Синтез проводили в растворе ДМФА при температуре 120-130 °C в течение 40 ч. Таким образом, с высокими выходами (табл. 2) получены димерные производные 8-12, содержащие положительный заряд на стороне первичных гидроксильных групп циклодекстринового каркаса (см. экспериментальную часть).

Таблица 2 - Выход и физико-химические характеристики димерных производных в-циклодекстрина

* элюент: хлороформ-ацетонитрил, 1:1

Строение полученных соединений 8-12 подтверждали данными спектроскопии ЯМР ¹Н и ¹³С. Так, например, для соединения 12 центральный гексамителендиаминовый мостик связывает одинаковые циклодекстриновые заместители, поэтому метиленовые фрагменты в положениях 1 и 6, 2 и 5, 3 и 4 попарно эквивалентны (рис. 11). Регионаправленность замещения по первичным гидроксильным группам подтверждали данными спектроскопии ЯМР ¹³С. С целью интегрирования сигналов ядер углерода спектры ЯМР ¹³C соединений 8-12 дополнительно регистрировали с большой задержкой между импульсами (8 с). В спектрах ЯМР ¹³C соединений 8-12 присутствуют сигналы ядер незамещенных атомов C⁶ при 60.4 м. д., характерные сильнопольные минорные сигналы ядер углерода С⁶', несущих заместитель N+, при д 49.9 м.д. (рис. 11). Положения гидроксильных протонов уточняли по значительному смещению сигнала (на 0.3-0.8 м. д.) при съемке спектра раствора того же образца при повышенной температуре (80°С), а правильность отнесения сигналов дополнительно подтверждали анализом спектров ЯМР двумерной (2D) гомо- (HOMOCOR {¹Н-¹Н}) и гетероядерной (HETCOR {¹Н-¹³С}) корреляций, а также съемкой в режиме DEPT.

Рисунок 11 - Спектр ЯМР ¹H (сверху) и ¹³C соединения 12

Полученные димерные производные представляют интерес как потенциальные носители (соединения включения и конъюгаты) лекарственных средств для фармакологических исследований в разных направлениях. Димерный комплекс по сравнению с мономерным обладает повышенным синергическим эффектом в отношении включения «гостей» в свою циклодекстриновую полость, что, в свою очередь может способствовать более эффективной и точечной доставке лекарственного средства. Проведенное исследование открывает возможные пути получения димерных комплексов в-циклодекстрина с важными фармацевтическими препаратами.

2.2 Этерификация монокатионных производных в-циклодекстрина

в-Циклодекстрин нашел широкое применение в фармакологии как эксипиент лекарственного средства, однако в последние время стали развиваться и другие, более перспективные возможности использования циклодекстрина в фармакологии как, например, ковалентные «привязывания» (конъюгирования) лекарственных средств к циклодекстрину и создание лекарственных препаратов на его основе. На этом основывается получение более эффективных лекарственных препаратов с менее выраженными побочными эффектами.

Недавно в группе М.К. Грачева исследовали возможность прямой этерификации в-циклодекстрина 13 свободными ароматическими монокарбоновыми кислотами, представляющими фармакологический интерес: бензойной кислотой 14 (модельное соединение), п-аминобензойной кислотой 15 (витамин В10), 2-(4-изобутилфенил) пропионовой кислотой 16 (действующие средство препарата Ибупрофен), никотиновой кислотой 17 (витамин PP, витамин B3) и изоникотиновой кислотой 18 (антивитамин РР) [76].

Этерификацию проводили в смеси растворителей ДМФА/бензол с насадкой Дина-Старка при температуре 120-130 °C в течение 3 ч в присутствии каталитических количеств серной кислоты.

Оказалось, что даже при использовании 7 мольных эквивалентов указанных кислот образуются только монозамещенные по первичным гидроксильным группам продукты 19-23, выделенные с высокими выходами.

В то же время катионные производные циклодекстринов, из-за положительного заряда на циклодекстриновой матрице, повышенной возможности встраиваться в биологические мембраны и проникать через биологические барьеры [77-80], представляют потенциальный интерес для фармакологических исследований, как носители лекарственных средств [79- 83]. В литературе для получения этих производных, чаще всего, применяют 6-азидо-6-дезоксипроизводные циклодекстринов, последующая обработка которых трифенилфосфином в водном аммиаке приводит к образованию аминопроизводных [84, 85]. Тем не менее, этот метод имеет ограничения, поскольку подходит только для получения первичных алкиламмониевых производных циклодекстринов.

Монокатионные производные в-циклодекстрина представляют интерес как потенциальные носители (соединения включения и конъюгаты) лекарственных средств для фармакологических исследований. В связи с этим мы исследовали возможность этерификации монокатионных производных в- циклодекстрина.

Этерификацию проводили по той же методике, что и для свободного в- циклодекстрина. Оказалось, что даже при использовании 7 мольных эквивалентов указанных кислот образуются только моноэтерифицированные по первичным гидроксильным группам продукты 25-28, выделенные с высокими выходами (табл. 3).

Строение полученных соединений 25-28 подтверждали данными спектроскопии ЯМР ¹Н и ¹³С. О степени замещения гидроксильных групп судили, сопоставляя интегральные интенсивности сигналов протонов циклодекстринового каркаса с интегральной интенсивностью сигналов протонов ароматической части кислоты (рис. 12). Регионаправленность замещения по первичным гидроксильным группам подтверждали данными спектроскопии ЯМР ¹³С. С целью интегрирования сигналов ядер углерода спектры ЯМР ¹³C соединений 25-28 дополнительно регистрировали с большой задержкой между импульсами (8 с). В спектрах ЯМР ¹³C соединений 25-28 присутствуют сигналы ядер незамещенных атомов C⁶ при 60.4 м. д., характерные сильнопольные минорные сигналы ядер углерода С⁶', несущих заместитель N+, при д 41.2 м.д. и характерные слабопольные минорные сигналы ядер углерода С⁶'', несущих остаток монокарбоновой кислоты, при 65.4 м. д. При этом появления дополнительных сигналов от ядер C² и C³ не наблюдалось, т. е. вторичные гидроксильные группы не затрагивались при этерификации (рис. 12). Положения гидроксильных протонов уточняли по значительному смещению сигнала (на 0.3-0.8 м. д.) при съемке спектра раствора того же образца при повышенной температуре (80°С), а правильность отнесения положений сигналов в спектрах ЯМР ¹Н и ¹³С дополнительно подтверждали двумерной спектроскопией ЯМР HOMOCOR {¹Н-¹Н} и HETCOR {¹Н-¹³С}, а также съемкой в режиме DEPT.

Таблица 3 - Выход и физико-химические характеристики этерифицированных монокатионных производных в-циклодекстрина

* элюент: хлороформ-ацетонитрил, 1:1

Интересно заметить, что попытки более глубокого ацилирования в данных условиях оказались неудачными и приводили лишь к накоплению побочных продуктов в реакционной смеси. Этот факт подтверждает ранее сделанные наблюдения о том, что акту ацилирования предшествует предварительная предорганизация кислоты (гость) в гидрофобной полости циклодекстрина (хозяин). Следует отметить, что в синтетической практике для прямой этерификации первичных гидроксильных групп обычно применяют водоотнимающие катализаторы, например, дициклогексилкарбодиимид и другие.

Рисунок 12 - Спектр ЯМР 1Н (сверху) и 13С соединения 27

В нашем случае из-за возможного включения таких катализаторов в полость циклодекстрина более предпочтительной оказалась этерификация в присутствии серной кислоты.

Таким образом, проведенное исследование открывает пути для разработки эффективных синтетических подходов к получению новых лекарственных средств на основе наноразмерных катионных производных в- циклодекстрина, в том числе амфифильной природы, представляющих собой конъюгаты с рядом соединений противовоспалительного, обезболивающего и жаропонижающего действия. Ожидается, что такое сочетание может привести к высокоэффективной, а в некоторых случаях, возможно, к точечной и специфической доставке лекарств к «клетке-мишени».

циклодекстрин олигосахарид кислота

Глава III. Экспериментальная часть

Спектры ЯМР 1Н и 13C регистрировали на приборе JEOL ECX-400 на частоте 399.78 МГц. Химические сдвиги приведены относительно сигнала ТМС. Элементные анализы выполнены на приборе Flash EA 1112HT. Для тонкослойной хроматографии применяли алюминиевые пластины с закрепленным слоем силикагеля (Silufol UV-254), элюент: хлороформ - ацетонитрил, 1:1. В работе использовали в-циклодекстрин фирмы Wacker (США).

Бис-6,6'-дидезокси-6, 6'-(пропан-1,2-диилдиамино)-в-циклодекстрин (8). К раствору 0.20 г (0.16 ммоль) моно-6-йод-6-дезокси-в-циклодекстрина 1 в 3 мл ДМФА прибавляли при перемешивании 0.19 мл (1.61 ммоль) пропан- 1,2-диамина 3. Раствор перемешивали в течение 40 ч при 120-130 °C и охлаждали до комнатной температуры. К реакционной массе добавляли 5 мл ацетона, перемешивали, отфильтровывали. Осадок промывали диэтиловым эфиром (2Ч3 мл), растворитель удаляли в вакууме. Выход 0.18 г (80%), т.пл. 262-264°C, Rf 0.72. Спектр ЯМР 1H (ДМСО-d6), ?H, м.д.: 1.19 т (3Н, СН3), 2.16 уш. с (1H, CHN), 2.24 д (2H, CH2N), 3.17-3.74 м (84Н, С2Н-С5Н, С6Н2), 4.43 уш. с (12H, С6ОН), 4.78 уш. с (14Н, С1Н), 5.63 уш. с (28Н, С2ОН-С3ОН). Спектр ЯМР 13C (ДМСО-d6) дC, м.д.: 13.7 (СН3), 46.3 (C6?), 56.2 (NCHCH2N), 60.4 (C6), 72.6 (C5), 73.0 (C2), 73.6 (C3), 82.0 (C4), 102.4 (C1). Найдено, %: C 40.81, H 5.93, N 1.19. C87H148I2N2O68. Вычислено, %: C 40.76, H 5.82, N 1.09.

Соединения 9-12 получены аналогично соединению 8.

Бис-6,6'-дидезокси-6, 6'-(пропан-1,3-диилдиамино)-в-циклодекстрин (9). Получен из 0.20 г (0.16 ммоль) галогенпроизводного в-циклодекстрина 1 и 0.19 мл (1.61 ммоль) пропан-1,3-диамина 4. Выход 0.15 г (66%), т.пл. 259- 261°C, Rf 0.71. Спектр ЯМР 1H (ДМСО-d6), ?H, м.д.: 1.82 м (2Н, NCH2CH2), 2.16 уш. с (4H, NCH2), 3.17-3.74 м (84Н, С2Н-С5Н, С6Н2), 4.48 уш. с (12H, С6ОН), 4.78 уш. с (14Н, С1Н), 5.73 уш. с (28Н, С2ОН-С3ОН). Спектр ЯМР 13C (ДМСО-d6) дC, м.д.: 31.2 (NCH2CH2), 45.8 (NCH2), 46.3 (C6?), 60.4 (C6), 72.6 (C5), 73.0 (C2), 73.6 (C3), 82.0 (C4), 102.4 (C1). Найдено, %: C 40.81, H 5.93, N 1.19. C87H148I2N2O68. Вычислено, %: C 40.76, H 5.82, N 1.09.

Бис-6,6'-дидезокси-6, 6'-(бутан-1,4-диилдиамино)-в-циклодекстрин (10). Получен из 0.20 г (0.16 ммоль) галогенпроизводного в-циклодекстрина 1 и 0.19 мл (1.61 ммоль) бутан-1,4-диамина 5. Выход 0.15 г (66%), т.пл. 260- 262°C, Rf 0.66. Спектр ЯМР 1H (ДМСО-d6), ?H, м.д.: 1.38 м (4Н, NCH2CH2), 2.53 м (4H, NCH2), 3.17-3.74 м (84Н, С2Н-С5Н, С6Н2), 4.48 уш. с (12H, С6ОН), уш. с (14Н, С1Н), 5.73 уш. с (28Н, С2ОН-С3ОН). Спектр ЯМР 13C (ДМСО-d6) дC, м.д.: 25.3 (NCH2CH2), 46.3 (C6?), 49.9 (NCH2), 60.4 (C6), 72.6 (C5), 73.0 (C2), 73.6 (C3), 82.0 (C4), 102.4 (C1). Найдено, %: C 41.11, H 5.73, N 1.12. C88H150I2N2O68. Вычислено, %: C 41.00, H 5.87, N 1.09.

Бис-6,6'-дидезокси-6, 6'-(пентан-1,5-диилдиамино)-в-циклодекстрин (11). Получен из 0.20 г (0.16 ммоль) галогенпроизводного в-циклодекстрина 1 и 0.19 мл (1.61 ммоль) пентан-1,5-диамина 6. Выход 0.16 г (70%), т.пл. 262- 264°C, Rf 0.62. Спектр ЯМР 1H (ДМСО-d6), ?H, м.д.: 1.29 м (2Н, NCH2CH2CH2), 1.40 м (4H, NCH2CH2), 2.53 м (4H, NCH2), 3.17-3.74 м (84Н, С2Н-С5Н, С6Н2), 4.48 уш. с (12H, С6ОН), 4.78 уш. с (14Н, С1Н), 5.73 уш. с (28Н, С2ОН-С3ОН). Спектр ЯМР 13C (ДМСО-d6) дC, м.д.: 27.3 (NCH2CH2CH2), 33.5 (NCH2CH2), 50.0 (NCH2), 56.8 (C6?), 60.4 (C6), 72.6 (C5), 73.0 (C2), 73.6 (C3), 82.0 (C4), 102.4 (C1). Найдено, %: C 41.27, H 5.83, N 1.18. C89H152I2N2O68. Вычислено, %: C 41.24, H 5.91, N 1.08.

Бис-6,6'-дидезокси-6, 6'-(гексан-1,6-диилдиамино)-в-циклодекстрин (12). Получен 8 из 6.00 г (4.82 ммоль) галогенпроизводного в- циклодекстрина 1 и 0.30 г (2.41 ммоль) гексан-1,6-диамина 7. Выход 6.04 г (91%), т.пл. 268-270°C, Rf 0.60. Спектр ЯМР 1H (ДМСО-d6), ?H, м.д.: 1.20 м (4Н, NCH2CH2CH2), 1.32 м (4H, NCH2CH2), 2.60 м (4H, NCH2), 3.17-3.74 м (84Н, С2Н-С5Н, С6Н2), 4.48 уш. с (12H, С6ОН), 4.78 уш. с (14Н, С1Н), 5.73 уш. с (28Н, С2ОН-С3ОН). Спектр ЯМР 13C (ДМСО-d6) дC, м.д.: 27.3 (NCH2CH2CH2), 33.5 (NCH2CH2), 50.0 (NCH2), 56.8 (C6?), 60.4 (C6), 72.6 (C5), 73.0 (C2), 73.6 (C3), 82.0 (C4), 102.4 (C1). Найдено, %: C 41.39, H 5.89, N 1.05. C90H154I2N2O68. Вычислено, %: C 41.48, H 5.96, N 1.07.

Моно-6-дезокси-6-(трет-бутиламиний)-в-циклодекстрин йодид (24). К раствору 3,00 г (2,41 ммоль) моно(6-иод-6-дезокси)-в-циклодекстрина в 45 мл ДМФА добавляли при перемешивании 1,76 г (24,10 ммоль) трет- бутиламина. Раствор перемешивали в течение 40 ч при 120-130 ° С. Реакционную смесь концентрировали до 5 мл, разбавляли 25 мл ацетона, смесь перемешивали, отделившийся осадок отфильтровывали, промывали последовательно хлороформом (2 Ч 5 мл), этанолом (2 Ч 5 мл), ацетоном (2 Ч 5 мл), этиловом эфире (2 Ч 5 мл) и сушат в вакууме (1 мм рт.ст.) в течение 4 ч при 80 ° С. Выход 2,59 г (82%). Спектр ЯМР 1H (ДМСО-d6), ?H, м.д.: 1.27 уш. с (9Н, СН3), 3.09-3.95 м (42Н, С2Н-С5Н, С6Н2), 4.34 уш. с (6H, С6ОН), 4.79 уш. с (7Н, С1Н), 5.55 уш. с (16Н, N+H2, С2ОН-С3ОН). Спектр ЯМР 13C (ДМСО-d6) дC, м.д.: 25.2 (СН3), 41.7 (C6?), 47.4 [C(СН3)3], 60.4 (C6), 72.6 (C5), 73.0 (C2), 73.6 (C3), 82.0 (C4), 102.4 (C1). Найдено, %: C 42.11, H 6.03, N 0.99. C46H80INO34. Вычислено, %: C 41.92, H 6.12, N 1.06.

6-O-бензоил-[6-дезокси-6-(трет-бутиламиний)]-в-циклодекстрин йодид (25). К раствору 1.20 г (0.89 ммоль) моно-6-дезокси-6-(трет- бутиламиний)-в-циклодекстрин йодид 24 в смеси 30 мл ДМФА и 5 мл бензола прибавляли при перемешивании 0.76 г (6.25 ммоль) бензойной кислоты 14 и добавляли 0.12 г конц. серной кислоты. Смесь перемешивали в течение 6 ч при 120-130°C и охлаждали до комнатной температуры. Через 24 ч реакционную смесь нейтрализовали раствором гидроксида кальция, раствор отфильтровывали и фильтрат выпаривали досуха в вакууме. Твердый осадок затирали с 15 мл диэтилового эфира, отфильтровывали, промывали диэтиловым эфиром (2 Ч 5 мл); затем 15 мл ацетона, отфильтровывали, промывали ацетоном (2 Ч 5 мл) и сушили в вакууме. Выход 0.60 г (47%), т.пл. 216-218°C, Rf 0.68. Спектр ЯМР 1H (ДМСО-d6), ?H, м.д.: 1.27 уш. с (9Н, СН3), 3.11-3.93 м (42Н, С2Н-С5Н, С6Н2), 4.34 уш. с (6H, С6ОН), 4.79 уш. С (7Н, С1Н), 5.55 уш. с (16Н, N+H2, С2ОН-С3ОН), 7.25-7.67 уш. с (3Н, м-СН, п-СН), 7.91 д (2Н, J 7.8 Hz, о-СН). Спектр ЯМР 13C (ДМСО-d6), дC, м.д.: 25.2 (СН3), 41.7 (C6?), 47.4 [C(СН3)3], 60.4 (C6), 65.3 (C6??), 72.6 (C5), 73.0 (C2), 73.6 (C3), 82.0 (C4), 102.4 (C1), 129.0 (м-CH), 129.8 (о-CH), 131.2 [ArCипсоOC(O)], 133.3 (п-CH), 168.3 (C=O). Найдено, %: C 44.43, H 5.89, N 1.02. C53H84INO35. Вычислено, %: C 44.76, H 5.95, N 0.98.

Соединения 26-28 получены аналогично соединению 25.

6-O-п-аминобензоил-[6-дезокси-6-(трет-бутиламиний)-в- иклодекстрин йодид (26). Получен из 1.20 г (0.91 ммоль) моно-6-дезокси- 6-(трет-бутиламиний)-в-циклодекстрин йодид 24 и 0.87 г (6.37 ммоль) пара- аминобензойной кислоты 15. Выход 1.20 г (88%), т.пл. 202-204°C, Rf 0.73. Спектр ЯМР 1H (ДМСО-d6), ?H, м.д.: 1.27 уш. с (9Н, СН3), 3.05-3.94 м (42Н, С2Н-С5Н, С6Н2), 4.45 уш. с (6H, С6ОН), 4.78 уш. с (7Н, С1Н), 5.67 уш. с (18Н, N+H2, NH2, С2ОН-С3ОН), 6.49 д (2Н, J 8.2 Hz, м-СН), 7.56 d (2Н, J 8.2 Hz, о-СН). Спектр ЯМР 13C (ДМСО-d6), дC, м.д.: 25.2 (СН3), 41.7 (C6?), 47.4 [C(СН3)3], 60.4 (C6), 65.3 (C6??), 72.6 (C5), 73.0 (C2), 73.6 (C3), 82.0 (C4), 102.4 (C1), 113.0 (м-CH), 117.4 [ArCипсоOC(O)], 131.8 (о-CH), 153.7 (п-CH), 168.0 (C=O). Найдено, %: C 43.98, H 6.01, N 2.01. C53H85IN2O35. Вычислено, %: C 44.29, H 5.96, N 1.95.

6-O-никотиноил-[6-дезокси-6-(трет-бутиламиний)]-в- циклодекстрин йодид (27). Получен из 1.20 г (0.91 ммоль) моно-6-дезокси- 6-(трет-бутиламиний)-в-циклодекстрин йодид 24 и 0.79 г (6.37 ммоль) никотиновой кислоты 17. После выпаривания твердый остаток растирали с 5 мл этанола, отфильтровывали, промывали этанолом (2 Ч 5 мл) и сушили в вакууме. Выход 0.54 г (43%), т.пл. 208-210°C, Rf 0.70. Спектр ЯМР 1H (ДМСО-d6), ?H, м.д. (здесь и далее протоны и атомы углерода заместителей R выделены курсивом): 1.27 уш. с (9Н, СН3), 3.16-3.87 м (42Н, С2Н-С5Н, С6Н2), 4.44 уш. с (6H, С6ОН), 4.78 уш. с (7Н, С1Н), 5.72 уш. с (16Н, N+H2, С2ОН- С3ОН), 7.38 м (1Н, С5Н), 8.16 д (1Н, J 8.0 Hz, С4Н), 8.58 д (1Н, J 3.9 Hz, С6Н), 9.00 уш. с (1Н, С2Н). Спектр ЯМР 13C (ДМСО-d6), дC, м.д.: 25.2 (СН3), 41.7 (C6?), 47.4 [C(СН3)3], 60.4 (C6), 65.3 (C6??), 72.6 (C5), 73.0 (C2), 73.6 (C3), 82.0 (C4), 102.4 (C1), 123.9 (С5), 131.6 (С3), 137.1 (С4), 151.0 (С2), 151.8 (С6), 169.0 (C=O). Найдено, %: C 43.73, H 5.97, N 1.89. C52H83IN2O35. Вычислено, %: C 43.89, H 5.88, N 1.97.

6-O-изоникотиноил-[6-дезокси-6-(трет-бутиламиний)]-в- циклодекстрин йодид (28). Получен аналогично соединению 25 из 1.20 г (0.91 ммоль) моно-6-дезокси-6-(трет-бутиламиний)-в-циклодекстрин йодид 24 и 0.79 г (6.37 ммоль) изоникотиновой кислоты 18. Выход 0.77 г (62%), т.пл. 210-212°C, Rf 0.70. Спектр ЯМР 1H (ДМСО-d6), ?H, м.д.: 1.27 уш. с (9Н, СН3), 3.07-3.89 м (42Н, С2Н-С5Н, С6Н2), 4.45 уш. с (6H, С6ОН), 4.79 уш. С (7Н, С1Н), 5.62 уш. с (16Н, N+H2, С2ОН-С3ОН), 8.11 д (2Н, J 5.0 Hz, С3Н, С5Н), 8.92 д (2Н, J 5.0 Hz, С2Н, С6Н). Спектр ЯМР 13C (ДМСО-d6), дC, м.д.: 25.2 (СН3), 41.7 (C6?), 47.4 [C(СН3)3], 60.4 (C6), 65.3 (C6??), 72.5 (C5), 73.0 (C2), 73.7 (C3), 82.1 (C4), 102.4 (C1), 125.4 (С3, С5), 143.2 (С4), 147.1 (С2, С6), 165.4 (C=O). Найдено, %: C 43.65, H 5.95, N 2.11. C52H83IN2O35. Вычислено, %: C 43.89, H 5.88, N 1.97.

Заключение

Таким образом, на основе проведенных исследований нами:

1. Получены димерные производные в-циклодекстрина на основе алкилендиаминов с разной длиной углеводородного мостика.

2. Исследована возможность этерификации монокатионных производных в-циклодекстрина.

3. Выяснено, что в результате реакции образуется только моноэтерифицированные продукты, что доказано анализом спектров ЯМР ¹Н.

4. Замещение протекает только по первичным гидроксильным группам, что доказано анализом спектров ЯМР 13С.

Список используемой литературы

1. Szejtli J. Introduction and general overview of cyclodextrin chemistry // Chem. Rev. -- 1998. -- V. 98. -- P. 1743-1753.

2. Bender M.L., Komiyama M. Cyclodextrin Chemistry. // 96 Seiten, 14 Abb., 37 Tab. Springer-Verlag, Berlin, Heidelberg, New York 1978. Preis: 44.

3. Loftsson T., Duchene D. Historical Perspectives Cyclodextrins and their pharmaceutical applications // International Journal of Pharmaceutics -- 2007 -- P. 1-11.

4. Villiers A. Sur la fermentation de la fecule par laction du ferment butyrique // Compt. Rend. Acad. Sci. -- 1891. -- P. 112, 536-538.

5. Philp D., Stoddart J.F. Self-Assembly in Natural and Unnatural Systems // Angewandte Chemie International Edition in English -- 1996. -- P. 1155.

6. Wenz G. Cyclodextrins as Building Blocks for Supramolecular Structures and Functional Units // Angew. Chem. Int. Ed. Eng. -- 1994. -- V. 33. -- P. 803- 822.

7. Partanen R. Microencapsulation of caraway extract in в-cyclodextrin and modified starches / Partanen R., Ahro M., Hakala M., Kallio H., Forssell P. // Eur. Food Res. Technol. -- 2002. -- V. 214. -- P. 242-247.

8. Aoyama Y. Host-guest complexation of oligosaccharides: interaction of maltodextrins with hydrophobic fluorescence probes in water / Aoyama Y., Otsuki J., Nagai Y., Kobayashi K., Toi H. // Tetrahedron Lett. -- 1992. -- V. 33. -- P. 3775- 3778.

9. Bricout H. Chemically Modified Cyclodextrins: An Attractive Class of Supramolecular Hosts for the Development of Aqueous Biphasic Catalytic Processes / Bricout H., Hapiot F., Ponchel A., Tilloy S., Monflier E. // Sustainability -- 2009. -- V. 1. -- P. 924-945.

10. Reineccius T.A. Encapsulation of Flavors using Cyclodextrins: Comparison of Flavor Retention in Alpha, Beta, and Gamma Types / Reineccius T.A., Reineccius G.A., Peppard T.L. // J. Food Sci. -- 2002. -- V. 67. -- P. 3271?3279.

11. Challa R. Cyclodextrins in Drug Delivery: An Updated Review / R. Challa, A. Ahuja, J. Ali, R.K. Khar // AAPS Pharm. Sci. Tech. -- 2005. -- P. E329-E357.

12. Connors K.A. The Stability of Cyclodextrin Complexes in Solution // Chem. Rev. -- 1997. -- V. 97 -- P.1325-1357.

13. Fromming K.H. Cyclodextrins in Pharmacy / K. H. Fromming, J. Szejtli. -Dordrecht: Kluwer -- 1994. -- P. 224.

14. Van Etten R.L. Acceleration of phenyl ester cleavage by cycloamyloses. A model for enzymic specificity / R. L. Van Etten, J. F. Sebastian, G. A. Clowes, M. L. Bender // J. Am. Chem. Soc. -- 1967. -- V. 89 (13). -- P. 3242-3253.

15. Hingerty B. Topography of Cyclodextrin Inclusion Complexes. 8. Crystal and Molecular Structure of the alpha-Cyclodextrin-Methanol-Pentahydrate Complex. Disorder in a Hydrophobic Cage / B. Hingerty, W. Saenger // J. Am. Chem. Soc. -- 1976. -- V. 98. -- P. 3357-3365.

16. Saenger W. “Induced-Fit”-Type Complex Formation of the Model Enzyme б-Cyclodextrin / W. Saenger, M. Noltemeyer, P.C. Manor, B. Hingerty, B. Klar // Bioorg. Chem. -- 1976. -- V. 5. -- P. 187?195.

17. Wood D. J. Proton NMR study of the inclusion of aromatic molecules in б-cyclodextrin / D. J. Wood, F. E. Hruska, W. Saenger // J. Am. Chem. Soc. -- 1977 -- V. 99 -- P. 1735-1740.

18. Szejtli J. Cyclodextrin Technology -- Dordrecht: Kluwer -- 1988. -- P. 450.

19. Giordano F. Thermal analysis of cyclodextrins and their inclusion compounds / F. Giordano, C. Novak, J. R. Moyano // Therm. Acta. -- 2001. -- V. 380. -- P. 123-151.

20. Winkler R.G. Hydration of в-cyclodextrin: A molecular dynamics simulation study / R.G. Winkler, S. Fioravanti, G. Ciccotti, C. Margheritis, M. Villa // Journal of Computer-Aided Molecular Design. -- 2000. -- V. 14. -- P. 659-667.

21. Betzel C. Circular and fip-flop hydrogen bonding in в-cyclodextrin undecahydrate: a neutron diffraction study / C. Betzel, W. Saenger, B.E. Hingerty, G.M. Brown // J. Am. Chem. Soc. -- 1984. -- V. 106. -- P. 7545-7557.

22. Lindner K. Crystal and molecular structure of cyclohepta-amylose dodecahydrate / K. Lindner, W. Saenger // Carbohydr. Res. -- 1982. -- V. 99. -- P. 103-115.

23. Steiner T. Rapid Water Diffusion in a Cage-Type Crystal Lattice: в- Cyclodextrin Dodecahydrate / T. Steiner, A. M. Moreira da Silva, J. C. Teixeira- Dias, J. Muller, W. Saenger // Angew. Chern. Int. Ed. Eng. -- 1995. -- V. 34. -- P. 1452-1453.

24. Абелян В.А. Циклодекстрины: получение и применение. Ереван -- 2001 -- с. 68-79.

25. Грачева И.М., Иванова Л.А. Биотехнология биологически активных веществ // Москва, издательство НПО «Элевар» -- 2006. -- c. 453.

26. Steiner T. Weak Polar Host-Guest Interactions Stabilizing a Molecular Cluster in a Cyclodextrin Cavity: C-H-O and C-H-pi Contacts in beta- Cyclodextrin-But-2-yne-l,4-diol Heptahydrate / T. Steiner, W. Saenger // J. Chem. Soc. Chem. Commun. -- 1995. -- V. 20. -- P. 2087?2088.

27. Stezowski J. J. Dimeric Beta-Cyclodextrin Complexes May Mimic Membrane Diffusion Transport / J.J. Stezowski, K. H. Jogun, E. Eckle, K. Bartels. // Nature. -- 1978. -- V. 274. -- P. 617-619.

28. Сугаммадекс: действительный способ изменить ежедневную практику в анестезиологии // «Британский журнал анестезиологии» и «Анестезия и Аналгезия» [2006-2008].

29. Иванова Л.А., Войно Л.И., Шипарева Д.Г. Циклодекстрины и комплексы включения на их основе // Международный журнал экспериментального образования. -- 2011. -- № 11. - С. 94-95.

30. Qi Q., Zimmermann W. Cyclodextrin glucanotransferase: from gene to application // Appl. Microbiol. Biotechnol. -- 2005. -- V. 66. -- P. 475-485.

31. Bikбdi Z., Ivбnyl R., Szente L., Hazai E. Cyclodextrin com-plexes: chiral recognition and complexation behavior // Curr. Drug Discov. Technol. -- 2007. -- V. 4. -- № 4. -- P. 282-294.

32. Saenger W. Cyclodextrin inclusion compounds in researchand industry //Angew. Chem. Int. Ed. Engl. -- 1980. -- V. 19. -- № 5. -- P. 344-362.

33. Ali S. M., Maheshwari A. Proton magnetic resonance study of fexofenadine /в cyclodextrin inclusion complexes in aqueous solution // Bull. Korean Chem. Soc. -- 2005. -- V. 26. -- № 12. -- P. 2061-2064.

34. Loftsson T., Matthiasson K., Masson M. The effects of organ-ic salts on the cyclodextrin solubilization of drugs // Int. J. Pharm. -- 2002. -- V. 43. -- № 1-2. -- P. 101-107.

35. Gabelica V., Galic N., De Pauw E. J. On the specificity of cy-clodextrin complexes detected by electrospray mass spectros-copy // Am. Soc. Mass. Spectrom. -- 2002 -- V. 13. -- № 8. -- P. 946-953.

36. Loftsson T., Magnusdottir A., Masson M., Sigurjonsdottir J. F. Self- association and cyclodextrin solubilization of drugs // J. Pharm. Sci. -- 2002. -- V. 91. -- № 11. -- P. 2307-2316.

37. Loftsson T., Mбsson M., Sigurdsson H. H. Cyclodextrins anddrug permeability through semi-permeable cellophane mem-branes // Int. J. Pharm. -- 2002. -- V. 232. -- № 1-2. -- P. 35-43.

38. Dentuto P. L., Catucci L., Cosma P., Fini P., Agostiano A., D'Accolti L., Trevithick-Sutton C. C., Foote C. S.// J. Phys. Chem. B. -- 2005. -- V. 109. -- P. 1313-1317.

39. Zhao Y.,Yang Z. M., Li Z.Y., Li B.Y., Bi, // J. Chin. J. Inorg. Chem. -- 2006. -- V. 22. -- P. 679-684.

40. Zhao Y., Liu X. Q., Zhao Y., Liu P., Li C. // Chin. J. Anal. Chem. -- 2006. -- V. 34. -- P. 959-962.

41. Ali S. M., Asmat F., Koketsu M. // Bull. Korean Chem. Soc. -- 2006. -- V. 27. -- P. 1397-1400.

42. Michels J. J., Huskens J., Reinhoudt D. N. Noncovalent Binding of Sensitizers for Lanthanide(III) Luminescence in an EDTA-Bis-(б-cyclodextrin) Ligand // J. Am. Chem. Soc. -- 2002. -- V. 124. -- P. 2056-2064.

43. De J. M. R., Engbersen J. F. J., Huskens J., Reinhoudt D. N. // Chem. Eur. J. -- 2000. -- V. 6. -- P. 4034-4040.

44. Liu Y., Yang Y. W., Chen Y., Ding F. // Bioorgan. Med. Chem. -- 2005. -- V. 13. -- P. 963-971.

45. Breslow R., Dong S. D. Biomimetic Reactions Catalyzed by Cyclodextrins and Their Derivatives // Chem. Rev. -- 1998. -- V. 98. -- P. 1997- 2012.

46. Zhao Y., Yang Z. M., Zhu H. Y., Gu J., Wang Y. F. // Acta Phys. Chim. Sin. -- 2007. -- V. 23. -- P. 394-398.

47. Breslow R., Greenspoon N., Guo T., Zarzycki R. Very Strong Binding of Appropriate Substrates by Cyclodextrin Dimers // J. Am. Chem. Soc. -- 1989. -- V. 111. -- P. 8296-8297.

48. Tabushi I., Kuroda Y., Shimokawa K. Duplex Cyclodextrin // J. Am. Chem. Soc. -- 1979. -- V. 101. -- P. 1614-1615.

49. Harada A., Furue M., Nozakura S.I. Cooperative Binding by Cyclodextrin Dimers. Polym. // J. Am. Chem. Soc. -- 1980. -- V. 12. -- P. 29-33.

50. Fujita K., Ejima S., Imoto T. Fully Collaborative Guest Binding by a Double Cyclodextrin Host // J. Chem. Soc., Chem. Commun. -- 1984. -- P. 1277- 1278.

51. Breslow R., Halfon S., Zhang B. Molecular Recognition by Cyclodextrin Dimers // Tetrahedron -- 1995. -- V. 51. -- P. 377-388.

52. Ruebner A., Yang Z. W., Leung D., Breslow R. A Cyclodextrin Dimer with a Photocleavable Linker as a Possible Carrier for the Photosensitizer in Photodynamic Tumor Therapy // Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. -- 1999. -- V. 96.

-- P. 14692-14693.

53. Breslow R., Dong S. D. Biomimetic Reactions Catalyzed by Cyclodextrins and Their Derivatives // Chem. Rev. -- 1998. -- V. 98. -- P. 1997- 2012.

54. van Bommel K. J. C., de Jong M. R., Metselaar G. A., Verboom W., Huskens J., Hulst R., Kooijman H., Spek A. L., Reinhoudt D. N. Complexation and (Templated) Synthesis of Rhenium Complexes with Cyclodextrins and Cyclodextrin Dimers in Wate // Chem. Eur. J. -- 2001. -- V. 7. -- P. 3603-3615.

55. Mulder A., Jukovic A., Huskens J., Reinhoudt D. N. Bis- (phenylthienyl) ethene- Tethered б-Cyclodextrin Dimers as Photoswitchable Hosts // Org. Biomol. Chem. -- 2004. -- V. 2. -- P. 1748-1755.

56. Nelissen H. F. M., Schut A. F. J., Venema F., Feiters M. C., Nolte R. J. M. Switch-on Luminescence Detection of Steroids by Tris- (bipyridyl)ruthenium(II) Complexes Containing Multiple Cyclodextrin Binding Sites // Chem. Commun. -- 2000. -- P. 577-578.

57. Filippone S., Heimann F., Rassat A. A Highly Water-Soluble 2:1 б- Cyclodextrin-Fullerene Conjugate // Chem. Commun. -- 2002. -- P. 1508-1509.

58. Jiang T., Lawrence D. S. Sugar-Coated Metalated Macrocycles // J. Am. Chem. Soc. -- 1995. -- V. 117. -- P. 1857-1858.

59. Liu Y., Yang Y.W., Li L., Chen Y. Cooperative Molecular Recognition of Dyes by Dyad and Triad Cyclodextrin-Crown Ether Conjugates // Org. Biomol. Chem. -- 2004. -- V. 2. -- P. 1542-1548.

60. Liu Y., You C.C., Li B. Synthesis and Molecular Recognition of Novel Oligo (ethylenediamino) Bridged Bis(б-cyclodextrin)s and Their Copper(II) Complexes: Enhanced Molecular Binding Ability and Selectivity by Multiple Recognition // Chem. Eur. J. -- 2001. -- V. 7. -- P. 1281-1288.

61. Liu Y., Chen Y., Li L., Huang G., You C.C., Zhang H.Y., Wada T., Inoue Y. Cooperative Molecular Recognition by Novel Calix-4-arene-Tethered б- Cyclodextrin and Calix[4]arene-Bridged Bis(б-cyclodextrin) // J. Org. Chem. -- 2001. -- V. 66. -- P. 7209-7215.

62. Liu Y., Chen Y., Li B., Wada T., Inoue Y. Cooperative Multipoint Recognition of Organic Dyes by Bis(б-cyclodextrin)s with 2,2-bipyridine-4,4- dicarboxy Tethers // Chem. Eur. J. -- 2001. -- V. 7. -- P. 2528-2535.

63. Liu Y., You C.C., Chen Y., Wada T., Inoue Y. Inclusion Complexation by Organoselenium Bridged Bis(б-cyclodextrin)s and Their Platinum(IV) Complexes // J. Org. Chem. -- 1999. -- V. 64. -- P. 7781-7787.

64. Liu Y., Li L., Zhang H. Y., Song Y. Synthesis of Novel Bis(б- Cyclodextrin)s and Metallobridged Bis(б-Cyclodextrin)s with 2,2- Diselenobis(benzoyl) Tethers and Their Molecular Multiple Recognition with Model Substrates // J. Org. Chem. -- 2003. -- V. 68. -- P. 527- 536.

65. Liu Y., Zhao Y.L., Chen Y., Ding F., Chen G.S. Binding Behavior of Aliphatic Oligopeptides by Bridged and Metallobridged Bis(б-cyclodextrin)s Bearing Oxamido Bis(2-Benzoic) Carboxyl Linker // Bioconjugate Chem. -- 2004.

-- V. 15. -- P. 1236-1245.

66. Liu Y., Song Y., Chen Y., Li X.Q., Ding F., Zhong R.Q. Biquinolino- Modified б-Cyclodextrin Dimers and Their Metal Complexes as Efficient Fluorescent Sensors for the Molecular Recognition of Steroids // Chem. Eur. J. -- 2004. -- V. 10. -- P. 3685-3696.

67. Khan A.R., Forgo P., Stine K.J., D'Souza V.T. Methods for selective modifications of cyclodextrins // Chem. Rev. -- 1998. -- V. 98. -- № 5. -- P. 1977-1996.

68. Грачев М.К., Мустафин И.Г., Нифантьев Э.Е. Фосфорилирование пер-6-бром-пер-6-дезокси-в-циклодекстрина // Журнал общей химии -- 1998.

-- Т. 68. -- Вып. 9. -- С. 1519-1523.

69. Грачев М.К., Сипин С.В., Курочкина Г.И., Нифантьев Э.Е. Подход к синтезу катионных производных в-циклодекстрина // Журнал общей химии

-- 2006. -- Т. 76. -- Вып. 6. -- С. 1048-1049.

70. Gadelle A., Defaye J. Selective halogenierung von cyclomaltooligosacchariden in C6-position und synthese von per-(3,6-anhydro)cyclomaltooligosacchariden // Angew. Chem. -- 1991. -- Bd. 103. -- N. 1. -- P. 94-95.

71. Gorin B.I., Riopelle R.J., Thatcher G.R.J. / Efficient perfacial derivatization of cyclodextrins at the primary face // Tetrahedron Lett. -- 1996. -- V. 37. -- N. 27. -- P. 4647-4650.

72. Chmurski K., Defaye J. / An improved synthesis of 6-deoxyhalo cyclodextrins via halomethylenemorpholinium halides Vilsmeier-Haack type reaction // Tetrahedron Lett. -- 1997. -- V. 38. -- N. 42. -- P. 7365-7368.

73. Сипин С.В., Грачев М.К., Васянина Л.К., Нифантьев Э.Е. / Получение 6-бром-6-дезокси-в-циклодекстрина с использованием его силильных и тозильных производных // Журнал общей химии -- 2006. -- Т. 76. -- Вып. 12. -- С. 2047-048.

74. Melton L. D., Slessor K. N. // Carbohyd. Res. -- 1971. -- V. 18. -- P. 29-37. DOI: 10.1016/S0008-6215(00)80256-6.

75. Byun H. S., Zhong N., Bittman R. // Org. Syn, Coll. -- 2004. -- V. 10.

-- P. 690. DOI: 10.15227/orgsyn.077.0225.

76. Шипилов Д.А., Курочкина Г.И., Расадкина Е.Н., Васянина Л.К., Соболева Н.О., Грачев М.К. Прямая этерификация первичных гидроксильных групп в-циклодекстрина некоторыми ароматическими монокарбоновыми кислотами. // Журнал общей химии -- 2015. -- Т. 85. -- Вып. 11. -- С. 1864-1867.

77. Cryan S. A., Donohue R., Ravoo B. J., Darcy R., O'Driscoll C. M. // Journal of Drug Delivery Science and Technology. -- 2004. -- V. 14. -- P. 57- 62. DOI: 10.1016/S1773-2247(04)50006-0.

78. Cryan S. A., Holohan A., Donohue R., Darcy R., O'Driscoll C. M. // Eur. J. Pharm. Sci. -- 2004. -- V. 21. -- P. 625-633. DOI: 10.1016/j.ejps.2004.01.001

79. Sallas F., Darcy R. // Eur. J. Org. Chem. -- 2008. -- P. 957-969. DOI: 10.1002/ejoc.200700933.

80. Zafar N., Fessi H., Elaissari A. // International Journal of Pharmaceutics. -- 2014. -- V. 461. -- P. 351-366. DOI: 10.1016/j.ijpharm.2013.12.004.

81. Mйvel M., Yaouanc J. J., Laurent P., Clйment J. C., Cartier D., Jaffrиs P. A., Montier T., Delйpine P., Le Gall T., Lehn P., Pichon C., Midoux P., Fйrec C. // Phosphorus, Sulfur, and Silicon. -- 2008. -- V. 183. -- P. 460-468. DOI: 10.1080/10426500701761300.

82. Mйvel M., Lamarche F., Clйment J. C., Yaouanc J. J., Laurent P., Burel L., Giamarchi P., Montier T., Delйpine P., Lehn P., Jaffrиs P. A., Fйrec C. // Phosphorus, Sulfur, and Silicon. -- 2008. -- V. 183. -- P. 745-746. DOI: 10.1080/10426500701807764.

83. Bienvenu C., Martнnez A., Jimйnez Blanco J. L., Di Giorgio C., Vierling P., Mellet C. O., Defaye J., Garcнa Fernбndez J. M. // Org. Biomol. Chem. -- 2012. -- V. 10. -- P. 5570-5581. DOI: 10.1039/C2OB25786F.

84. Boger J., Corcoran R.J., Lehn J. // M. Helv. Chim. Acta. -- 1978. -- V. 61. -- P. 2190-2218.

85. Khan A.R., Forgo P., Stine K.J., D'Souza V.T. // Chem. Rev. -- 1998. V. 98. -- P. 1977-1996.

Размещено на Allbest.ru