Размещено на http://www.allbest.ru/

Кубанский государственный аграрный университет

Синтез замещенных пиридил-3-сульфонилизоцианатов и пиридил-3-сульфонилмочевин

Дядюченко Людмила Всеволодовна, к.х.н., доцент

Ткач Лидия Никифоровна, научный сотрудник

Голубева Наталия Васильевна, научный сотрудник

Всероссийский научно-исследовательский институт биологической защиты растений, Краснодар, Россия

Дмитриева Ирина Геннадиевна, к.х.н., доцент

Краснодар

Аннотация

С целью синтеза новых пиридил-3-сульфонилизоцианатов изучены реакции ацилирования амидов замещенных пиридин-3-сульфокислот оксалилхлоридом и фосгеном. С учётом выявленных особенностей ацилирования подобраны оптимальные условия проведения синтеза. На основе полученных сульфонилизоцианатов синтезирована серия пиридил-3-сульфонилмочевин и исследована их биологическая активность. Найдены соединения, обладающие высоким гербицидным эффектом.

Ключевые слова: сульфониламиды, сульфонилхлориды, сульфонилизоцианаты, сульфонилмочевины, ацилирование, масс-спектры, биологическая активность.

Замещённые пиридил-3-сульфонилмочевины известны давно и использовались в медицине: некоторые из них обладают противовоспалительным [1], другие - диуретическим действием [2]. После того, как фирмой Du Pont были синтезированы уникальные гербициды нового поколения - хлорсульфурон, сульфометуронметил и другие, начались интенсивные работы по поиску аналогичных гербицидных структур в классах гетероциклических соединений, в том числе, пиридина [3-8]. Анализ патентных данных позволяет установить, что наибольшее внимание исследователей уделено мочевинам, содержащим в пиридиновом цикле один заместитель - хлор, чаще во втором положении пиридина. Интерес представляло изучить, как увеличение числа заместителей в кольце пиридина и изменение их природы повлияет на биологические свойства сульфонилмочевин. ацилирование сульфокислота пиридин

В качестве исходных соединений для синтеза сульфонилмочевин используют сульфонилизоцианаты, которые в свою очередь получают ацилированием соответствующих сульфониламидов [3-8]. В настоящей работе мы исследовали возможность получения неизвестных ранее пиридил-3-сульфонилизоцианатов на основе синтезированных нами пиридил-3-сульфониламидов 1а-с [9], для чего было изучено поведение последних в реакциях с оксалилхлоридом и фосгеном.

В ходе эксперимента выявлена интересная особенность: амиды замещённых пиридин-3-сульфокислот 1а-с, в отличие от аналогичных амидов никотиновых кислот [10], при взаимодействии с оксалилхлоридом в качестве основного продукта реакции образуют соответствующие сульфонилхлориды 2а-с в смеси с небольшим количеством целевых сульфонилизоцианатов 3а-с:

Где 1-3а R = H, R¹ = CH₃; 1-3b R = CI, R¹ = CH₃; 1-3с R = H, R¹ = CI.

Для качественного и количественного исследования смеси пользовались методом хромато-масс-спектрометрии. Хроматограмма показала, что во всех случаях получена смесь двух веществ и позволила установить их количественное соотношение, а значение масс молекулярных ионов в спектрах индивидуальных компонентов и картина их фрагментации позволили установить их структурные формулы.

С целью изучения влияния экспериментальных условий на количественный состав конечных продуктов реакцию проводили при различных температурах в интервале 80 -140 °С как с использованием катализатора 1,4-диазобицикло-[2,2,2]октана (ДАБЦО) или N,N,N',N'-тетраметилэтилендиамина (ТМЭДА), так и без него; изменяли продолжительность нагревания (2-6 ч), а также последовательность прибавления реагентов. В качестве растворителя использовали м-ксилол. Всё это позволило установить, что при проведении реакции в мягких условиях: смешение реагентов при комнатной температуре и постепенное нагревание до 80 °С приводит к высокому выходу соответствующего сульфонилхлорида 2а-с (до 80 %), содержащего следы сульфонилизоцианата 3а-с. В более жёстких условиях, а именно, когда к нагретой до 100-120 °С смеси оксалилхлорида, катализатора и растворителя прибавляли исследуемый пиридил-3-сульфониламид 1а-с и продолжали нагревание при 120-130 °С, содержание целевого сульфонилизоцианата в смеси продуктов реакции увеличивалось до ~ 20 %. При температурах выше 130 °С наблюдалось существенное осмоление реакционной массы.

Из изложенного следует, что получить замещённые пиридил-3- сульфонилизоцианаты рассматриваемого ряда (3а-с) реакцией соответствующих сульфониламидов с оксалилхлоридом с удовлетворительным выходом не представляется возможным.

Для синтеза искомых сульфонилизоцианатов 3а-с нами за основу был взят другой известный метод получения [11] - фосгенирование соответствующих алкилсульфонилмочевин 4а-с:

Где 3-4а R = H, R¹ = CH₃; 3-4b R = CI, R¹ = CH₃; 3-4с R = H, R¹ = CI.

В реакциях с фосгеном использовали предварительно полученную и очищенную N-бутил-N¹-(замещённый пиридил-3)-сульфонилмочевину 4а-с, которую с высоким выходом получали кипячением соответствующего сульфониламида 1а-с с бутилизоцианатом в течение 3 ч в среде диэтилкетона в присутствии карбоната калия.

Исследование конечных продуктов фосгенирования сульфонилмочевин 4а-с, полученных в различных экспериментальных условиях, методами ИК- и масс-спектрального анализа показало, что целевые сульфонилизоцианаты 3а-с в качестве примеси содержат соответствующие сульфонилхлориды 2а-с.

Нами были установлены оптимальные условия проведения реакций, позволяющие получать сульфонилизоцианаты 3а-с с выходами 75-85 %. Для всех сульфонилизоцианатов 3а-с лучшие результаты получили при проведении реакции в температурном интервале 120-125 °С, время фосгенирования в зависимости от структуры исходной сульфонилмочевин 4а-с составляет 0,5-3 ч, а также использование в качестве катализатора ДАБЦО. Очистку конечных продуктов осуществляли дистиляцией в вакууме.

Время окончания реакции для каждого сульфонилизоцианата 3а-с устанавливали по изменению интенсивности характеристической полосы валентных колебаний N=C=O в ИК-спектре, при этом использовали кювету с фиксированным зазором между линзами. Наблюдение за ходом реакции проводили методом отбора проб; подачу фосгена в реакционную массу поддерживали на уровне 0,05-0,07 г/мин. Реакцию считали завершённой когда интенсивность полосы поглощения N=C=O достигала постоянной величины (для соединения 3а - 30 мин., 3b - 50 мин., 3с - 3ч).

Путём ИК-измерений изучен также ход реакций без катализатора и с использованием в качестве катализаторов триэтиамина, ТМЭДА и ДАБЦО. Как отмечалось выше, лучшие результаты получены с использованием катализатора ДАБЦО.

В таблице 1 приведена характеристика синтезированных пиридил-3 сульфонилизоцианатов.

Таблица 1 - Характеристика соединений 3а-с

В чистом виде пиридил-3 сульфонилизоцианаты 3а-с представляют собой вязкие масла светло-жёлтого цвета, легко реагирующие с влагой воздуха. На их основе взаимодействием с гетероциклическими аминами синтезирована серия замещённых сульфонилмочевин (5а-p) - потенциальных БАВ. Для уменьшения потерь изоцианатов в реакциях использовали последние без выделения, в виде реакционных растворов, предварительно подвергнутых дегазации и концентрированию.

Где 5a R = H, R¹ = CH₃, R² = R³ = CH₃, X=CH; 5b R = H, R¹ = CH₃, R² = CH₃, R³ = CF₃, X=CH; 5c R = H, R¹ = CH₃, R² = CH₃, R³ = OCH₃, X=CH; 5d R = H, R¹ = CH₃, R² = CH₃, R³ = OCH₃, X=N; 5e R = H, R¹ = CH₃, R² = CH₃, R³ = N(CH₃)₂, X=N; 5f R = H, R¹ = CH₃, R² = CI, R³ = OCH₃, X=N; 5g R = H, R¹ = CI, R² = R³ = CH₃, X=CH; 5h R = H, R¹ = CI, R² = CH₃, R³ = OCH₃, X=CH; 5j R = H, R¹ = CI, R² = CH₃, R³ = CF₃, X=CH; 5k R = H, R¹ = CI, R² = CH₃, R³ = OCH₃, X=N; 5l R = H, R¹ = CI, R² = OCH₃, R³ = OCH₃, X=N; 5m R = CI, R¹ = CH₃, R² = R³ = CH₃, X=CH; 5n R = CI, R¹ = CH₃, R² = CH₃, R³ = OCH₃, X=CH; 5o R = CI, R¹ = CH₃, R² = CH₃, R³ = CF₃, X=CH; 5p R = CI, R¹ = CH₃, R² = CH₃, R³ = OCH₃, X=N.

Синтез осуществляли в среде ксилола в присутствии ТМЭДА или без катализатора. Активность рассматриваемых сульфонилизоцианатов в реакциях с аминами снижалась в ряду 3b > 3c > 3a, следовательно, присутствие электроноакцепторных заместителей в кольце пиридина (особенно в положении 5) повышает их реакционную способность.

Полученные сульфонилмочевины представляют собой белые кристаллические вещества, их физико-химические константы и данные элементного анализа представлены в таблице 2. Структура их подтверждена данными ИК- и масс-спектрального анализа.

Таблица 2 - Физико-химические константы соединений 4a-c, 5а-p

ИК-спектры соединений этого ряда содержат характеристические полосы поглощений, свойственные этому типу структур (таблица 3). Интенсивное поглощение в области 1736-1655 см-¹ соответствует валентным колебаниям карбонильной группы. Спектры также содержат по две полосы средней интенсивности в области 3346-3132 см-¹, отвечающие валентным колебаниям двух N-H групп. Две очень интенсивные полосы поглощения в интервалах 1394-1340 и 1192-1151 см-¹ обусловлены асимметрическими и симметрическими валентными колебаниями SO₂-группы [12].

Таблица 3 - Данные ИК-спектров соединений 4a-c, 5а-p

Сульфонилмочевины 5а-p весьма неустойчивы под действием электронного удара, поэтому их масс-спектры записывали при энергии ионизирующих электронов 20 эВ; интенсивность пиков их молекулярных ионов составляет 5-9 %. Для первичной фрагментации, как и для ранее описанных N-алкил(арил)-N¹-(замещённый никотиноил)мочевин [13], наиболее характерным является диссоциация связи С- N мочевинного мостика с одновременной миграцией атома водорода:

В результате образуется четыре типа фрагментов (в скобках указана их относительная интенсивность):

Результаты масс-спектрального анализа приведены в таблице 4.

Таблица 4 - Данные масс-спектров соединений 4a-c, 5а-p

Синтезированные сульфонилмочевины 5а-p были исследованы на гербицидную активность в полевых мелкоделяночных опытах на базе ВНИИБЗР. Высокую активность проявило соединение 5с, которое в дозе

4 г/га уничтожает как злаковые сорняки (пырей ползучий, овсюг, щетинник), так и двудольные (марь белая).

Таким образом, разработаны способы синтеза новых пиридил-3-сульфонилизоцианатов и замещённых сульфонилмочевин на их основе. В числе синтезированных соединений найдено вещество с высоким гербицидным эффектом, которое после детального изучения его токсикологических свойств может найти применение в качестве гербицида сплошного действия для обработки полей после уборки урожая или земель несельскохозяйственного назначения.

Элементный анализ на C, H, N синтезированных соединений выполнен на анализаторе Carlo-Erba (мод. 1106). Масс-спектры электронного удара записаны на приборе «Finnigan MAT INCOS 50» (энергия ионизирующего излучения -- 20 эВ). ИК-спектры получены на приборе Infra LUM FT-02. Температуры плавления определены на нагревательном приборе Stuart SMP 30.

Синтез 2-хлор-4,6-диметилпиридил-3-сульфонилизоцианата (3а). В четырёхгорлую колбу, снабжённую мешалкой, термометром, обратным холодильником и барботёром загружают 2,0 г (4,8 ммоль) N-бутил- N¹-(2-хлор-4,6-диметилпиридил-3)-сульфонилмочевины 4а, 50 мл абсолютного м-ксилола и нагревают до 120 °С, затем начинают подачу фосгена со скоростью 0,05-0,07 г/мин (расход фосгена контролируют газовым реометром). Через 3-5 мин вносят каталитическое количество ДАБЦО и продолжают пропускать фосген в течение 0,5 ч. После охлаждения и отделения нерастворившейся части реакционный раствор упаривают с помощью ротационного испарителя, остаток дистилируют в вакууме при температуре 114-115 °С (6 мм. рт. ст.). Получают продукт в виде масла, выход 1,24 г (90%).

Аналогично получают изоцианаты 3b (время фосгенирования 50 мин) и 3с (3 ч).

Общая методика синтеза бутилсульфонилмочевин 4а-с. Смешивают эквимолярные количества пиридил-3 сульфониламида 1а-с, бутилизоцианата, безводного углекислого калия в среде абсолютного диэтилкетона и кипятят 3 ч. Охлаждённую реакционную массу выливают в ледяную воду, подкисляют НСI до рН 1,5, осадок отфильтровывают, сушат. После перекристаллизации из этилацетата получают целевые продукты 4а-с.

Общая методика синтеза гетерилсульфонилмочевин 5а-p. В реакционную колбу вносят навеску из 10 ммоль гетероциклического амина, приливают сконцентрированный до половины объёма реакционный раствор, содержащий 11 ммоль сульфонилизоцианата 3а-с, перемешивают до образования равномерной суспензии, добавляют 2-3 капли ТМЭДА, затем продолжают перемешивание при комнатной температуре или нагревают реакционную смесь. Сульфонилизоцианат 3а реагирует с аминопиримидинами и аминитриазинами при комнатной температуре и без катализатора, время реакции 2-5 ч. Изоцианаты 3b, c при нагревании (80 -100 °С) в присутствии ТМЭДА, продолжительность реакции 10-14 ч. Очищают мочевины 5а-p переосаждением из слабого раствора NaOH.

Литература

1. Патент № 16836/74, Англия. Delarge J.E., Lapiere C.L. Pyridine derivatives. Опубликовано 22.06.1977.

2. Патент № 1593609, Англия. Lapiere C.L., Delarge J.E. Pyridin sulphonamides. Опубликовано 11.06.1981.

3. Патент № 4301286, CША. Schwing G.W., Woods T.S. Herbicidal O-alkylsulfonyl isoureas. Опубликовано 17.11.1981.

4. Патент № 4425155, CША. Donald J Dumas. Herbicidal sulfonamide N-oxides. Опубликовано 10.01.1984.

5. Патент № 4544401, CША. Lewitt G. Agricultural pyridinesulfonamides. Опубликовано 01.11.1985.

6. Патент № 4544401, CША. Lewitt G. Herbicidal heterocyclic alkylaminocarbonylsulfonamides. Опубликовано 21.01.1986.

7. Патент № 4605432, CША. Adams John B. Pyridil sulphone herbicides. Опубликовано12.08. 1986.

8. Патент № 4668279, CША. Rorer Morris P. Herbicidal pyridinesulfonamides. Опубликовано 26.05.1987.

9. Dyadyuchenko L.V. Synthesis of several substituted pyridine-3-sulfonyl chlorides, - sulfonic acids and sulfonyl amides / L. V. Dyadyuchenko, I. G. Dmitrieva, D. Yu. Nazarenko, V. D. Strelkov // Chemistry of Heterocyclic Compounds. - 2014. - Vol. 50. - № 9. - P. 1259-1269.

10. Dyadyuchenko L.V. Synthesis and properties of some new nicotinoyl isocyanates and their fragmentation under electron impact / L. V. Dyadyuchenko, S.N. Michaylichenko, I. G. Dmitrieva, V.N. Zaplishny // Chemistry of Heterocyclic Compounds. - 2005. - Vol. 41. - № 4. - P. 466-470.

11. Патент № 4342587, CША. Lewitt G. Herbicidal pyridinesulfonamides. Опубликовано 03.08.1982.

12. Наканиси К. Инфракрасные спектры и строение органических соединений. - М: Мир, 1965. - С. 53.

13. Dyadyuchenko L.V. Synthesis, properties, and special features of the fragmentation under electron impact of N-substituted nicotinoyl ureas impact / L. V. Dyadyuchenko, S.N. Michaylichenko, I. G. Dmitrieva, V.N. Zaplishny // Chemistry of Heterocyclic Compounds. - 2005. - Vol. 41. - No. 5. - P. 606-612.

Размещено на Allbest.ru