Создание синтетических аналогов кокаина

Размещено на http://www.allbest.ru/

Министерство здравоохранения Украины

Запорожский государственный медицинский университет

Кафедра фармацевтической химии

Курсовая работа

«Анализ качества местноанестезирующих лекарственных препаратов, производных n-аминобензойной кислоты»

Студентки

Бащенко О.С.

Руководитель:

Ткаченко Г.И.

Запорожье 2016 г



Введение

В современной жизни местные анестетики применяются очень часто и во многих областях медицины: в стоматологии, офтальмологии, хирургии,для небольших оперативных вмешательств, геникологии, отоларингологии и др.

Местноанестезирующими средствами называются такие вещества, которые способны обратимо угнетать проведение возбуждения по нерву. В зависимости от места аппликации, анестетики вызывают разные виды анестезии: терминальную, проводниковую и инфильтрационную.

При терминальной или поверхностной анестезии вещество наносят на поверхность слизистой оболочки, где он блокирует чувствительные нервные окончания. Кроме того, анестетик может быть нанесен на раневую или язвенную поверхность.

При инфильтрационной анестезии обезболивание достигается путем послойного пропитывания тканей в области операционного поля. В этом случае анестетик воздействует как на чувствительные нервные окончания, так и на нервные проводники.

Основоположником местной анестезии является русский ученый Василий Константинович Анреп, который в1879 году впервые обнаружил анестезирующие свойства кокаина, что активизировало работу химиков.

Предпосылки создания синтетических аналогов кокаина - местноанестезирующих лекарственных средств (анестезин, новокаин, дикаин).

До открытия новокаина уже был первый местный анестетик - кокаин. С 1878 по 1879 год В.К. Анреп в Германии изучал алкалоиды, стажируясь в лаборатории профессора фармакологии и фармакотерапии Вюрцбургского университета Михаэля Россбаха (Rossbach Michael, 1842-1894). С учётом проведённых экспериментально-клинических исследований Анреп впервые отметил местно-анестезирующее действие кокаина в своей статье, опубликованной 29 декабря 1879 г. в известном журнале Эдуарда Пфлюгера. Летом 1884 г. австрийский офтальмолог Карл Коллер по предложению Зигмунда Фройда стал изучать кокаин, выявил его анестезирующие свойства при закапывании в конъюнктивальный мешок и апробировал в качестве местного анестетика при глазных операциях.

Хотя открытие кокаина исходило из Вюрцбурга и Вены, в Европе к новому лекарственному препарату было сдержанное отношение и, таким образом, убыток здесь был не так силен, когда стало известно его побочное действие - развитие пристрастия к препарату - кокаинизм.

Многие пионеры местной анестезии кокаином пристрастились к наркотику, в их числе Холл, Холстед. Только Холстед, ставший наркоманом, благодаря неистовой энергии и силе воли после курсов лечения в закрытых больницах избавился от этого страдания; позже он основал в университете Джонса Хопкинса в Балтиморе знаменитую хирургическую школу и ввёл там в 1890 г. стерилизуемые резиновые перчатки.

Из-за токсичности и дороговизны кокаина, а также сложности приготовления стерильного раствора в точной дозировке северо-американские зубные врачи в 90-е годы XIX столетия при удалении зубов почти во всех случаях применяли наркоз. Особенно часто использовали относительно безвредный "веселящий газ"(закись азота), для которого были разработаны соответствующие аппараты. В Европе, напротив, узнали, что низкопроцентный раствор кокаина, введённый послойно и медленно, позволяет выполнять более обширные операции, чем удаление зуба. Пауль Реклю (Paul Reclus) в Париже и Карл Людвиг Шляйх (Carl Ludwig Schleich) в Берлине в течение 90-х годов заложили основы местной анестезии в хирургии мягких тканей, но это едва ли способствовало прогрессу местного обезболивания в зубоврачевании.

После нескольких лет работы с кокаином врачи поняли, что применение его не было совершенно бесспорным и безопасным. Алкалоид быстро распространялся с места введения по всему организму. При этом он мог попадать в головной мозг и поражать сосудодвигательный и дыхательный центры. Граница появления этого опасного побочного действия у различных людей оказалась неодинаковой, так что в каждом конкретном случае было невозможно установить безопасную дозировку. Кроме того, кокаин вызывал наркозависимость и был относительно дорог. Поэтому поиск других подходящих средств для местной анестезии продолжался. Прежде всего химики вели исследования для получения другого анестетика путём изменения и преобразования продуктов самого кокаина. Исходя из наблюдений о том, что химическое строение и физиологическое действие веществ часто находятся в определённых взаимодействиях, исследования лекарств стали проводить в другом направлении, опираясь на молодые тогда ещё отрасли науки - синтетическую химию и экспериментальную фармакологию. В течение двух последних десятилетий XIX века особенный интерес у исследователей вызывал поиск местного анестетика, равного кокаину по эффективности и без присущих ему недостатков. Правда, тогда было ещё далеко до сегодняшнего осуществления идеального требования одного из основателей экспериментальной фармакологии Рудольфа Бухгейма.

Параллельно выяснению структуры кокаина с помощью видоизменения его молекулы и получения на этой основе полусинтетических местных анестетиков создавались синтетические заменители кокаина. Первый успех был достигнут "случайно" в 1890 г. аптекарем и химиком Эдуардом Ритзертом. При поиске приемлемого жаропонижающего средства он обнаружил нетоксичное вещество (пара-цетиламинобензойную кислоту), но не обладающее жаропонижающим свойством. Ритзерт полагал, что в этой неудаче повинны свободные гидроксильные группы пара-ацетиламинобензойной кислоты. Он надеялся на образование сложных эфиров карбоксильной группы с этанолом, аналогично гидроксильной группе в фенацетине. При практическом проведении этой идеи в лаборатории больницы Moabiter в Берлине в 1890 г. полученный этиловый эфир пара-аминобензойной кислоты (p-minobenzoesaeureaethylester) снова оказался не жаропонижающим средством, но неожиданно для исследователя он обладал свойством, подобным известному уже несколько лет кокаину - вызывал онемение языка и губ, а также делал роговицу кролика невосприимчивой к болевым воздействиям. Так как препарат в отличие от кокаина был совсем не токсичным, Ритзерту скоро удалось заинтересовать этим открытием своего бывшего преподавателя в университете Гессена доктора Лаубенхаймера (Dr.Laubenheimer), который стал в то время директором на заводе красителей "Хёхст" на Майне. В результате был заключён договор с "Хёхст" на дальнейшую разработку и производство нового препарата, который получил название анестезин.

Однако анестезин из-за плохой растворимости в воде уступал кокаину, так как мог использоваться только для поверхностной анестезии, остальные области применения кокаина для него оставались невозможными. Кроме того, в то время ещё не было достаточных результатов фармакологических экспериментов и клинической апробации анестезина, поэтому нельзя было давать показания к применению препарата. По этой причине завод красителей "Хёхст" не рисковал с введением анестезина в практику. В противоположность этому был доказан интересный и указывающий нужное направление для дальнейших исследований факт при образовании этилового эфира пара-аминобензойной кислоты о том, что в кокаине обезболивающий эффект обусловлен бензоилным радикалом.

Таким образом, после 20 лет безуспешных исследований учёных мира по созданию эффективного, не обладающего раздражающим действием заменителя кокаина, и 13 лет своей работы по синтезу различных химических соединений, Альфред Айнхорн и его коллеги (Эмиль Ульфельдер и др.) нашли решение проблемы и создали прокаина гидрохлорид (с января 1906 г. он стал выпускаться фирмой "Хёхст" на мировой фармацевтический рынок под торговым наименованием " новокаин ": с латинского - новый кокаин ; несмотря на такое название новокаин не имеет никакой связи с кокаином - рис. 2). Айнхорн писал: "Эрнст Фурно обнаружил в 1904 г. успешную замену кокаину, называемую стоваин. Но я улучшил это и получил в 1905 г. новый заменитель кокаина. Я хотел дать моему открытию торговое название "новокаин", то есть новый кокаин."



1. Химическая схема синтеза Анестезина

Стадия 1. Получение этилового эфира п-нитробензойной кислоты.

Диметилформамид ( ДМФА ) является катализатором, образуя с хлористым тионилом активный комплекс ( промежуточное соединение ) - диметилформамидный хлорид, из которого после взаимодействия с п-НБК ДМФА регенерируется:

Побочная реакция (с остальным хлористым тионилом):

Стадия 2. Получения технического анестезина ( восстановление «нитроэфира» ).



Роль хлористого аммония как электролита заключается в активации процесса влажной коррозии железа по схеме:

Приведенное выше суммарное уравнение процесса может быть выражено следующими частными уравнениями реакций восстановления:

При осаждении ионов железа ( в виде Fe(OH)2, Fe(OH)3, FeCO3 соответствующих оксидов железа (II, III)) кальцинированной содой имеют место так же реакции нейтрализации хлороводорода и хлористого аммония:

Возможная примесь непрореагировавшей исходной п-НБК после восстановления и обработки содой образует натриевую соль п-аминобензойной кислоты.

2. Химическая схема синтеза Новокаина

Существует несколько методов производства новокаина. Основным исходным продуктом для этого служат n-нитротолуол или n-толуидин, из которых получают n-нитробензойную или п-аминобензойную кислоту. В процессе дальнейшего синтеза из них получают новокаин.

I. Действием пятихлористого фосфора на n-нитробензойную кислоту получают п-нитробензоилхлорид:

который при температуре 120--125° переэтерифицируется этиленхлоргидрином:

Образующийся п-нитробензоилхлорэтанол нагревают с диэтиламином при 120° в автоклаве:

Полученный диэтиламиноэтиловый эфир п-нитробензойной кислоты восстанавливают железом и соляной кислотой с образованием новокаина:

При этом лучше вначале вести восстановление п-нитробензоил- хлорэтанола, а затем ацилирование им диэтил амина.

II. п-Нитробензоилхлорэтанол получают также этерификацией п-нитробензойной кислоты этиленхлоргидрином при нагревании до 100° в течение нескольких часов в присутствии серной кислоты:



Не вошедший в реакцию этиленхлоргидрин отгоняют под вакуумом, а остаток нейтрализуют содой. Полученный продукт кристаллизуют из 70° этилового спирта.

Синтез n-нитробензоилдиэтиламиноэтанола осуществляют нагреванием в автоклаве:

А затем его восстанавливают железными опилками в солянокислой среде при температуре 40-50°:

Основание новокаина извлекают эфиром, и осажденный хлористым водородом новокаин перекристаллизовывают из этилового спирта.

Оба метода сложны в производственном отношении, так как связаны с применением автоклава; кроме того, получение диэтил- аминоэтанольной цепочки ведется в два приема. анестезин нитрование калиевый соль

III. Действием этилендибромида на натриевую соль л-нитробензойной кислоты получают п нитробензоилбромэтанол:



Которые потом ацилируют диэтиламин, и полученное соединение восстанавливают в основании новокаина:

Метод этот сложен. Первая стадия протекает медленно и требует применения дорогостоящего дибромэтана.

3. Химическая схема синтеза Дикаина

Дикаин получают по следующей схеме: я-аминобензойную кислоту нагревают с к-бутилбромидом в присутствии щелочи, образующуюся при этом л-бутиламинобензойную кислоту подвергают действию тионилхлорида S02C1, который переводит ее в хлорангидрид. Последний конденсируют с диметилами-ноэтанолом:



Физико-химические свойства лекарственных препаратов данной группы

Anaesthesinum (анестезин) - белый кристаллический порошок без запаха, слабо горького вкуса. Вызывает на языке чувство онемения. Очень мало растворим в воде, легко растворим в спирте, эфире, хлороформе, трудно растворим в жирных маслах и разведенной соляной кислоте. Список Б. Хранение. В хорошо укупоренной таре, предохраняющей от действия света. Местноанестезирующее средство. ВРД =0,5, ВСД = 1,5.

Novocainum (новокаин) - бесцветные кристаллы или белый кристаллический порошок без запаха, горького вкуса. Очень легко растворим в воде (1:0,6), легко растворим в спирте (1:8). Хранение. Список Б. В хорошо укупоренных банках оранжевого стекла. Местноанестезирующее средство.

Tetracaine (Дикаин) - белый кристаллический порошок без запаха. Легко растворим в воде (в виде гидрохлорида), спирте, физиологическом растворе и растворе декстрозы. Для стабилизации инъекционных растворов добавляют 0,1 моль/л раствора соляной кислоты до рН 4,0-6,0; Т„ = 147 -- 150,5 °С. Может образовывать две другие кристаллические формы с Тпл = 139 °С. Смесь всех форм плавится при температуре от 134 до 147 "С. Имеет характерный ИК-спектр. Соль с ионами NCS" после выщелачивания при температуре 80 °С имеет тпа = т,с

Методы идентификации, определение чистоты и количественной определение каждого лекарственного препарата согласно действующим методикам контроля качества

Анестезин



Подлинность. Раствор 0,05 г препарата в 2 мл спирта 95 % даёт характерную реакцию на первичные ароматические амины с образованием вишнёво-красного окрашивания (ГФ ХI, вып. 1, с. 159).

При оценке качества анестезина Государственная Фармакопея рекомендует использовать реагент - раствор натрия нитрита в кислой среде.

Анестезин содержит первичную ароматическую аминогруппу, которую определяют раствором натрия нитрита в кислой среде. В результате образуется соль диазония, которую сочетают с бета-нафтолом, образуетс азокраситель красного цвета.

Данная реакция не специфична, ее дают все соединения содержащие первичную ароматическую аминогруппу. Поэтому необходимо провести еще реакцию. Анестезин является сложным эфиром пара-аминобейнойной кислоты и этанола. Проводят щелочной гидролиз, образующийся спирт обнаруживают по получению йодоформа (желтый осадок).

Количественное определение анестезина

Нитритометрия

Титрант 0,1 н. Раствор натрия нитрита

Индикатор метиленовый синий+тропеолин ОО

Условия: калия бромид (стабилизатор соли диазония), хлоровод к-та разв, охлаждение.

Другие методы анализа

1. Броматометрия

Титрант Бромат калия

Индикатор метиловый оранжевый

Условия - кислая среда.

2. Спектрофотометрия

3. Фотоколориметрия по реакции азокрасителя.

Приминение :является активным поверхностным местноанестезирующим средством. В связи с трудной растворимостью в воде препарат не применяют парентерально и для обезболивания при хирургических операциях. Однако его широко используют в виде мазей, присыпок и других лекарственных форм при крапивнице, заболеваниях кожи, сопровождающихся зудом, а также для обезболивания раневой и язвенной поверхности. Применяют 5 - 10 % мази или присыпки и готовые лекарственные препараты ("Меновазин", "Ампровизоль" и др.).

При заболеваниях прямой кишки (трещины, зуд, геморрой) назначают свечи, содержащие 0,05 - 0,1 г анестезина. Для анестезии слизистых оболочек применяют 5 - 20 % масляные растворы. Внутрь принимают в порошках, таблетках и слизистых микстурах для обезболивания слизистых оболочек при спазмах и болях в желудке, повышенной чувствительности пищевода и т. д. Иногда назначают при привычной рвоте, рвоте беременных, морской и воздушной болезни.

Формы выпуска: порошок; таблетки по 0,3 г; 5 % мазь. Входит в состав комбинированных таблеток и свечей (см. "Анестезол").

Хранение: анестезин и содержащие его лекарственные формы хранят с предосторожностью (список Б) в хорошо укупоренной таре, предохраняющей от действия света.

Новокаин

Подлинность.

1. ИК спектр должен соответствовать рисунку спектра стандарта.

2. УФ спектр должны иметься характерные максимумы.

3. ТСХ

4. Выделение основания новокаина - маслообразной жидкости - при действии на раствор новокаина раствором едкого натра. Реакция основана на том, что более сильное основание (NaOH) вытесняет более слабое органическое основание (новокаин), нерастворимое в воде (бесцветные маслянистые капли):



5. Рреакция на первичную ароматическую аминогруппу - (Н2N-Ar) - образования азокрасителя по реакциидиазотирования с последующим азосочетанием. Реакция основана на том, что первичные ароматические амины при действии натрия нитрита в кислой среде легко образуют соли диазония (реакция диазотирования), которые далее при реакции азосочетания с в-нафтолом в щелочной среде образуют азокраситель. Появляется вишнево-красное окрашивание или образуется оранжево-красный осадок. Это групповая (общая) реакция для всех первичных ароматических аминов.

6. Хлорид-ион доказывают по реакции образования белого осадка хлорида серебра при действии на раствор новокаина раствором серебра нитрата в азотнокислой среде.

R·HCl + AgNO3> AgClv + R·HNO3

7. Реакция окисления перманганата калия KMnO4. Новокаин легко окисляется (отличие от кокаина) при добавлении 0,15 мл разв. серной кислоты и 1 мл р-раKMnO4; фиолетовое окрашивание исчезает сразу.

Примеси. Препарат д.б. бесцветным при добавлении 1) 2 мл серной к-ты конц.; 2) 5 мл азотной к-ты. Определяют тяж. Ме, сульфатную золу.

Количественное определениеКоличественное содержание препарата определяют методом нитритометрии (ГФ X) и другими методами, характерными для препаратов -- эфиров n-аминобензойной кислоты.

Новокаин можно определить также по хлороводородной кислоте методами аргентометрии (м. Фаянса- среда уксусно-кислая) или нейтрализации (инд-р бромфеноловый синий, орг. Основание новокаина извлекается в хлороформенный слой). В последнем случае титрование ведется в присутствии хлороформа для извлечения выделяющегося основания.

1. Метод нитритометрии. Прямое титрование. Основан на реакции диазотирования ПААГ с образованием соли диазония. Титрант - нитрит натрия - NaNO2 . Среда - кислая.

Реакция при титровании:

ТЭ - 1) По ГФ X- внешний индикатор - йодкрахмальная бумага 2) с использованием внутренних индикаторов - нейтральный красный или смесь тропеолина 00 с метиленовым синим. 3) потенциометрически

Параллельно проводят контрольный опыт, т.к. часть нитрита натрия расходуется на окисление индикатора.

1 мл 0,1 М р-ра натрия нитрита соответствует 27,28 мг новокаина г/хл

2) Метод бромид-броматометрического и йодхлорметрического титрования, основанный на образовании дибром- и дийодпроизводных:

Кроме кристаллического препарата новокаина, ГФ X описывает и другой его препарат -- Solutio Novocaini 0,25%, 0,5%, 1% aut 2% pro injectionibus

Фармакологическое действие:

Местноанестезирующее средство.

Форма выпуска:

Порошок; 0,25% и 0,5% растворы в ампулах по 1; 2; 5; 10 и 20 мл и 1% и 2% растворы по 1; 2; 5 и 10 мл; 0,25% и 0,5% стерильные растворы новокаина во флаконах по 200 и 400 мл; 5% и 10% мазь; свечи, содержащие по 0,1 г новокаина.

Условия хранения:

Список Б. Порошок - в хорошо укупоренной темной таре, ампулы и свечи - в прохладном, защищенном от света месте.

Дикаин

Подлинность.

1. ИК спектр должен соответствовать рисунку спектра стандарта.

2. УФ спектр должны иметься характерные максимумы.

3. ТСХ

4. Реакция на вторичную аминогруппу после щелочного гидролиза:

5. При подкисленн выпадает белый осадок n-бутиламинобензойной кислоты, который растворяется в избытке хлористоводородной кислоты:

6. Под действием натрия нитрита выпадает осадок N-нитрозосоединение этой кислоты:

7. Нитрование дикаина с образованием калиевой соли аци-нитроформы орто-хиноидинового строения кроваво-черного цвета:



Количественное определение

Нитритометрия. Прямое титрование дикаина. Метод основан на свойстве веществ, содержащих вторичную аминогруппу, образовывать нитрозосоединения под действием натрия нитрита в кислой среде. Индикатор - нейтральный красный или тропеолин 00. Э=М.

Форма выпуска. Порошок для приготовления растворов, таблетки по 0, 1 г, 1 % мазь в тубах по 20 г

Фармакологическое действие. В основном для терминальной, в редких случаях - эпидуральной анестезии. В связи с высокой токсичностью практически непригоден для инфильтрационной и проводниковой анестезии.

Условия хранения.

Список Б. Порошок - в хорошо укупоренной темной таре, ампулы и свечи - в прохладном, защищенном от света месте.



Заключение

Рассмотренные производные ароматических аминокислот, имея близкое родство в химической структуре, дают ряд общих реакций, как, например, образование азокрасителя за счет свободной аминогруппы в ароматическом кольце; имея ароматическое ядро, они могут бромироваться, нитроваться, сульфироваться. Эти общие реакции лежат в основе методов их количественного определения: нитритометрия, броматометрия, колориметрический метод и др. Кроме общих реакций, каждому препарату присущи частные, специфические реакции, обусловленные характером функциональных групп в молекуле.

Способы анализа лекарственных препаратов нуждаются в систематическом совершенствовании в связи с непрерывным повышением требований к качеству лекарственных средств, причем растут требования как к степени чистоты лекарственных веществ, так и к количественному содержанию. Поэтому необходимо широкое использование не только химических, но и более чувствительных физико-химических методов для оценки качества лекарств. В последние годы наметилась тенденция к переходу на расширенное использование физических и физико-химических методов анализа. В частности, широко применяются спектральные методы: инфракрасная (ИК) иультрафиолетовая (УФ) спектрофотометрия, спектроскопия ядерного магнитного резонанса (ЯМР) и др. Активно используются хроматографические методы: высокоэффективная жидкостная хроматография (ВЭЖХ), газо-жидкостная хроматография (ГЖХ), тонкослойная хроматография (ТСХ), электрофорез и др.



Литература

1. Анреп В.К. Кокаин как средство местно-анестезирующее // Врач. - 1884. - Т. 5. - № 46. - С. 773-774.

2. Егоров В.А., Абдулманова Е.Л. История фармации: Учебное пособие для студентов фармацевтических вузов . - Самара: ГП "Перспектива"; СамГМУ, 2002. - 320 с.

3. Дедюлин В.И. Профессор В.К. Анреп (1852-1927 гг.) - страницы биографии // Проблемы социальной гигиены и истории медицины. - 1998. - № 4. - С. 54-56.

4. Зорян Е.В., Рабинович С.А., Анисимова Е.Н. и др. Клинико-фармакологическое обоснование выбора местно-анестезирующих средств в стоматологии: Методические рекомендации . - М.: МГМСУ, 2003. - 32 с.

5. Столяренко П.Ю. История обезболивания в стоматологии (от древности до современности): Монография . - Самара; НВФ ООО "СМС"; СамГМУ, 2001. - 172 с.; ил. 122; Библиогр.: 318 назв.

6. Юдин С.С . Избранные произведения. Вопросы обезболивания в хирургии. - М.: Медгиз, 1960. - 576 с.

7. Столяренко П.Ю., Федяев И.М., Столяренко Т.И. Малоизвестные страницы из истории местной анестезии // Маэстро стоматологии. - 2003. - № 2 (11). - С. 99-106. Прянишникова Н.Т., Шаров Н.А. Тримекаин. Фармакология и клиническое применение. Л.,Медгиз,1967 г.

8. Щелкунов В.С. Перидуральная анестезия . Л., 1976.

9. Дубов М.Д. Местное обезболивание в стоматологической практике . Медицина, Ленинград. Отд., 1969 г.

10. Кабилов Н.М. Оценка боли и обезболивания в экспериментальной и клинической стоматологии. - Стоматология, 1968 г. №-1, с. 109-112.

11. Государственная фармакопея Украины

12. Машковский М.Д.2008г. «Лекарственный средства 1 часть», стр. 471

13. Машковский М.Д.2008г. «Лекарственный средства 2 часть», стр. 318-320

14. Мелентьева Г.А., Антонова Л.А. 1985 «Фармацевтическая химия», стр. 312-315

15. Государственная Фармакопея СССР 10-е изд., М. Медицина, 1968

16. Безуглый О.П. «Фармацевтическая химия» 2006г. стр 255-256

Размещено на Allbest.ru

...