Реакции подлинности лекарственных средств

Размещено на http://www.allbest.ru/

1. Выделите функциональные группы в формулах моноциклических и бициклических терпенов. С учетом свойств этих групп приведите и обоснуйте общие и специфические реакции подлинности ЛС данной группы

Моноциклические терпены.

Терпенами называют углеводороды и их кислородсодержащие производные, входящие в состав эфирных масел и смол хвойных и других растений. Химическая структура различных терпенов имеет много общего. Их молекулы включают разное число связанных между собой остатков изопрена:

Поэтому общая суммарная формула всех терпенов является кратной от C₅H₈, т.е. (C₅H₈)n. Терпены могут иметь ациклическую и циклическую структуру. Среди терпенов различают монотерпены C₁₀H₁₆, сесквитерпены C₁₅H₂₄, дитерпены С₂₀Н₃₂, тритерпены С₃₀Н₄₈ и политерпены (C₅H₈)n. Циклические терпены могут иметь моно- и бициклическую структуру.

Лекарственные вещества из класса терпенов классифицируют (по количеству циклов) на моноциклические терпены и бициклические терпены. Их производные - терпеноиды - по характеру функциональных групп разделяют на спирты, альдегиды, кетоны, сложные эфиры, кислоты и т.д.

Моноциклические терпены

Три лекарственных вещества из числа моноциклических терпенов: ментол, валидол и терпингидрат по химическому строению представляют собой производные гидроароматического углеводорода -- ментана:



Ментан

Свойства моноциклических терпенов

Лекарственное вещество	Химическая структура	Описание
Mentholum - ментол	l-2-изопропил-5-метилциклогексанол-1	Бесцветные кристаллы с сильным запахом перечной мяты и холодящим вкусом. Т. пл. 41-44°С. Удельное вращение от -49 до -51° (10%-ный раствор в этаноле)
Mentholum racemicum - ментол рацемический (d,l-ментол)	d,l-2-изопропил-5-метилциклогексанол-1	Бесцветные кристаллы или твердая кристаллическая масса с сильным запахом перечной мяты и холодящим вкусом. Т. пл. 28-32°С. Удельное вращение от -0,5 до +0,5° (10%-ный раствор в этаноле)
Validolum -- валидол	раствор ментола в ментоловом эфире изовалериановой кислоты (или в смеси мен-тиловых эфиров изовалериановой и метилэтилуксусной кислот)	Прозрачная маслянистая бесцветная или слегка окрашенная жидкость с запахом ментола. Пл. 0,894-0,907 г/см3. Показатель преломления от 1,4490 до 1,4515
Terpinum hydratum - терпингидрат	n-ментандиол-1,8	Бесцветные прозрачные кристаллы или белый кристаллический порошок без запаха. Т. пл. 115-117°С

Подлинность ментола рацемического подтверждают по ИК-спектру, снятому в 10%-ном растворе тетрахлорметана в области 3600-870 см^-1 и в парафиновом масле в области 870-750 см^-1. Он должен полностью совпадать с полосами поглощения прилагаемого к ФС рисунка спектра.

Для идентификации ментола и валидола ФС рекомендуют цветную реакцию с концентрированной серной кислотой в присутствии ванилина. Наблюдается появление желтого окрашивания, которое при добавлении воды переходит в малиново-красное (тимол этой реакции не дает). Реакция основана на окислении и взаимодействии активированной метиленовой группы ментола с ароматическим альдегидом:

Ментол дает цветную реакцию с о-фталевым ангидридом; в присутствии концентрированной серной кислоты появляется оранжево-красное окрашивание. Спиртовой раствор фурфурола после смешения с ментолом и концентрированной серной кислотой приобретает фиолетовую окраску. В присутствии ментола наблюдается также изменение окраски бензольного раствора оксихинолината ванадия. Серо-зеленая окраска реактива при нагревании на водяной бане переходит в красную.

Терпингидрат после добавления концентрированной серной кислоты образует мутный раствор и приобретает характер ный запах, обусловленный образованием ct-терпинеола, цинеола (эвкалиптола) и других продуктов дегидратации:

цинеол (эвкалиптол)

Терпингидрат образует окрашенные продукты после выпаривания его смеси со спиртовым раствором хлорида железа (III). Если растворить остаток в бензоле, он окрашивается в синий цвет.

Примесь тимола (источник синтеза) в ментоле устанавливают реакцией со смесью концентрированной серной и азотной кислот. Определяют также наличие примесей легкоокисляюшихся веществ по реакции с раствором перманганата калия и нелетучий остаток (после нагревания до 100-105°С), который не должен превышать 0,05%. В валидоле после выпаривания на водяной бане досуха остаток не должен превышать 0,1%. Ментол и валидол испытывают на микробиологическую чистоту, кислотность, прозрачность и цветность спиртовых растворов.

Бициклические терпены

В качестве лекарственных веществ используют природный бициклический терпен - камфору и ее производные - бромкамфору и кислоту сульфокамфорную. Эти вещества представляют собой производные углеводорода камфа-на (борнилана). Камфора является кетопроизводным камфана:

Ввиду наличия в молекуле двух асимметрических атомов углерода существуют d - камфора (правовращающий изомер), l-камфора (левовращающий изомер) и рацемическая камфора.

По физическим свойствам камфора, бромкамфора и кислота сульфокамфорная отличаются друг от друга. Это используется для подтверждения их подлинности.



Свойства бициклических терпенов

Лекарственное вещество	Химическая структура	Описание
Camphora -- камфора	1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]-гептан-2-он	Белые кристаллические куски или бесцветный кристаллический порошок, или прессованные плитки с кристаллическим строением, легко режущиеся ножом, слипающиеся в комки
Bromcamphora racemata -- бромкамфора рацемическая	d,l-3-бром-1,7,7-триметилбицикло[2.2Л ]-гептан-2-он	Бесцветные кристаллы или белый кристаллический порошок камфорного запаха. Т. пл. 48-53°С. Удельное вращение от -1 до + 1° (10%-ный раствор в этаноле)
Acidum sulfocamphoratum - кислота сульфокамфорная	1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]-гептан-2-он-сульфотювая-10-кислота, моногидрат	Белый или со слегка желтоватым оттенком кристаллический порошок. Т. разложения 194-198°С - для левовращающей и 196-202°С -- для рацемической. Удельное вращение от -20° до -24° - для левовращающей и от -1 до +1° - для рацемической (5%-ный водный раствор)

Подобно ментолу, камфора образует густые прозрачные жидкости (эвтектические смеси) с фенолом, ментолом, тимолом, хлоралгидратом, а также постепенно возгоняется даже при обычной температуре, образуя в верхних частях сосуда кристаллический сублимат. При осторожном нагревании камфора полностью возгоняется без обугливания. Горит светлым пламенем, флуоресцирует в УФ-свете.

Утвержденная в 1999 г. ФС распространяется на l-камфору, получаемую из пихтового масла, и рацемическую - получаемую из скипидара. Они отличаются друг от друга некоторыми константами.

Физические константы камфоры (по ФС)

Лекарственное вещество	Темп, затвердевания, °С	Удельное вращение (10%-ный раствор в этаноле)	Темп плавл. 2,4-динитрофеиил-гидразоиа, °С	Темп, кипения (возгон.), °С
d-камфора	178,2-178,6	+44,3°	--	207,4-209,1
l-камфора	174-179	от -39 до -44°	174-176	-»-
Камфора рацемическая	171-177	от 1,0 до + 1,0°	164-167	-»-

Эти константы служат подтверждением подлинности камфоры. Однако для ее идентификации могут быть также использованы цветные реакции, основанные на взаимодействии активированной метиленовой группы с альдегидами: фурфуролом (сине-фиолетовое окрашивание), бензальдегидом (красное):

Наличие в молекулах камфоры, бром камфоры и кислоты сульфокамфорной кетогруппы обусловливает ряд других химических реакций, которые используют для их испытания подлинности и количественного определения. С этой целью применяют реакции образования оксимов, фенилгидразонов, семикарбазонов. ФС рекомендует для подтверждения подлинности камфоры реакцию образования 2,4-динитрофенилгидразона и установления его температуры плавления. Раствор (0,006%) 2,4-динитрофенилгидразона камфоры в этаноле в области 220-450 нм имеет максимумы поглощения при 231, 365 нм и плечо от 255 до 275 нм. Подлинность камфоры можно подтвердить по температурам плавления и УФ-спектрам других производных камфоры.

Известны способы идентификации спиртовых растворов камфоры и бромкамфоры с использованием метода УФ-спектрофотометрии. Камфора имеет максимум светопоглощения при 231 и 365 нм, плечо - от 273 до 277 нм с незначительным удельным показателем поглощения (около 2), бром камфора - при 306 нм (удельный показатель поглощения 4,34).

Подлинность бромкамфоры устанавливают по идентичности ИК-спектра испытуемого вещества в области от 4000 до 400 см^-1 и рисунка спектра, прилагаемого к ФС. Этот метод используют также для количественного определения.

При нагревании бромкамфоры с концентрированной серной кислотой раствор приобретает красно-бурое окрашивание. После охлаждения и осторожного добавления воды жидкость сохраняет красно-бурый цвет.

Испытание на подлинность и количественное определение бромкамфоры (по ФС) основано на отщеплении атома брома от органической части молекулы. Этот процесс происходит в сравнительно «мягких» условиях при нагревании бромкамфоры в присутствии цинковой пыли и гидроксида натрия в течение 1-2 мин:

В фильтрате затем обнаруживают бромид-ионы по реакции с хлорамином.



При испытании подлинности кислоты сульфокамфорной подтверждают наличие в ее молекуле сульфо- и кетогрупп. Присутствие сульфо группы можно установить, разрушая лекарственное вещество при прокаливании его в смеси карбоната и нитрата натрия с последующим воздействием концентрированной хлороводородной кислотой. Образовавшийся сульфат-ион обнаруживают по реакции с раствором хлорида бария. Наличие кетогруппы подтверждают по образованию желто-оранжевого осадка при взаимодействии с раствором 2,4-динитрофенилгидразина:

Испытание на подлинность и количественное определение камфоры согласно ФС выполняют методом ГЖХ с помощью хроматографа, снабженного детектором по теплопроводности или детектором по ионизации в пламени. Подлинность подтверждают, снимая хроматограммы двух ацетоновых растворов. Один из них содержит только испытуемое вещество, а в другой прибавляют синтетической левовращающей или рацемической камфоры. О подлинности судят по значительному увеличению основного пика камфоры. Количественное определение выполняют методом внутренней нормализации в тех же условиях. Содержание камфоры вычисляют по отношению площади пика камфоры к сумме площадей всех пиков компонентов лекарственного вещества на хроматограмме. Оно должно быть не менее 97% для камфоры, применяемой для инъекций, и не менее 94% для камфоры, используемой для наружного применения. Одновременно по относительным временам удерживания устанавливают возможные примеси трициклена, камфена, фенхона, изофенхона, изо-фенхола, борнеола, изоборнеола и др.

2. Установите соответствие (обоснуйте ответ)

Поляриметрия

A. Разделение смеси веществ основано на их непрерывном распределении между подвижной и неподвижной фазами

Б. Поглощение света анализируемым веществом

B. Отклонение плоскости поляризации поляризованного света оптически активным веществом

Г. Преломление света анализируемым веществом

Ответ в.

Поляриметрия -- метод, основанный на способности вещества вращать плоскость поляризованного света. Эта способность обусловлена наличием в молекулах ассиметрических атомов углерода. Степень отклонения плоскости поляризации от первоначального положения выражается в угловых градусах. Эту величину называют углом вращения (а). Правовращающие вещества вращают плоскость поляризации по часовой стрелке (обозначают знаком +), левовращающие -- против часовой стрелки (-).

Для растворов величина б зависит от природы растворителя, концентрации оптически активного вещества и длины рабочего слоя кюветы с раствором. Подлинность и чистоту лекарственных веществ подтверждают по величине удельного вращения [б]D²⁰, измеренного при 20°С и длине волны D спектра натрия. Величину [б]D²⁰ для растворов веществ рассчитывают по формуле:



[б]_D²⁰ =

где б - измеренный угол вращения, в градусах; l - длина рабочего слоя кюветы, в дециметрах; С - концентрация раствора вещества (г/100 мл).

Количественно определяют (в %) содержание оптически активного вещества в растворе по формуле:

C =

Величину б измеряют на поляриметрах с точностью до ±0,02°.

3. Напишите формулу ЛС, исходя из химического названия: l-1 -(3,4-диоксифснил)-2-метиламиноэтанола гидротартрат. Проведите нумерацию, обозначьте радикалы и функциональные группы. Обоснуйте особенности хранения в зависимости от свойств функциональных групп

	пирокатехиновое кольцо
	фенильная группа
	карбонильная группа альдегидная

1. Реакция комплексообразования с хлоридом железа (III)

С хлоридом железа (III) фенолы образуют окрашенные комплексные соединения, различающиеся по окраске в зависимости от количества и места положения гидроксильных групп.

Двухатомные фенолы образуют феноляты железа зелёного цвета в орто-положение ОН-групп, как у адреналина.

Комплексы фенолов с хлоридом железа (III) представляют собой хелатные соединения, в которых железо связано с фенольными гидроксилами тремя ковалентными и тремя донорно-акцепторными связями:

2. Орто-фенолы вступают в реакции с аммиачным раствором нитрата серебра и реактивом Фелинга

Препараты с пирокатехиновым кольцом (адреналин) восстанавливают металлы или оксиды металлов из их комплексных солей, окисляясь до орто-хинонов:



Размещено на http://www.allbest.ru/

3. Реакция образования ауринового красителя

Винная кислота (адреналина гидротартрат), окисляется серной кислотой при нагревании до глиоксаля и муравьинной кислоты.

Муравьиная кислота, как альдегид, вступает в реакцию коденсации с фенолами с образованием ауринового красителя.



Лекарственные вещества хранят по списку Б. Поскольку они легко окисляются под действием света и кислорода воздуха, их следует хранить в защищенном от света месте в герметически укупоренной таре из оранжевого стекла или в запаянных ампулах.

4. Обоснуйте определение йодидов в тиреоидине (ГФХ, ст. 682) по методике: 0,5 г препарата встряхивают с 20 мл воды в течение 1-2 минут и фильтруют. Фильтрат подкисляют несколькими каплями серной кислоты разведенной, прибавляют 5 мл хлороформа, 3 мл хлорной воды или раствора хлорамина и смесь встряхивают. Хлороформный слой не должен окрашиваться в краснофиолетовый цвет

Косвенное (заместительное) титрование

Содержание йода по ФС косвенно определяют, используя метод сжигания в колбе с кислородом. Йод, связанный с органической частью молекулы, при этом окисляется кислородом.

терпен подлинность хлорид йодид

Выделившийся йод поглощают раствором гидроксида натрия:

I₂ + 2NaOH > NaIO + NaI + Н₂O

Для окисления образовавшихся йодидов (после отмывания колбы, шлифа, спирали водой) в колбу вносят раствор ацетата брома до желтого окрашивания:

2Вr⁺(СН₃СОО)^- + NaI + Н₂O > Br₂ + 2СН₃СООН + NaIO

NaI + NaIO + 5Br₂ + 5H₂O > 2NaIO₃ + 10НВr

Затем прибавляют концентрированную муравьиную кислоту до обесцвечивания раствора:

НСООН + Вr₂ > 2НВr + СO₂

Оставшиеся следы брома отсасывают водоструйным насосом. При сгорании тиреоидина образуются также оксиды азота, которые, растворяясь в растворе гидроксида натрия, превращаются в нитрит-ионы. Для их удаления добавляют в реакционную смесь 3%-ный раствор сульфаминовой кислоты:

H₂N-SO₂OH + HNO₂ > H₂SO₄ + Н₂O + N₂^

Таким образом, удаляют все окислители, кроме кислородных соединений йода (в основном йодатов), эквивалентных содержанию связанного йода в навеске тиреоидина. После этого в колбу добавляют 1,0 г йодида калия, который, взаимодействуя с этими соединениями, выделяет эквивалентное количество йода. Его оттитровывают 0,005 М раствором тиосульфата натрия (индикатор 1%-ный раствор крахмала):



2NalO₃ + 10KI + 6H₂SO₄ > 6I₂ + Na₂SO₄ + 5K₂SO₄ + 6Н₂О

I₂ + 2Na₂S₂O₃ > 2Nal + Na₂S₄O₆

Параллельно проводят контрольный опыт (без сжигания). Тиреоидин должен содержать 0,17-0,23% органически связанного йода.

5. Дайте обоснование определению подлинности ингредиентов лекарственной смеси

Стрептоцида 1,0

Эфедрина гидрохлорида 0,1

Ответ подтвердите химизмом реакций.

Стрептоцид растворимый

пара-Сульфамидо-бензоламинометан-сульфат натрия.

1. Реакции на первичную ароматическую аминогруппу после гидролиза.

Реакция диазотирования с последующим азосочетанием

В результате образуются бесцветные или слабо-жёлтого цвета соли диазония.



2. Образование ауринового красителя после гидролиза с к.H₂SO₄ (отличие от стрептоцида):

Далее прибавляем салициловую кислоту и к.H₂SO₄ и наблюдаем розовое окрашивание:

3. Препарат даёт характерную реакцию на Na⁺ в отличие от стрептоцида (окрашивает пламя горелки в жёлтый цвет).

Эфедрина гидрохлорид

l - эритро - 2 метил - амино - 1 - фенилпропанола - 1 гидрохлорид

Эфедрина гидрохлорид даёт положительную реакцию на хлориды.

Ag⁺ + Cl^- > AgClv белый осадок

Основание эфедрина растворимо в воде, поэтому при действии растворов едких щелочей на раствор гидрохлорида осадок не выпадает. Этим эфедрина гидрохлорид отличается от многих других солей алкалоидов.

Подлинность эфедрина гидрохлорида можно подтвердить спектрофотометрическим методом. УФ-спектр 0,05%-ного водного раствора эфедрина гидрохлорида имеет в области 230-300 нм три максимума (251, 257 и 263 нм) и два минимума (253 и 261 нм) поглощения.

Обнаружить основание эфедрина можно путем его разрушения до образования бензальдегида при нагревании с различными окислителями, например гексацианоферратом (III) калия:

Бензальдегид имеет запах горького миндаля.

Испытание на подлинность (по ФС) основано на образовании комплексного соединения синего цвета при взаимодействии эфедрина гидрохлорида с раствором сульфата меди в присутствии гидроксида натрия. После взбалтывания реакционной смеси с эфиром последний приобретает фиолетово-красный цвет, а водный слой сохраняет синее окрашивание Состав комплекса:



6. Предложите методы количественного определения ингредиентов лекарственной смеси

Фурацилина 0,02

Натрия хлорида 0,8

Дайте им обоснование, напишите химизм реакций, выведите молярные массы эквивалентов.

Количественное определение проявляющего восстановительные свойства нитрофурала (фурацилина) выполняют йодометрическим методом, основанным на окислении йодом в щелочной среде (для улучшения растворимости к навеске прибавляют хлорид натрия и смесь подогревают). Титрованный раствор йода в щелочной среде образует гипойодит:

I₂ + 2NaOH > NaIO + NaI + Н₂O

Гипойодит окисляет нитрофурал до 5-нитрофурфурола:

Исходя из уравнения химической реакции f_экв(нитрофурала) = Ѕ

М_экв (нитрофурала)= М(нитрофурала)/ f_экв(нитрофурала) = 198/2=99 (г/моль)

После окончания процесса окисления нитрофурала раствор подкисляют и титруют выделившийся избыток йода тиосульфатом натрия:

Nal + NalO + H₂SO₄ > I₂ + Na₂SO₄ + Н₂O

I₂ + 2Na₂S₂O₃ > 2Nal + Na₂S₄O₆

Количественное определение натрия хлорида

Количественное определение выполняют аргентометрическим методом. Препарат титруют в нейтральной среде, в качестве индикатора используют хромат калия (метод Мора).

Реакции протекают по схеме:

NaCl + AgNO₃ > AgClv + NaNO₃

Исходя из уравнения химической реакции f_экв(NaCl) = 1

М_экв (NaCl)= М(NaCl)/ f_экв(NaCl) = 58/1=58 (г/моль)

Избыток титранта (первая капля) взаимодействует с индикатором с образованием осадка оранжево-красного цвета, по которому устанавливают конечную точку титрования:

2AgNO₃ + К₂CrO₄ > Ag₂CrO₄v + 2KNO₃



7. Рассчитайте объем 0,1 М раствора церия (IV) сульфата, который должен израсходоваться при количественном определении раствора викасола 1% для инъекций. На анализ взято 10 мл раствора (М.м. викасола тригидрата 330,29)

Прямое титрование

W(в-ва) =

V_{титранта} =

а (викасола) = = =0,1 мл

- массовая доля викасола в растворе

К - поправочный коэффициент. Он не известен в условии, поэтому не учитывается.

Т =

Сн = См/f_экв

Сн (Ce(SO₄)₂)=0,1/1/2=0,2(моль/л)

М_{экв(викасола)}=М_{(викасола)}·f_{экв(викасола)}

Исходя из уравнения реакции f_{экв(викасола)} = Ѕ

М_{экв(викасола)}=330,29/2=165,145

Т = =0,03

V_{титранта} = =0,33 мл

Ответ 0,33 мл.

Размещено на Allbest.ru

...