполагается, что он же действует как модулятор метастазирования раковых клеток, стимулируя процесс [2]. Сведения о наличии простагландинов в растениях противоречивы, и возможно, что в растениях роль регуляторов такого типа выполняют другие гидрокси производные жирных кислот [2]. лейкотриен простагландин тромбоксан

2.4 Применение простагландинов

Простагландины оказались чрезвычайно полезными в акушерстве и гинекологии: с их помощью можно вызвать аборт на любой стадии беременности, а также стимулировать роды в случае патологических отклонений. Простациклин, как мощный ингибитор агрегации тромбоцитов, используется для проведения операций с искусственным кровообращением и при гемосорбции. Простагландины начинают применяться для лечений заболеваний сердечно-сосудистой системы, терапии язвы желудка и двенадцатиперстной кишки и др.

В животноводстве простагландины и их аналоги используются для синхронизации полового цикла животных, что имеет решающее значение для повышения результативности искусственного осеменения. Они незаменимы как диагностические средства для выявления скрытых форм заболеваний крупного рогатого скота [2].

3. Тромбоксаны

Тромбоксаны (TX) -- представители семейства эйкозаноидов. Название связано с ролью тромбоксанов в процессе свертывания крови [5].

3.1 Синтез тромбоксанов

После отделения арахидоновой кислоты от фосфолипида она выходит в цитозоль и в различных типах клеток превращается в разные эйкозаноиды, в том числе и в тромбоксаны [4].

Синтез происходит под влиянием фермента тромбоксан-А синтазы из эндоперекисей, образующихся из арахидоновой кислоты с помощью фермента циклооксигеназы [5].

В отличие от простагландинов, тромбоксаны синтезируются только в тромбоцитах, откуда и происходит их название, и стимулируют их агрегацию при образовании тромба [4].

3.2 Номенклатура и структура

В настоящее время известно 2 типа тромбоксанов (А и В). Для тромбоксанов характерен тетрагидропирановый цикл. Тромбоксаны -- карбоновые кислоты, содержащие в положении 15 аллильную гидроксильную группу. В зависимости от числа двойных связей в молекуле они подразделяются на три серии, обозначаемые подстрочными индексами 1,2 и 3 [2].

Тромбоксаны имеют шестичленное кольцо, включающее атом кислорода. Так же, как и другие эйкозаноиды, тромбоксаны могут содержать различное число двойных связей в боковых цепях, образуя ТХ А₂, или ТХ A₃, отличающиеся по активности [4].

3.3 Значение тромбоксанов

Наиболее значимыми для организма являются тромбоксан A2 и тромбоксан В2.

Тромбоксан А2 синтезируется активированными тромбоцитами. Стимулирует активацию новых тромбоцитов и их агрегацию. Агрегация тромбоцитов достигается повышением уровня экспрессии гликопротеинового комплекса GP IIb/IIIa на их мембранах. Циркулирующий фибриноген связывается с этим комплексом укрепляя тромб.

Тромбоксан B2 является неактивным продуктом метаболизма тромбоксана A2, который синтезируетсятромбоцитами после их активации и участвует в процессе тромбообразования, активируя тромбоциты и участвуя в их агрегации. Однако, тромбоксан А2 является нестабильным соединением: его время полужизни в организме около 30 с. Будучи стабильным метаболитом тромбоксана A2, тромбоксан B2 используется для измерения продукции своего предшественника как маркёр активности тромбоцитов. В частности, для оценки эффективности антитромботического действия аспирина и др. антитромботических препаратов. Из организма выводится исключительно через почки [5].

Тромбоксан (ТХА₂ ) имеет нежелательные свойства (агрегация тромбоцитов, сужение сосудов). На этом основании были синтезированы антагонисты рецепторов ТХА₂ и ингибиторы его синтеза, которые нашли применение при сердечно-сосудистых заболеваниях [6].

Широко используемый препарат аспирин ингибирует циклооксигеназу, что снижает образование предшественника тромбоксанов в тромбоцитах. Длительное назначение малых доз аспирина приводит к снижению агрегационных способностей тромбоцитов. Назначение аспирина снижает частоту случаев возникновения инфаркта миокарда. Однако, одним из побочных эффектов аспирина являются чрезмерные кровотечения, возникающие из-за дефицита тромбоксанов [5].

4. Лейкотриены

Лейкотриены -- важные медиаторы воспалительных реакций и анафилаксии (болезненной аллергической реакции немедленного типа, возникающей в ответ на введение аллергена).

Лейкотриены объединяют группу липидных биорегуляторов, образующихся из эйкозаполиеновых кислот в результате окисления липоксигеназами. Происхождение термина «лейкотриен» (LT) связано с первоначальным обнаружением этих соединений в лейкоцитах (1979), а также с тем, что в их молекулах имеется характерная система из трех сопряженных двойных связей. Подобно простагландинам, лейкотриены обладают высокой физиологической активностью и синтезируются в организме в ответ на определенный стимул [2].

4.1 Синтез лейкотриенов

Лейкотриены образуются из арахидоновой кислоты, которая, в свою очередь, отщепляется от фосфолипидов цитоплазматической мембраны, с помощью фермента фосфолипаза A₂.

Далее арахидоновая кислота может трансформироваться двумя путями: под влиянием циклооксигеназы она превращается в простаноиды, а под влиянием липоксигеназной ферментной системы в лейкотриены (Рис. 4.1).

Липоксигеназная ферментная система относится к растворимым цитозольным ферментам, они обнаружены в цитоплазме альвеолярных макрофагах, тромбоцитах, тучных клетках и лейкоцитах. Наиболее важным среди ферментов этой системы является 5-липоксигеназа (5-ЛОГ). Активация перечисленных клеток приводит к перемещению 5-ЛОГ к мембране ядерного аппарата и связыванию со специфическим белком -- 5-ЛОГ-активирующим протеином (5-ЛОГ-АП). 5-ЛОГ-АП является кофактором при взаимодействии арахидоновой кислоты и 5-ЛОГ. Таким образом, арахидоновая кислота под воздействием комплекса 5-ЛОГ + 5-ЛОГ-АП превращается в нестабильное соединение 5-гидроксипероксиэйкозатетраеновую кислоту (5-HPETE), из которой в свою очередь образуется LТА₄. Обе эти реакции катализируются активированной 5-ЛОГ, расположенной на перинуклеарной мембране.

Рис. 4.1 Липоксигеназный путь синтеза эйкозаноидов

Далее LТА₄ может превращаться двумя путями: либо при участии цитозольного фермента LТА₄-гидролазы в LТВ₄, либо под воздействием LТС₄-синтетазы с образованием цисLТС₄. LТС₄ выходит во внеклеточное пространство и далее с помощью g-глутамилтрансептидазы превращается в LТD₄, который затем под влиянием дипептидазы образует LТЕ₄. LТЕ4 является субстратом для образования LТF₄ [5].

4.2 Номенклатура и структура лейкотриенов

Лейкотриены также образуются из эйкозаноевых кислот, однако в их структуре отсутствуют циклы, как у простагландинов, и они имеют 3 сопряжённые двойные связи, хотя общее число двойных связей в молекуле больше [4]. Различают 6 типов лейкотриенов (А, В, С, D, E, F). Их объединяет -- с точки зрения химического строения -- наличие карбоксильной группы, общее число атомов углерода в основной цепочке (20) и наличие 4 двойных связей (поэтому после написания названия лейкотриена, указывают индекс 4). Четыре из них (С--F) содержат остаток цистеина или цистеинилпептида .

Таким образом, по химическому строению, можно выделить две группы лейкотриенов:

· 1 группа -- «пептидные (цистеиновые) лейкотриены», к ним относят LTС₄, LТD₄, LТЕ₄, LТF₄.

· 2 группа -- лейкотриены, без пептидов: LТА₄, LТВ₄ [5].

Кроме того, недавно были обнаружены изомеры лейкотриенов, содержащие заместители в положениях 14, 15. Для них предложено название «липотриены». Наконец, в 1984 г. открыта новая серия метаболитов арахидоновой кислоты в лейкоцитах человека; эти соединения, названные липоксинами (LX), имеют в своей структуре систему из четырех сопряженных двойных связей [2].

4.3 Значение лейкотриенов

По биологической активности лейкотриены значительно превосходят другие известные биорегуляторы, например гистамин. Они играют существенную роль в развитии различных патологических состояний. Миотропные пептидные лейкотриены (LTC4 и LTD₄) влияют на процесс дыхания. Лейкотриены активно сокращают гладкие мышцы желудочно-кишечного тракта, действуют и на сердце, вызывая сильное сокращение коронарных сосудов; возможно, они участвуют в развитии ишемии миокарда. Наряду с липоксинами и простагландинами лейкотриены служат также важными регуляторами иммунной системы [2].

Один из основных эффектов лейкотриенов -- бронхоспазм -- лежит в основе патогенеза бронхиальной астмы. Вместе с гистамином лейкотриены относятся к медиаторам ранней фазы аллергической реакции немедленного типа. В результате действия гистамина возникает мгновенный и кратковременный бронхоспазм, лейкотриены же вызывают отсроченный и более длительный бронхоспазм [5].

Заключение

Из всего выше сказанного следует, что простагландины, тромбоксаны и лейкотриены играют важную роль в организме человека.

Исследования простагландинов, где тесно переплелись химические, биологические, фармакологические, медицинские и даже сельскохозяйственные аспекты, наглядно продемонстрировали возможности биоорганической химии в изучении сложных явлений живой природы.

Тромбоксаны участвуют в регуляции многих функций организма. Тромбоксаны сужают сосуды, повышают артериальное давление и активируют агрегацию тромбоцитов. Концентрация тромбоксанов находится в равновесии с уровнем их антагониста простациклина.

Лейкотриены -- важные медиаторы воспалительных реакций и анафилаксии (болезненной аллергической реакции немедленного типа, возникающей в ответ на введение аллергена). Лейкотриены участвуют в патогенезе бронхиальной астмы. Лейкотриены вызывают очень неприятный аспириновый бронхоспазм. Благадаря изучеию лейкотриенов созданы и успешно используются антагонисты, ингибиторы биосинтеза лейкотриенов, подавляющие активность фермента 5-ЛОГ, созданы блокаторы 5-ЛОГ-активирующего протеина и рецепторов LТB4, которые предотвращают воспалительные процессы в организме.

Список использованных источников

1 Простагландины, лейкотриены [Электронный ресурс] , http://vunivere.ru/work1860 - статья в интернете.

2 Рязанова, Т. В. Химия биологически активных веществ [Текст] : учеб.пособие/ Т. В. Рязанова, Г.В. Тихомирова, Т.В. Климанская - Красноярск: СибГТУ, 2011 - 242 с.

3 Кольман, Я. Наглядная биохимия [Текст] : справочное изд./ Я. Кольман, К.- Г. Рем.- Москва: Мир 2000. -469с.

4 Северина, Е. С. Биохимия: учебник для вузов [Текст]: учеб. пособие для вузов /Е. С. Северина. - Москва: ГЭОТАР-МЕД 2003. - 779 с.

5 Википедия [Электронный ресурс] , https://wikipdia.org - статья в интернете.

6 Курсовая работа: Эйкозаноиды - общая группа физиологически и фармакологически активных соединений [Электронный ресурс] , www.bestreferat.ru/referat-140183.html - статья в интернете.

Размещено на Allbest.ru