Синтез, гидрирование и биологическая активность фурановых 1,3-диоксоланов с непредельными структурными фрагментами

Размещено на http://www.allbest.ru/

УДК 547.841.07

Синтез, гидрирование и биологическая активность фурановых 1,3-диоксоланов с непредельными структурными фрагментами

Оптимизированы условия реакции фурфурилиденацетона с эпихлоргидрином в присутствии катализатора хлорида олова, проведено гидрирование экзоциклической двойной связи 2-метилен-R-2[(2-фурил]-1,3- диоксоланов, приведена биологическая активность некоторых ненасыщенных фурановых 1,3-диоксоланов

Ключевые слова: фурил, фурфурилиденацетон, диоксолан, эпихлоргидрин, межциклическая и экзоциклическая, двойные связи, гидрирование, биологическая активность, стимулятор роста

Актуальность данной работы обусловлена необходимостью синтеза новых веществ перспективных в качестве биологически активных соединений. Фурановые 1,3-диоксоланы привлекают исследователей в связи с проявлением различных видов биологической активности. Их представитель 2-(фурил-2) -1,3-диоксолан под фирменным названием фуролан включён в список стимуляторов роста [1]. Наиболее глубоко изучение реакций получения фурановых 1,3-диоксоланов и их свойств проводится в Куб ГТУ. Первоначально синтезы этих соединений осуществлялись конденсацией фурановых альдегидов и кетонов с многоатомными спиртами [1-5]. Реакции конденсации многоатомных спиртов с карбонильными соединениями имеют существенные недостатки: высокая длительность процесса и применение в качестве азеотроп образующего вещества токсичного, огнеопасного бензола. Другой способ синтеза таких соединений основан на реакции между карбонильными соединениями и оксиранами [6-10]. Нами найдены оптимальные условия реакции фурановых альдегидов с эпихлоргидрином [8]. На основе фурфурола получен диоксолан 1 (Схема1). Реакцию проводили в четырёххлористом углероде, в присутствии хлорида олова (IV). Использование в качестве оксирана эпихлоргидрина позволило получить диоксоланы с дополнительным реакционным центром - хлорметильной группой. Реакциями нуклеофильного замещения хлора и дегидрохлорирования синтезированы диоксоланы 2-5 (Схема 1). Использовать без модификации приведённые выше условия реакции фурфурола с эпихлоргидрином в реакции с фурфурилиденацетоном не представилось возможным. Его конденсация протекает медленно и сопровождается образованием продуктов димеризации. Такой результат закономерен, так как известно, что кетоны в реакциях нуклеофильного присоединения по карбонильной группе менее активны, чем альдегиды.

Схема 1

В структуре фурфурилиденацетона имеется двойная связь, которая находится в сопряжении с карбонильной группой и с фурановым циклом. Это существенно понижает реакционную способность карбонильной группы кетона в реакции нуклеофильного присоединения и процесс образования карбкатиона (Схема 2а).

диоксолан синтез гидрирование оптимизация

Известно, что в реакции карбонильных соединений с оксиранами действие катализатора направлено как на кислород карбонильной группы, так и на кислород оксиранового цикла (см. схему 2). В реакции с альдегидами превалирует направление «а», но в реакции с кетонами, по выше указанным причинам, существенное развитие получает процесс по направлению «b». При увеличении концентрации оксирана одновременно с увеличением скорости взаимодействия активированной частицы (направление «b») с фурфурилиденацетоном увеличивается скорость димеризации оксирана. Кроме того, возможна 1,2-нуклефильная перегруппировка в карбкатионе (направление b), в результате которой образуется кетон [6]. С учётом этих обстоятельств, нами проведена оптимизация условий реакции фурфурилиденацетона с эпихлоргидрином. Для подавления димеризации оксирана увеличена доля растворителя и в реакционную смесь в начале процесса вносится только 70-80% эпихлоргидрина от расчётной величины, кроме того, для интенсификации процесса увеличили количество катализатора.

Мольное соотношение компонентов в реакционной системе составило [кетон]:[оксиран]:[Sn]:[СC]=1:1,1:[0,05-0,06]:[24-25]. После завершения реакции катализатор удаляли концентрированным раствором или порошком карбоната натрия или калия при мольном соотношении [МС]:[SnC]=10:1. В оптимизированных условиях на основе фурфурилиденацетона получен 2-метил-2(фурил-2)-этенил-4-хлорметил-1,3-диоксолан (4) с выходом 88-91%. Его физико-химические характеристики полностью совпадают с описанными ранее [8]. Таким образом, были выявлены более оптимальные условия реакции фурфурилиденацетона с эпихлоргидрином, чем ранее используемые.

Методами ИК- и ЯМР -спектроскопии установлено, что продукт 4 образуется в виде смеси изомеров 4 а,b (См. схему 3), разделить которые не удалось. В ЯМР-спектре имеются сигналы протонов фуранового цикла 7.41 м.д. 1Н (5), 6.11 м.д. 1Н (4), 6.28 м.д. 1Н (3); протонам диоксоланового цикла соответствуют сигналы 3.8-3.9 м.д. 2Н (5); мультиплет принадлежит протону при четвёртом атоме углерода диоксоланового цикла; протоны хлорметильной группы имеют сигналы с химическим сдвигом 3,75 м.д. 2Н; протоны межциклической двойной связи - 5.8 м.д. и 6.2 м.д. с расщеплением 16 Гц. Такое расщепление подтверждает транс - положение протонов относительно двойной связи. Протонам метильной группы соответствуют сигналы с химическими сдвигами 1.58 м.д. и 1.61 м.д., при соотношении пиков примерно 1:1. Это указывает на наличие изомеров с различным расположением групп при втором и четвёртом атомах углерода диоксоланового цикла, которые образуются в рассматриваемой реакции в равном соотношении. Образование изомеров можно объяснить двумя направлениями нуклеофильной атаки промежуточных карбкатионов (см. схему 2).

Таблица 1 Сопоставление выходов продуктов 3 и 6 гидрирования диоксоланов 2 и 5 (схемы 1 и 3), при разных способах генерировании водорода

По ранее разработанной нами методике [8] из диоксоланов 1 и 4 получены соединения 2 и 5 с экзоциклическими двойными связями (см. схемы 1,3) и проведено гидрирование этих соединений водородом, образующимся в процессе электролиза, с использованием графитовых электродов. Контроль заходом восстановления осуществляли методом тонкослойной хроматографии. Полное превращение исходных диоксоланов происходило в течение 1,5-2-х часов. Во всех случаях наблюдали образование нескольких продуктов реакции. Идентифицировать удалось только соединения 3, 6. Этот процесс сопоставлен с гидрированием водородом, полученным методом замещения из этанола под действием металлического натрия при мольном соотношении реагентов [диоксолан]:[этанол]:[натрий]=1:10:2. Результаты представлены в таблице 1. Выходы продуктов восстановления 3 и 6 существенно не отличаются. Во всех случаях при гидрировании соединения 5 не выделен продукт восстановления межциклической двойной связи. В исследованных условиях межциклическая двойная связь более устойчива и её восстановить не удалось. Аналогичный результат нами получен ранее при введении соединения 5 в реакции с дихлоркарбеном, этоксикарбонилкарбеном.

Нами проведено исследование биологической активности диоксоланов, содержащих непредельные структурные фрагменты; сопоставление их активности с активностью исходных 4-хлорметил замещённых диоксоланов (1,4).

Противомикробная, анальгетическая активности и острая токсичность изучались в Естественно-научном институте при Пермском государственном университете.

При испытаниях на противомикробную активность в качестве грамположительных тест-микрорганизмов был использован золотистый стафилококк (штамм 209-Р), а грамотрицательных - кишечная палочка (штамм 1257). Из полученных данных (Таблица 2) видно, что диоксолан 3 проявляет бактериостатическую и бактерицидную активности близкие или превышающие эталоны.

Все испытанные диоксоланы малотоксичны, их не превышает 1000 мкг/мл.

Таблица 2 Противомикробная активность в минимальных концентрациях мкг/мл

Испытания на рострегулирующее действие и активность в условиях стресс-засухи проведены в проблемной лаборатории Куб ГТУ д.б.н. Ненько Н.Н. Наилучшие показатели на рострегулирующее действие и активность в условиях стресс-засухи отмечено для соединения 5, результаты испытаний представлены в таблице 3.

Таблица 3 Рострегулирующая активность 4-метилен-2-метил-2(фурил-2)этенил-1,3-диокослана

Полученные результаты подтверждают перспективность синтеза фурановых 1,3-диоксоланов, в том числе содержащих ненасыщенные связи, для химии биологически активных веществ, остаётся перспективным направлением исследований.

Экспериментальная часть.

ИК спектры записаны на приборах UR-20 и Spekord-71 в области 650-3800 , в вазелиновом масле или в , призмы .

Спектры ¹Н ЯМР сняты на приборе Tesla-BS 567 A (100 МГц) для 5%-х растворов в .

Тонкослойную хроматографию проводили на пластинах Silufol, пластины проявляли парами иода.

Синтез 2[Е-2-фурил]-2-метил-2-[Е-2(2-фурил)этенил]-4-хлорметил-1,3-диоксолана-бесцветная жидкость, на воздухе приобретает жёлтый цвет, кип.140 ⁰С/12мм рт. ст., ИК: 1589, 1496, 1442, 600 (фуран); 1202, 1160, 1047, 1007 cм ^-1 (С-О-С-О-С). ЯМР ¹Н(в CCl ₄) д ,м.д. 7.41 с, 1Н, 5-Н-фуран; 6.21 (м, 4Н- и 3Н-фурана); 4.2-3.13 (м , 5Н , диоксолан: Н, СН₂Cl), 1.41 и 1.43 (2с,3Н, 2-СН₃ (Z+E)). С₁₁Н₁₃ СlO₃ (202,6); ИК, см^-1: 729, 880, 1370, 1430, 1560, 3020 -фуран; 1660-этелиден; 1100,1130,1120,1075, 1160, 1180, 1190-( С-О-С-О-С); ПМР, д (J, Гц): 7,40 (s, 1H, 5С-фуран), 6,25 с, 1H, 3С-фуран) 6,21 с, 1H, 4С-фуран; 6,31кв.,1Н, 18Гц, С_фуран-НС=С;, 5,95(кв.,1Н, 18Гц, =СH, этелиден); 4,15 м, 1Н, 10 Гц, 4С-Н диоксолана; 3,87 д, 3Гц, 3,78 д, 3Гц 1Н 5С-2Н диоксолан; 1,44 тр, 3Гц, 3Н, СН₃ (Е+Z).

Литература

1. Справочник пестицидов и агрохимикатов, разрешённых к применению в РФ: М., 1999.

2. Громачевская Е.В., Квитковский Ф.В., Усова Е.Б., Кульневич В.Г.

Исследование в области фураноых ацетальных соединений. 13. Синтез и структура 1,3-диоксацикланов на основе фурфурола и глицерина

Химия гетероциклических соединений. 2004. № 8. С. 1137.

3. Косулина Т.П., Калашникова В.Г., Барчукова А.Я., Маслов С.В., Волкова О.В. Труды Куб ГТУ, т. XXI, Краснодар, 2005.- 269с.

4. Шкребец А.И. Синтез и свойства 2-5(фурил-2)-1,3-диоксацикланов. -Дисс. К.х.н.:Краснодар-1975.

5. Торклер Д.- Синтез и свойства 1-(5-Х-фурил-2)-2-(4,5 -полиметил-1,3-диоксациклонил-2)-этанов.- Дисс. К.х.н.: Краснодар-1980.

6. Беккер Г. И. и др. Органикум. Т.II, М.: МИР.- 1979.-392с (стр. 268-269).

7. Гаврилова С.П., Бадовская Л.А., Кульневич В.Г. А. с. СССР 1549953; Б.И. №10 (1990).

8. Бадовская Л.А., Гаврилова С.П., Серкина Т.Г.- Синтез и свойства фурановых-1,3-диоксоланов. Усовершенствованный способ синтеза фурановых 1,3-диоксоланов. Химия гетероциклических соединений.-Рига.-1993.-N 3 .

9.Бадовская Л.А., Гаврилова С.П., Серкина Т.Г.- Синтез и свойства фурановых-1,3-диоксоланов. Журнал. Химия гетероциклических соединений. Рига.-1993.-N 3 .

10. Бадовская Л.А., Дедикова Т.Г., Митрофанова С.П, Косулина Т.П., Ненько Н.Н.- Средство для одновременной активации прорастания семян пшеницы и повышения устойчивости к водному стрессу № 2146447-Москва. - 2000 (патент). ; Б.И. № 6 (2001).

References

1. Spravochnik pesticidov i agrohimikatov, razreshjonnyh k prmeneniju v RF: M., 1999.

2. Gromachevskaja E.V., Kvitkovskij F.V., Usova E.B., Kul'nevich V.G.

Issledovanie v oblasti furanoyh acetal'nyh soedinenij. 13. Sintez i struktura 1,3-dioksaciklanov na osnove furfurola i glicerina

Himija geterociklicheskih soedinenij. 2004. № 8. S. 1137.

3. Kosulina T.P., Kalashnikova V.G., Barchukova A.Ja., Maslov S.V., Volkova O.V. Trudy Kub GTU, t. XXI, Krasnodar, 2005.- 269s.

4. Shkrebec A.I. Sintez i svojstva 2-5(furil-2)-1,3-dioksaciklanov. -Diss. K.h.n.:Krasnodar-1975.

5. Torkler D.- Sintez i svojstva 1-(5-H-furil-2)-2-(4,5 -polimetil-1,3-dioksaciklonil-2)-jetanov.- Diss. K.h.n.: Krasnodar-1980.

6. Bekker G. I. i dr. Organikum. T.II, M.: MIR.- 1979.-392s (str. 268-269).

7. Gavrilova S.P., Badovskaja L.A., Kul'nevich V.G. A. s. SSSR 1549953; B.I. №10 (1990).

8. Badovskaja L.A., Gavrilova S.P., Serkina T.G.- Sintez i svojstva furanovyh-1,3-dioksolanov. Usovershenstvovannyj sposob sinteza furanovyh 1,3-dioksolanov. Himija geterociklicheskih soedinenij.-Riga.-1993.-N 3 .

9.Badovskaja L.A., Gavrilova S.P., Serkina T.G.- Sintez i svojstva furanovyh-1,3-dioksolanov. Zhurnal. Himija geterociklicheskih soedinenij. Riga.-1993.-N 3 .

10. Badovskaja L.A., Dedikova T.G., Mitrofanova S.P, Kosulina T.P., Nen'ko N.N.- Sredstvo dlja odnovremennoj aktivacii prorastanija semjan pshenicy i povyshenija ustojchivosti k vodnomu stressu № 2146447-Moskva. - 2000 (patent). ; B.I. № 6 (2001).

Размещено на Allbest.ru