Хімія пептидів

Размещено на http://www.allbest.ru/

Размещено на http://www.allbest.ru/

Вступ

Білки - складні високомолекулярні природні органічні речовини, що складаються з амінокислот, сполучених пептидними зв'язками. Органічні сполуки, що містять в молекулі карбоксильну та аміно групи, називають амінокислотами. Амінокислоти є основою не тільки білків, а й пептидів, від яких безпосередньо залежить функціонування наших органів і систем. Пептидний зв'язок - хімічний зв'язок, що виникає між двома молекулами, коли карбоксильна група (-СООН) одної молекули реагує з аміногрупою (-NH2) іншої молекули, виділяючи молекулу води (H2O). Пептиди - це природні або синтетичні сполуки, які містять десятки, сотні або тисячі мономерних ланок - амінокислот. У 1900 році німецький хімік-органік Герман Еміль Фішер висунув гіпотезу про те, що пептиди складаються з ланцюжка амінокислот, утворених певними зв'язками. Пептиди, володіючи високою фізіологічною активністю, регулюють різні біологічні процеси. За своїм біорегуляторних дії пептиди прийнято ділити на кілька груп:

сполуки, що володіють гормональною активністю (глюкагон, окситоцин, вазопресин і ін);

речовини, що регулюють травні процеси (гастрин, шлунковий ингибирующий пептид та ін);

пептиди, що регулюють апетит (ендорфіни, нейропептид-Y, лептин і ін);

сполуки, що володіють знеболюючим ефектом (опіоїдні пептиди);

органічні речовини, що регулюють вищу нервову діяльність, біохімічні процеси, пов'язані з механізмами пам'яті, навчання, виникненням почуття страху, люті і ін;

пептиди, що регулюють артеріальний тиск і тонус судин (ангіотензин II, брадикінін та ін.)

Однак такий розподіл умовно, тому що дія багатьох пептидів не обмежується яким-небудь одним напрямком.

1. Загальна характеристика пептидів

Амінокислоти, що входять до складу білкової молекули, взаємодіють між собою за рахунок б-карбоксильних та б-амінних груп сусідніх амінокислот. При цьому утворюються амідні, або пептидні зв'язки. Залежно від їх кількості, розрізняють дипептиди, трипептиди, олігопептиди, поліпептиди.

Утворення пептидного зв'язка можна зобразити як відщеплення води від взаємодіючих карбоксильної та амінної груп сусідніх амінокислот:

H H H O H

| | | ? |

R - C - COOH+ -C-R R-C-C-N-C-R

| | | | |

COOH H COOH

У молекулі білків група і

H O

| ?

- C - C - N-

|

H



багатократно повторюється, утворюючи скелет пептидного ланцюга:

R O R O R R

| ? | ? | |

- C-C-N-C-C-N-C-CO … NH-C-COOH

| | | | | |

H H H H H H

У кожному пептидному ланцюзі на одному кінці є вільна б-NH2-група (N-кінцева амінокислота), а на другому - вільна б-СООН-група (С-кінцева амінокислота). Структуру пептидів зображують, починаючи з N-кінцевої амінокислоти, тобто нумерацію амінокислотних залишків проводять із N-кінця. Наприклад:

Тир-Лей-Сер-Фен-Цис

1 2 3 4 5

Цей запис означає пентапептид (Винахід відноситься до нового пептиду, який виявляє протипухлинну активність, більш конкретно до пентапептид, способом його отримання і пептидними сполуками, які виявляють протипухлинну активність. Пентапептид був вперше виявлений і виділений нами з супернатанта короткочасної культури клітин кісткового мозку свині методом твердофазної екстракції і подальшим очищенням методом офВЕЖХ. Пентапептид отримують як твердофазним методом на полімерному носії, так і класичним пептидним синтезом в розчині. Пентапептид Val-Val-Tyr-Pro-Asp є імуномодулюючим пептидом, стимулюючим протипухлинну активність імунної системи людини. Він відрізняється від найближчих аналогів аллоферонов як первинною структурою, так і механізмом дії. На відміну від аллоферонов, пентапептид Val-Val-Tyr-Pro-Asp стимулює вироблення ендогенного інтерлейкіну-2. Механізм протипухлинного ефекту пентапептід Val-Val-Tyr-Pro-Asp заснований на відновленні функціональної активності Т-лімфоцитів, пригніченою продуктами пухлинних клітин в організмі пухлиноносія. Пентапептид не робить цитостатичної дії на пухлинну клітину, а сприяє відновленню протипухлинного імунітету, пригніченого пухлинними клітинами в організмі пухлиноносія), в якому вільна б-аміногрупа належить тирозину (N-кінець), а вільна б-карбооксильна група - залишку цистеїну (С-кінець). При читанні такого запису закінчення всіх амінокислот, за винятком останньої, змінюється на іл. Наприклад, назва три пептиду ТИР-АЛА-ЛЕЙ читається так: тирозин-аланіл-лейцин. Зрозуміло, що властивості пептидів і білків будуть залежати від кількості амінокислот, що входять до їх складу, виду амінокислот та порядку чергування їх у пептидному ланцюзі. Довжина пептидного ланцюга в пептидах і білках може коливатись у широких межах - від двох до сотні, а іноді тисяч амінокислотних залишків. Умовно всі пептидні сполуки, залежно від довжини ланцюга, ділять на олігопептиди (містять від 2 до 10 амінокислот), поліпептиди (від 10 до 40) і білки (більше 40).

Що таке пептиди?

Поширені назви пептидів відображає їхні фізіологічна дія, особливості структури, джерело, з якого вперше був виділений пептид, і т.і. Так, після виявлення опіоїдних пептидів вони отримали назву ендогенних морфіну, а пізніше інший пептид з ще більш сильною морфиноподібною дією так і був названий динорфінів. Холецистокинин в дослівному перекладі означає пептид, що викликає рух жовчного міхура. Нарешті, назва «речовина Р» відображає етап отримання активного препарату.

Ні локалізація, ні функція пептиду не можуть бути основою раціональної класифікації. Справді, дослідження показали, що аналогічні або дуже подібні з пептидами ссавців хімічні сполуки можуть бути виявлені у більш простих організмів, тобто в еволюційному плані пептидні регулятори виникають раніше, ніж нова структура і нова функція, для виконання якої природа пристосовує вже існуючий пептидний регулятор. Знання структури дуже важливо, воно дозволяє на логічно ясній основі об'єднати пептиди тварин різних видів у сімейства і зробити висновок про можливі схожості дій. Проте слід мати на увазі, що фізіологічний ефект визначається не тільки структурою пептиду, але й особливостями рецептора, з яким пов'язаний рецептор. Отже, за необхідності доводиться вивчати і сам пептид, і його біологічну дію у кожного виду.

У біохімії пептидами прийнято називати низькомолекулярні фрагменти білкових молекул, що складаються із невеликого числа амінокислотних залишків (від двох до декількох десятків). Багато пептидів є біологічно активними речовинами.

Пептиди (грец. Peptos - перетравлений) - органічні сполуки, молекули яких побудовані із залишків б-амінокислот, з'єднаних у ланцюг пептидними (амідними) зв'язками-C (O) NH- Це природні або синтетичні сполуки, які містять десятки, сотні або тисячі мономерних ланок - амінокислот. Умовно всі пептиди залежно від довжини ланцюга розділяють на олігопептиди (містять 2-10 амінокислот), поліпептиди (10-50) та білки (>50). Якщо середньою молекулярною масою амінокислоти вважати 100 Дал. Пептиди знаходитися у межах 200-1000 Да, поліпептиди - 1000-4000Да, а білків - від 4-5 тис. до декількох мільйонів. Молекули пептидів можуть бути лінійними або циклічними. На одному з кінців лінійні пептиди містять вільну карбоксильну (С-кінець), а на другому - вільну аміногрупу (N-кінець).

Яка їх історія

Пептиди вперше були виділені з гідролізатів білків, отриманих за допомогою ферментації. У 1900 році німецький хімік-органік Герман Еміль Фішер висунув гіпотезу про те, що пептиди складаються з ланцюжка амінокислот, утворених певними зв'язками. І вже в 1902 році він отримав неспростовні докази існування пептидного зв'язку, а до 1905 року розробив загальний метод, за допомогою якого стало можливим синтезувати пептиди в лабораторних умовах. Поступово вчені вивчали будову різних сполук, розробляли методи розділення полімерних молекул на мономери, синтезували все більше і більше пептидів. У 1953 році Венсан дю Віньо синтезував окситоцин, перший поліпептидний гормон. У 1963 році, на основі концепції твердофазного пептидного синтезу (P. Мерріфілд) були створені автоматичні синтезатори пептидів. Використання методів синтезу поліпептидів дозволило отримати синтетичний інсулін і деякі ферменти. Сьогодні відомо понад 1500 видів пептидів, визначено їх властивості та розроблено методи синтезу.

Класифікація і будова пептидів

Всі пептиди діляться на гомомірні і гетеромірні. Гомомірні пептиди при гідролізі утворюють тільки амінокислоти. Гетеромірні пептиди діляться на глік-, ліпо-, нуклео-, фосфопептиди та ін. Гомомірні і гетеромірні пептиди можуть бути лінійними і циклічними. Амінокислотні залишки в них з'єднані між собою тільки пептидними зв'язками (Пептидний (амидная) зв'язок - це вид хімічного зв'язку, який виникає внаслідок взаємодії б-аміногрупи однієї амінокислоти і б-карбоксигрупи іншої амінокислоти. Амідний зв'язок дуже міцний, і в нормальних клітинних умовах (37°C, нейтральний ph) мимоволі не розривається. Пептидний зв'язок руйнується при дії на неї спеціальних протеолітичних ферментів (протеаз, пептідгідролаз).

Пептиди, що містять в молекулі залишки тільки однієї амінокислоти, називаються гомополіамінокислотами, а містять однакові повторювані ділянки (з однієї або декількома амінокислотних залишків) регулярними пептидами. Особливу групу гетеромірних гетеродітних пептидів утворюють депсипептиди.

Сполуки, що містять більше ста амінокислотних залишків, зазвичай називаються білками.

За якісним складом розрізняють:

1. Гомопептиди - сполуки, що складаються тільки з амінокислотних залишків;

2. Гетеропептиди - речовини, до складу яких входять також небілкові компоненти.

Ланцюжок повторюваних атомів називається пептидним остовом: (-NH-CH-OC-). Ділянка (-CH-) з амінокислотним радикалом утворює сполучення (-NH-C (R1) H-OC-), зване амінокислотним залишком. N-кінцевий амінокислотний залишок має вільну б-аміногрупу (-NH), в той час як у C-кінцевого амінокислотного залишку вільною є б-карбоксильна група (OC-). Пептиди розрізняються не тільки за амінокислотним складом, але і за кількістю, а також розташуванню і з'єднанню амінокислотних залишків у поліпептидний ланцюжок. Незважаючи на однаковий кількісний і якісний склад, ці пептиди мають зовсім різні властивості (Пептиди постійно синтезуються у всіх живих організмах для регулювання фізіологічних процесів. Властивості пептидів залежать, головним чином, від їх первинної структури - послідовності амінокислот, а також від будови молекули та її конфігурації в просторі (вторинна структура)).

Структура важлива для першої стадії взаємодії речовини з нейроном, а саме для взаємодії пептиду з рецептором. Взаємодія пептиду з рецептором можна віднести до великої групи явищ біологічного «впізнавання», до якого відноситься взаємодія антигену з антитілом, ферменту з субстратом або токсину з його мішенню. Використовуючи сучасні фізико - хімічні методи дослідження, вчені визначають структуру, яку приймає гнучка молекула, взаємодіючи з рецептором, а потім змінюють структуру пептиду таким чином, щоб окремі частини молекули були жорстко закріплені в цій «працюючій» конформації. Результатом є потужне зростання активності синтетичних пептидів в порівнянні з натуральними, оскільки у натуральних пептидів в біологічних рідинах «активну структуру» має лише частина молекул.

При вивченні пептидів стає очевидною умовність поділу хімічних сигналів на медіатори (міжклітинний сигнал), гормони (транспорт на далекій відстані) і феромони (засіб спілкування між організмами).

Назви пептидів утворюються з назв залишків амінокислот, які входять до їх складу, починаючи з N-кінцевої амінокислоти. Причому в назвах амінокислот, карбоксильні групи яких беруть участь у реакції поліконденсації й руйнуються, утворюючи ацильні залишки, суфікс «ін» змінюється на «іл». Наведений трипептид має назву аланіл-цистеїл-серин. Низькомолекулярні пептиди за властивостями відрізняються від білків - для них нехарактерні денатурація та ефект Тіндаля. Залежно від амінокислотного складу пептиди бувають кислими, лужними, нейтральними і мають у дисоційованій формі позитивний, негативний та нульовий заряди. В організмі пептиди можуть синтезуватися з амінокислот або утворюватися при ферментативному гідролізі білків. У тканинах та рідинах організму міститься велика кількість біологічно активних пептидів. Кількість амінокислотних залишків у структурі біологічно активних пептидів коливається в середньому від 3 до 50. Однак більшість біологічно активних пептидів має більше 10 амінокислот, наприклад, нейропептид - (регулятор апетиту) містить 36 амінокислот, а кортиколіберин - 41 амінокислоту. У деяких біологічно активних пептидах існують незвичайні зв'язки між амінокислотами, які не зустрічаються в білках. Наприклад пептиди, які містять незвичайний для білків зв'язок між амінокислотами трипептид глутатіон, побудований з глутамату, цистеїну та гліцину.

Синтез пептидів

Утворення пептидів в організмі відбувається протягом кількох хвилин, хімічний ж синтез в умовах лабораторії - досить тривалий процес, який може займати кілька днів, а розробка технології синтезу - кілька років. Однак, незважаючи на це, існують досить вагомі аргументи на користь проведення робіт з синтезу аналогів природних пептидів.

По-перше, шляхом хімічної модифікації пептидів можливо підтвердити гіпотезу первинної структури. Амінокислотні послідовності деяких гормонів стали відомі саме завдяки синтезу їх аналогів в лабораторії.

По-друге, синтетичні пептиди дозволяють докладніше вивчити зв'язок між структурою амінокислотної послідовності та її активністю. Для з'ясування зв'язку між конкретною структурою пептиду і його біологічну активність була проведена величезна робота з синтезу не однієї тисячі аналогів. У результаті вдалося з'ясувати, що заміна лише однієї амінокислоти у структурі пептиду здатна в кілька разів збільшити його біологічну активність або змінити її спрямованість. А зміна довжини амінокислотної послідовності допомагає визначити розташування активних центрів пептиду та ділянки рецепторної взаємодії.

По-третє, завдяки модифікації вихідної амінокислотної послідовності, з'явилася можливість отримувати фармакологічні препарати. Створення аналогів природних пептидів дозволяє виявити більш «ефективні» конфігурації молекул, які підсилюють біологічну дію або роблять його більш тривалим.

По-четверте, хімічний синтез пептидів економічно вигідний. Більшість терапевтичних препаратів коштували б у десятки разів більше, якби були зроблені на основі природного продукту.

Найчастіше активні пептиди в природі виявляються лише в нанограммових кількостях. Плюс до цього, методи очищення і виділення пептидів з природних джерел не можуть повністю розділити шукану амінокислотну послідовність з пептидами протилежної або ж іншої дії. А у випадку специфічних пептидів, синтезованих організмом людини, отримати їх можливо лише шляхом синтезу в лабораторних умовах.

Види пептидів:

Молекула пептиду - це послідовність амінокислот: два і більше амінокислотних залишку, з'єднаних між собою амідним зв'язком, складають пептид. Кількість амінокислот в пептиді може сильно варіювати. І відповідно до їх кількістю розрізняють:

1. Олігопептиди. Олігопептиди - молекули, що містять до десяти амінокислотних залишків; іноді в їх назві згадується кількість входять до їх складу амінокислот Фізіологічні коректори функцій організму, що рекомендуються для профілактики захворювань і патологічних станів, уповільнення процесів старіння, омолодження організму та підвищення якості життя людини.

2. Поліпептиди - молекули, до складу яких входить більше десяти амінокислот.

Грань між олігопептиди і поліпептидами (той розмір, при якому білкова молекула перестає вважатися олігопептидом і стає поліпептидом) досить умовна. Часто пептиди, що містять менше 10-20 амінокислотних залишків, називають олігопептид, а речовини з великим числом амінокислотних ланок - поліпептидами. У багатьох випадках ця грань в науковій літературі не проводиться взагалі і невелика білкова молекула (така, як окситоцин) згадується як поліпептид (або просто як пептид).

3. Дипептиди (від грец. Peptуs - зварений, переварений) - органічні сполуки, що складаються з двох амінокислотних залишків, пов'язаних з пептидним зв'язком. Дипептиди - сполуки, проміжні між поліпептидами та амінокислотами. Молекула дипептида містить аміно-і карбоксильну групи. Дипептиди, складені з одних і тих же L-амінокислот, але в різній послідовності, дають ізомери.

4. Трипептид - короткий пептидний ланцюг, який підтримує і спрямовує розвиток клітин.

Їх утворення

Майже всі біологічно активні пептиди, у тому числі пептидні гормони, синтезуються в організмі у вигляді білкових попередників, з яких вони утворюються в результаті розпаду пептидних зв'язків під дією ферментів.

Пептиди виконують важливу функцію в організмі. Гіпоталамічний нейрон - гормони регулюють діяльність гіпофіза, що контролює функції всіх інших залоз внутрішньої секреції. Пептиди, що володіють морфино подібною дією (ендогенні опіати) впливають на механізми сприйняття болючих відчуттів. Вазопресин, окситоцин, кортикотропін впливають на кровоносні судини, скорочення м'язів матки, а також на поведінку, пам'яті, мотивацію й навчання.

Основна функція біологічно активних пептидів полягає в тому, що вони переносять інформацію про те, як правильно повинна працювати клітина. З розвитком нанотехнологій стало можливо використовувати зверх малі пептиди для того, щоб контролювати й відновлювати роботу клітин. Сьогодні пептиди найчастіше застосовують у геронтології й косметології. Але вже не за горами час, коли будуть розроблені лікарські препарати на основі пептидів для лікування самих різних захворювань.



2. Біологічно активні пептиди

У цьому розділі не вистачає посилань на джерела інформації. Інформація повинна бути перевірена, інакше вона може бути поставлена ??під сумнів і вилучена. Пептиди, володіючи високою фізіологічною активністю, регулюють різні біологічні процеси. За своїми біорегуляторними діями пептиди прийнято ділити на кілька груп:

Сполуки, що володіють гормональною активністю (глюкагон, вазопрессин, кальцитонін і ін.) і гормони Гіпоталамуса

Глюкагон. Глюкагон - це поліпептид, який складається із 29 амінокислотних залишків. Глюкагон вперше був виявлений в комерційних препаратах інсуліну ще в 1923 р., Проте тільки в 1953 р., угорський біохімік Штрауб отримав цей гормон в гомогенному стані. Синтезується з білка-попередника - клітинах підшлункової залози: препроглюкагон - проглюкагон - глюкагон. У глюкагону, на відміну від інсуліну, відсутні пролін, ізолейцин і цистин, зате є залишки триптофану і метіоніну, яких немає в інсуліні.

H-His-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp

|

HO-Thr-Asn-Met-Leu-Try-Gln-Val-Phe-Asp-Gln-Ala-Arg-Arg-Ser

Глюкагон

Первинна структура глюкагону людини і тварин виявилася ідентичною. За біологічних дій глюкагон відноситься до гіперглікемічних факторів, причому цей ефект обумовлений головним чином розпадом глікогену. Органами - мішенями для глюкагону є печінка, міокард, жирова тканина, але не скелетні м'язи. Біосинтез і секреція глюкагону контролюються головним чином концентрацією глюкози за принципом зворотного зв'язку; аналогічною властивістю володіють амінокислоти і вільні жирні кислоти. На секрецію глюкагону впливають також інсулін і недавно виділений пептид, названий вазоактивним пептидом, що володіє широким спектром біологічної дії. У механізмі дії глюкагону первинним є зв'язування зі специфічними рецепторами мембрани клітин; утворився глюкагонрецепторний комплекс активує аденілатциклазу і відповідно утворення цАМФ.

Фосфорилювання регуляторних ферментів під дією протеїнкіназ стимулює одні метаболічні процеси і гальмує інші.

Ефекти глюкагону:

1. Стимулює розщеплення глікогену печінки до вільної глюкози (активація фосфорилази).

2. Пригнічує гліколіз внаслідок гальмування активності фосфофруктокінази, піруваткінази, піруватдегідрогенази.

3. Стимулює розщеплення білків, особливо у мязах, що забезпечує постачання амінокислот для глюконеогенезу.

4. Стимулює глюконеогенез у печінці, що забезпечується надходженням субстратів - амінокислот, гліцерину і активацією ключових ферментів процесу - піруваткарбоксилази, фруктозо - 1,6 - дифосфатази.

5. Стимулює розщеплення жирів у жировій тканині (активація гормоночутливої ліпази), підвищення рівня жирних кислот у крові і утилізації їх у тканинах.

6. Стимулює утворення кетонових тіл у печінці.

7. Гальмує синтез білків, жирів, фосфоліпідів, холестерину.

8. Збільшує клубочкову фільтрацію.

Останній, будучи універсальним ефекторів внутрішньоклітинних ферментів, активує протеїн, яка в свою чергу фосфорилірує кіназу фосфорілази і глікогенсінтази. Фосфорилювання першого ферменту сприяє формуванню активної глікогенфосфорилазу і відповідно розпаду глікогену до стадії глюкозо - 1 - фосфат, в той час як фосфорилювання глікогенсинтази супроводжується переведенням її в неактивну форму і відповідно до блокування синтезу глікогену. Загальним підсумком дії глюкагону є прискорення розпаду глікогену і гальмування його синтезу, результатом якого є глікогеноліз - розпад глікогену до глюкози в печінці.

Гіперглікемічний ефект глюкагону обумовлений, однак, не тільки глікогенолізу. Є безперечні докази існування глюконеогенетичного механізму гіперглікемії, викликаної глюкагоном. Виявляється, що глюкагон сприяє утворенню глюкози з проміжних продуктів обміну білків і жирів. Зокрема, джерелами глюконеогеназа є амінокислоти, піровиноградна та молочна кислоти та ін. Глюкагон стимулює утворення глюкози з амінокислот шляхом індукції синтезу ферментів глюконеогенезу за участю цАМФ. Слід зазначити, що, крім панкреатичного глюкагону, останнім часом отримані докази існування кишкового глюкагону, який синтезує в кров. Первинна структура кишкового глюкагону поки точно не розшифрована, оскільки він ще не отриманий в чистому вигляді, а проте в кишковому глюкагону відкрита ідентична N-кінцева та середня ділянки панкреатичного глюкагону послідовність амінокислот і різна С-кінцева послідовність амінокислот.

Таким чином, острівці Лангерганса, які синтезують дві протилежні дії гормону - інсулін і глюкагон, виконують ключову роль в регуляції обміну речовин на молекулярному рівні.

Вазопресин. Вазопресин синтезується у тілах нейронів гіпоталамуса, по аксонах переміщається до задньої частини гіпофіза і через нервові закінчення виділяється у кров. За хімічною природою утворюються із більших попередників. Пропресофізин дає вазопресин і білок нейрофізин. Біологічна роль нейрофізинів полягає в не ковалентному зв'язуванні вазопресину й окситоцину та транспорті їх із гіпоталамуса. У нейрогіпофізі комплекси розпадаються і вільні гормони декретуються у кров.

Відрізняються вони тільки двома амінокислотними залишками (в 3 і 8 положеннях).

Дія вазопресину характеризуються такими ефектами:

1. Антидіуретична дія. У клітинах ниркових канальців взаємодія АДГ зV2-рецепторами викликає підвищення рівня цАМФ, фосфорилювання поки що невідомих білків, що зумовлює збільшення проникності мембрани для води, і реабсорбцію води, вільної від іонів, за градієнтом концентрації із гіпотонічної первинної сечі через клітини в позаклітинну рідину. В результаті осмотичний тиск плазми крові і тканинної рідини зменшується і секреція гормону припиняється.

2. Підтримка артеріального тиску. Взаємодія АДГ з V1-рецепторами гладком'язових клітин в судинах викликає збільшення концентрації іонів кальцію в клітинах і скорочення мязів, звуження судин, підвищення кровяного тиску. Пресорний ефект вазопресину спостерігається при дії значної кількості гормону.

3. Участь у механізмах памяті. АДГ позитивно діє на закріплення памяті й мобілізацію інформації, що зберігається.

Секреція АДГ регується змінами осмотичного тиску і об'єму циркулюючої крові, а також різними нейрогенними стимулами. Специфічні осморецептори мозку реагують на підвищення осмотичного тиску плазми крові і тканинної рідини сигналами про виділення вазопресину в кров і навпаки. При крововтраті, зниженні об'єму крові барорецептори клітин кровоносних судин передають сигналами в ЦНС і стимулюють секрецію АДГ, а також альдостерону. Вивільнення АДГ гальмується адреналіном.

При недостатності АДГ виникає нецукровий діабет, при якому за добу із організму виводиться 10-20 л дуже гіпотонічної сечі. Лікується природним гормоном чи синтетичними аналогами. Відомі препарати з чистою антидіуретичною дією без пресорної активності. Нейрогенний нецукровий діабет зумовлюється втратою здатності рецепторів клітин дистальних відділів нефрону реагувати на АДГ.

Кальцитонін. Кальцитонін - пептид із 32 амінокислотних залишків, синтезується в пара фолікулярних клітинах щитоподібної залози, які відкриті також у тканині пар щитоподібних залоз і тимуса людини. Утворення і секреція кальцитоніну в кров регулюється концентрацією іонного кальцію в плазмі. При нормальній концентрації декретуються невеликі кількості обох гормонів. При зниженні концентрації пара щитоподібних залоз збільшують секрецію паратгормону, а секреція кальцитоніну гальмується. При підвищенні концентрації виділяється кальцитонін, а активність пар щитоподібних залоз знижується.

Кальцитонін гальмує резорбцію кісткової тканини остеобластями і остеоцитами, що супроводжується зниженням вмісту в плазмі крові кальцію і фосфатів. Дія кальцитоніну реалізується через аденілатциклазну систему. При тривалій дії кальцитоніну зменшується утворення остеобластів із клітин - попередників, що вторинно викликає зменшення числа остеобластів. У нирках збільшується екскреція фосфатів, напевно, внаслідок зміни концентрації в плазмі. Таким чином, на виведення фосфатів кальцитонін діє як синергіст, а на концентрацію кальцію в крові і на кістки - як антагоніст.

Гіпоталамус служить місцем безпосередньої взаємодії вищих відділів центрально нервової системи (ЦНС) та ендокринної системи. Природа зв'язків, що існують між ЦНС і ендокринною системою, стала прояснюватися в останні десятиліття, коли з гіпоталамуса були виділені перші гуморальні фактори, що опинилися гормональними речовинами з надзвичайно високою біологічною активністю. Знадобилося чимало праці та експериментальної майстерності, щоб довести, що ці речовини утворюються в нервових клітинах гіпоталамуса, звідки за системою портальних капілярів досягають гіпофіза і регулюють секрецію гіпофізарних гормонів, точніше їх звільнення (можливо, і біосинтез). Ці речовини одержали спочатку найменування нейрогормонів, а потім рилізинг-факторів (від англ реліз - Звільняти), або ліберинів. Речовини з протилежною дією, тобто пригнічують звільнення (і, можливо, біосинтез) гіпофізарних гормонів, які стали називати інгібуючими факторами, або статинами. Таким чином, до гормонів гіпоталамуса належить ключова роль у фізіологічній системі гормональної регуляції багатосторонніх біологічних функцій окремих органів, тканин і цілісного організму.



білок пептид біологічний органічний амінокислота

До теперішнього часу в гіпоталамусі відкрито 7 стимуляторів (ліберин) і 3 інгібітора (статини) секреції гормонів гіпофіза, а саме: кортиколіберин, тиролиберин, люлиберин, фоллілиберин, соматолиберин, пролактолиберин, меланолиберин, соматостатин, пролактостатин і меланостатин. У чистому вигляді виділено 5 гормонів, для яких встановлена ??первинна структура, підтверджена хімічним синтезом.

Великі труднощі при отриманні гормонів гіпоталамуса в чистому вигляді пояснюються надзвичайно низьким вмістом їх у вихідної тканини. Так, для виділення всього 1 мг тиролиберина знадобилося переробити 7т гіпоталамуса, отриманих від 5 млн овець.

Слід зазначити, що не всі гормони гіпоталамуса, мабуть, строго специфічні щодо одного будь-якого гіпофізарного гормону. Зокрема, для тиролиберина показана здатність звільняти, крім тиротропіна, також пролактин, а для люліберина, крім лютенізіруючого гормону, - також фолікулостимулюючий гормон.

Гіпоталамічні гормони не мають твердо встановлених найменувань. Рекомендується в першій частині назви гормону гіпофіза додавати закінчення «ліберинів»; наприклад, «тиролиберин» означає гормон гіпоталамуса, що стимулює звільнення (і, можливо, синтез) тиротропіна - відповідного гормону гіпофіза. Аналогічним чином утворюють назви факторів гіпоталамуса, що інгібують звільнення (і, можливо, синтез) стежинок гормонів гіпофіза, - додають закінчення «статин». Наприклад, «соматостатин» означає гіпоталамічний пептид, що інгібує звільнення (або синтез) гормону росту гіпофізу - соматотропіну.

Встановлено, що за хімічною будовою всі гормони гіпоталамуса є низькомолекулярними пептидами, так званими олігопептидами незвичайної будови, хоча точний амінокислотний склад і первинна структура з'ясовані не для всіх.

1. Тиролиберин (Піро-Глу-Гіс-Про-NH 2):

Тиролиберин представлений трипептидом, що складається з піроглутамінової (циклічної) кислоти, гістидину і пролінаміда, з'єднаних пептидними зв'язками. На відміну від класичних пептидів він не містить вільних NH2-і СООН-груп у N-і С-кінцевих амінокислот.

Тиреотропін-рилізинг-гормон(ТРГ) - один з представників класу рилізинг-гормонів гіпоталамуса. Існує також аналогічний гормон епіфіза.

ТРГ викликає посилення секреції передньою долею гіпофіза тиреотропного гормону, а також, в меншій мірі, посилення секреції пролактину.

ТРГ також є нейропептид, які приймає участь в регуляції деяких психічних функцій. Зокрема, встановлено наявність антидепресивної дії екзогенного ТРГ при депресіях, незалежного від збільшення секреції тиреоїдних гормонів, які також володіють деякою антидепресивною активністю.

Супутнє підвищення секреції пролактину під дією ТРГ є однією з причин, який нерідко спостерігається при первинному гіпотиреозі (при якому підвищений рівень ТРГ внаслідок зменшення переважної дії тиреоїдних гормонів на тиреотропну функцію гіпоталамуса) гіперпролактинемії. Іноді гіперпролактинемія при цьому буває настільки значною, що призводить до розвитку гінекомастії, галактореї та імпотенції у чоловіків, галактореї або патологічно рясною і тривалою фізіологічної лактації у жінок, мастопатій, аменореї.

Синтез. ТРГ виробляється в гіпоталамусі у нейросекреторних клітинах. Спочатку він синтезується як 242-кислотний амінопласти, попередник поліпептиду, що містить 6 копій послідовності Glu-His-Pro-Gly, обрамлює двохосновні пептидами, який пізніше розщеплюється, щоб отримати готову молекулу ТРГ. Вона проходить через серединний горбок в попередню гіпофізну залозу через гіпофізальну портальну систему, де він стимулює клітини, звані териотропами, які відповідальні за випуск гормону, що стимулює роботу щитовидної залози. ТРГ також може виявитися не тільки в мозку, а й в інших частинах тіла, включаючи шлунково-кишковий тракт і панкреатичні острівці.

Історія. Послідовність ТРГ було вперше визначено і синтезована Роджером Гуіллеміном і Ендрю В. Шеллі в 1969 році.

Клінічне значення. Використовується у фармакології для того, щоб перевірити відповідь попередньої гіпофізарної залозі. Медичні препарати на основі ТРГ використовуються в діагностиці порушень роботи щитовидної залози і акромегалії.

2. Гонадоліберину є декапептид, що складається з 10 амінокислот в послідовності:

Пиро-Глу-Гис-Трп-Сер-Тир-Гли-Лей-Арг-Про-Гли-NН2

Кінцева С-амінокислота представлена гліцинамідом.

Гонадотропін-рилізинг-гормон (ГнРГ) - один з представників класу рилізинг-гормонів гіпоталамуса. Існує також аналогічний гормон епіфіза.

ГнРГ викликає посилення секреції передньою долею гіпофіза гонадотропних гормонів - лютеїнізуючого гормону і фолікулостимулюючого гормону. При цьому ГнРГ більшою мірою впливає на секрецію лютеїнізуючого, ніж фолікулостимулюючого гормону, за що і називається люліберин або лютрелин.

Гонадотропін-рилізинг-гормон за будовою є поліпептидний гормон.

Секреція ГнРГ відбувається не постійно, а у вигляді коротких піків, наступних один за одним з чітко визначеними часовими інтервалами. При цьому інтервали ці різні в чоловіків і у жінок: у нормі у жінок викиди ГнРГ слідують кожні 15 хв у фолікулярній фазі циклу і кожні 45 хв в лютеїновій фазі і під час вагітності, а у чоловіків - кожні 90 хв.

Введення екзогенного ГнРГ в режимі постійної краплинної інфузії або введення довготривалих синтетичних аналогів ГнРГ викликає короткочасне збільшення секреції гонадотропних гормонів, швидко змінюються глибоким пригніченням і навіть вимиканням гонадотропної функції гіпофіза і функції статевих залоз внаслідок десенсибілізації рецепторів ГнРГ гіпофіза.

У той же час введення екзогенного ГнРГ за допомогою спеціальної помпи, що імітує природний ритм пульсації секреції ГнРГ, забезпечує тривалу та стійку стимуляцію гонадотропної функції гіпофіза, причому правильний режим помпи забезпечує правильне співвідношення ЛГ і ФСГ по фазах циклу у жінок і правильне, характерне для чоловіків, співвідношення ЛГ і ФСГ у чоловіків.

Механізм дії. ГнРГ стимулює передню частку гіпофіза, клітини-гонадотропи, в мембранах яких знаходяться ГнРГ-рецептори, до секреції двох гормонів: фолікулостимулюючий гормон (ФСГ) і лютеїнізуючий гомін (ЛГ). Ці гормони також об'єднують під загальною назвою гонадотропінів. Гонадотропін - це гормон, що стимулює активність гонад, в даному випадку насінників. ФСГ стимулює сперматогенез, внаслідок чого клітини Сертоли сприяють завершенню розвитку з сперматид сперміїв. ЛГ спонукає клітини Лейдіга або інтерстиціальні клітини семенника синтезувати гормон тестостерон. Тестостерон стимулює інтерстиціальні клітини чоловіка, він представляє собою стероїдний гормон, що утворюється з холестеролу. Він викликає ріст і розвиток сперміїв з клітин зачаткового епітелію, також разом з ФСГ він надає стимулюючу дію на клітини Сертоли. Механізм, що діє за принципом негативного зворотнього зв'язку, підвищує рівень тестостерону, і це веде до зменшення швидкості секреції ГнРГ гіпоталамусом, що, в свою чергу, веде до зниження рівнів ЛГ і ФСГ. Тестостерон також впливає на передню долю гіпофіза, знижуючи секрецію ЛГ, але це дія виражена слабше. Клітини Сертоли виробляють глікопротеїновий гормон - інгібін. Він регулює утворення сперміїв за принципом негативного зворотного зв'язку. Якщо сперматогенез відбувається занадто швидко, то починає синтезуватися інгібін, який, впливаючи на передню частку гіпофіза, знижує секрецію ФСГ. Інгібін впливає на гіпоталамус, зменшуючи секрецію ГнРГ. Якщо сперматогенез йде повільно, то ФСГ стимулює сперматогенез. ФСГ і ЛГ викликають у клітинах, які вони стимулюють, виділення цАМФ в цитоплазму, а потім у ядро, де стимулюється синтез ферментів.

3. Соматостатин є циклічним тетрадекапептідом (складається з 14 амінокислотних залишків):



Відрізняється цей гормон від двох попередніх, крім циклічної структури, тим, що не містить на N-кінці піроглутамінової кислоти: дисульфідний зв'язок утворюється між двома залишками цистеїну в 3-му і 14-му положеннях. Слід зазначити, що синтетичний лінійний аналог соматостатину також наділений аналогічною біологічною активністю, що свідчить про неістотність дисульфідного містка природного гормону. Крім гіпоталамуса, соматостатин продукується нейронами центральної і периферичної нервових систем, а також синтезується в S-клітинах панкреатичних острівців (острівців Лангерганса) в підшлунковій залозі і клітинах кишечника. Він надає широкий спектр біологічної дії, зокрема, показано інгібуючу дію на синтез гормону росту в аденогипофізе, а також пряму гальмівну дію його на біосинтез інсуліну і глюкагону в в-і б-клітинах острівців Лангерганса.

Соматостатин - гормон дельта-клітин острівців Лангерганса підшлункової залози, а також один з гормонів гіпоталамуса. За хімічною будовою є пептидним гормоном.

Структура. Соматостатин існує у двох біологічно активних формах, що походять від одного попередника і різняться довжиною N-кінця: SST-14 (14 амінокислот: AGCKNFFWKTFTSC, між залишками цистеїну дисульфідний зв'язок) і SST-28 (28 амінокислот). Крім соматостатину, близькоспоріднені пептиди кортистатин (PCKNFFWKTFSSCK), триттіі (13 N-кінцевих амінокислот SST-28) і уротензин II (ETPDCFWKYCV) також беруть участь в регуляції соматостатинергічної системи.

Функція. Соматостатин пригнічує секрецію гіпоталамусом соматотропін-рилізинг-гормону і секрецію передньою долею гіпофіза соматотропного гормону та тиреотропного гормону.

Крім того, він пригнічує також секрецію різних гормонально активних пептидів і серотоніну, що продукуються в шлунку, кишечнику, печінки і підшлункової залози. Зокрема, він знижує секрецію інсуліну, глюкагону, гастрину, холецистокинина, вазоактивного інтестинального пептиду.

Соматостатинові рецептори поділяються на дві групи - SRIF1 (sst2, sst3, sst5) і SRIF2 (sst1, sst4) - на підставі зв'язування з класичними октапептидними і гексапептидними аналогами соматостатину (октреотид, лантреотід, сеглітід, вапреотід): з ними легко зв'язуються SRIF1-, але не SRIF2-рецептори.

Терапевтичний потенціал. Найбільш поширений фармакологічний вплив на соматостатинергічну систему у зв'язку з інгібуванням викиду гормону росту, що робить дану систему досить перспективною при лікуванні пухлинних захворювань і акромегалії. Речовини, що підсилюють викид соматостатину, можуть проявляти властивості когнітивних стимуляторів.

Комерційні препарати. Найбільш поширений і відомий октреотид (і його генерики) - синтетичне похідне гормону соматостатину, що виявляє подібні з ним фармакологічні ефекти і значно більшою тривалістю дії. Пригнічує патологічно підвищену секрецію гормону росту, пептидних гормонів і серотоніну, що продуктуються в гастроентеропанкреатичнйі ендокринній системі. Введення октреотиду не супроводжується феноменом гіперсекреції гормонів за механізмом «негативного зворотного зв'язку».

У РФ соматостатин проводиться у формі розчину для ін'єкцій 0,01% і 0,005%, а так само у формі ліофілізату для приготування суспензії для внутрішньом'язового введення пролонгованої дії (октреотид-депо).

Крім перерахованих гіпоталамічних гормонів, інтенсивно вивчалася хімічна природа іншого гормону - кортиколиберина. Активні препарати були виділені як з тканини гіпоталамуса, так і з задньої долі гіпофіза, існує думка, що остання може служити депо гормону вазопресину для і окситоцину. Місцем синтезу гіпоталамічних гормонів, наймовірніше, є нервові закінчення - синаптосами гіпоталамуса, оскільки саме там відзначена найбільша концентрація гормонів і біогенних амінів. Останні розглядаються поряд з гормонами периферичних залоз внутрішньої секреції, що діють за принципом зворотного зв'язку, в якості основних регуляторів секреції та синтезу гормонів гіпоталамуса. Механізм біосинтезу тиролиберина, що здійснюється, швидше за все, включає участь SH-яка містить синтетази або комплексу ферментів, які каталізують циклізації глутамінової кислоти в піроглутамінову. Існування такого механізму біосинтезу за участю відповідних синтетаз допускається також відносно гонадолиберину і соматолиберину.

У гіпоталамусі людини і ряду тварин відкритий специфічний фермент піроглутамілпептидаза, яка каталізує відщеплення від тиролиберина або гонадолиберину молекули піроглутамінової кислоти.

Гіпоталамічні гормони безпосередньо впливають на секрецію (точніше, звільнення) «готових» гормонів і біосинтез цих гормонів заново. Доведено, що цАМФ бере участь у передачі гормонального сигналу. Показано існування в плазматичних мембранах клітин гіпофіза специфічних аденогіпофізних рецепторів, з якими зв'язуються гормони гіпоталамуса, після чого через систему аденилатциклази і мембранних комплексів Са2 +-АТФ і Mg2 +-АТФ звільняються іони Са2 + і цАМФ, останній діє як на звільнення, так і на синтез відповідного гормону гіпофіза шляхом активації протеїнкінази.

Для з'ясування механізму дії рилізинг-факторів, включаючи їх взаємодію з відповідними рецепторами, велику роль зіграли структурні аналоги тиролиберина і гонадолиберину. Деякі з цих аналогів володіють навіть більш високою гормональною активністю і пролонговану дію, ніж природні гормони гіпоталамуса.

Речовини, що регулюють травні процеси (гастрит, секретин та ін);

Гастрин. Гастрини утворюються G-клітинами антральної частини шлунка. Виділено декілька гастринів пептидної природи, які відрізняються кількістю амінокислотних залишків. Гастрини зумовлюють секрецію обкладковими клітинами соляної кислоти, а також стимулюють секрецію гормонів підшлункової залози - інсуліну і глюкагону. Вважають, що гастрин індукує синтез ферменту гістидиндекарбоксилази, який каталізує утворення гістаміну. Останній запускає багатостадійний механізм регуляції секреції HCl у шлунку. Утворення гастрину гальмується секретином і соматостатином.

Секретин. Секретин утворюється клітинами слизової дванадцятипалої кишки. За хімічною природою - це поліпептид із 27 амінокислот. Виділення секретину викликається зниженим рН середовища у верхній частині дванадцятипалої кишки, тобто надходженням кислого вмісту із шлунка. Секретин стимулює вивільнення соку підшлункової залози, що містить гідрокарбонати, але відносно бідний ферментами. Меншою мірою секретин сприяє звільненню жовчі і секреції кишечного соку. У шлунку він пригнічує секрецію гастрину, стимулює виділення пепсину. Також гальмує рухливість шлунка і тонкого кишечника.

Пептиди, що регулюють апетит (ендорфіни, нейропептид-Y, лептин і ін);

Ендорфіни. Ендорфіни - група поліпептидних хімічних сполук, які виробляються нейронами головного мозку, за структрою схожі з опіатами. Ендорфіни були відкриті суто випадково в першій половині 70-х років минулого століття. У той час європейські вчені активно досліджували механізми знеболюючої дії китайської системи акупунктури. Було виявлено, що при введенні в організм людини Налоксону - антагоніста морфіну знеболюючий ефект акупунктури зникає через декілька секунд після його введення. Відповідно учені висунули гіпотезу, що під дією акупунктури в організмі людини виробляються речовини, по хімічній природі близькі до морфіну. Гіпотетичні знеболюючі речовини отримали умовну назву «ендорфіни» (внутрішні морфіни). Гіпотетична локація синтезу ендорфінів була закріплена за мозком, де згодом в 1975 році вони і були. Ендорфіни, як і будь-яка хімічна речовина з групи опіатів володіють здатністю зменшувати біль і позитивно впливати на емоційний стан. Оскільки, навіть невелика кількість виділених ендорфінів здатна викликати стан ейфорії їх стали називати «гормонами щастя». Ендорфіни утворюються в нейронах мозку з речовини, що виробляється гіпофізом, - беталипотрофіну (beta-lipotrophin). Слід зазначити, що всі ендогенні опіоїдні пептиди синтезуються в організмі у вигляді крупних білків - попередників, з яких вони вивільняються в результаті протеолізу. Відомі три різні білки - попередники опіоїдних пептидів: проенкефалін, пропіомеланокортин і продинорфін. Зазвичай ендорфіни виділяються в організмі у значних кількостях в стресових ситуаціях, при тривалих навантаженнях або травмах, щоб зменшити больові відчуття.

Нейропептид - . Є одним з найбільш поширених нейропептидів. Нейропептид Y складається з 36 амінокислот. Високі концентрації пептиду виявляють у мозку та периферичної нервової системи. Нейропептид Y виявляють, крім постгангліонарних симпатичних волокнах, також у мегакаріоцитів і тромбоцитів. Дія нейропептида Y пов'язано з пригніченням виділення трансмітера з закінчень симпатичних і парасимпатичних нервів, а також з постсинаптичною дією (вазоконстрикція). Існує безліч підтипів рецепторів до нейропептиди Y, у тому числі пресинаптичний Y1 і Y2 постсинаптический - рецептори. Центральні ефекти нейропептида Y - гіпотензія, гіпотермія, пригнічення дихання. Периферичні ефекти - звуження мозкових судин, гіпертензія. Нейропептид постгангліонарних симпатичних нервів був виявлений в синовіальній тканині. Підвищені концентрації нейропептида Y у запальній синовіальній рідини свідчать про активне залучення симпатичного компонента. Нейропептид Y присутній у деяких секретомоторних нейронах нервової системи кишечника і може пригнічувати секрецію води та електролітів у кишечнику.

Лептин. Лептин - гормон, що регулює енергетичний обмін. Секретується адипоцитах, клітинами жирової тканини. Цей гормон бере участь в регуляції енергетичного обміну організму і маси тіла. Лептин часто називають гормоном насичення. Вважається, що він діє на гіпоталамус, блокуючи синтез і вивільнення нейропептида Y, що викликає почуття голоду. Вроджена недостатність лептину у гризунів і в людини призводить до розвитку важкої форми ожиріння. Інтерес дослідників до лептину викликаний зростанням серцево - судинної патології. Встановлено, що зв'язок між кількістю лептину і захворюваннями серцево - судинної системи існує незалежно від інших факторів ризику, таких як куріння, наявності високого рівня холестерину і високого кров'яного тиску і обумовлена ??впливом лептину на еластичність артерій. Крім того, високий рівень лептину створює високу ймовірність тромбозу: в результаті особливої взаємодії між лептином і рецепторами до нього, розташованими на тромбоцитах, відповідальних за згортання крові, стимулюється тромбоутворення. Лептин розглядається також як один з факторів патогенезу інсулін незалежного цукрового діабету (діабету II типу): надлишок лептину приводить до придушення секреції інсуліну, викликає резистентність тканини до його впливу, пригнічує дію інсуліну на клітини печінки. Концентрація лептину грає роль фізіологічного сигналу про достатність енергетичних ресурсів організму для виконання репродуктивної функції і впливає на вироблення стероїдних гормонів в яєчниках. У період статевого дозрівання відбувається підвищення концентрації лептину в крові.

Сполуки, що володіють знеболюючим ефектом (опіоїдні пептиди);

Опіоїдні пептиди. Опіоїдні пептиди - група природних і синтетичних пептидів, схожих з опіатами (морфін, кодеїн тощо) за здатністю зв'язуватися з опіоїдними рецепторами організму. Ендогенні морфіноподібні речовини були вперше виділені в 1975 році з цілого мозку і гіпофіза голубів, морських свинок, щурів, кроликів і мишей, а в 1976 році фракції таких олігопептидів були виявлені в спинномозковій рідині і крові людини. Різні види цих олігопептидів отримали назву ендорфінів і енкефалінів. Ліганди опіоїдних рецепторів були виявлені і в багатьох периферичних органах, тканинах і біологічних рідинах. Присутність опіоїдів показано в гіпоталамусі і гіпофізі, плазмі крові і спинномозковій рідині, шлунково - кишковому тракті, легенях, органах репродуктивної системи, імунокомпетентних тканинах і навіть у шкірі. Поряд з ендорфінами виявлені і так звані екзорфіни або параопіоіди - опіоїдні пептиди, які утворюються при травленні їжі. До теперішнього часу опіоїдні рецептори та їх ендогенні ліганди виявлені практично у всіх органах і тканинах ссавців, а також у тварин більш низьких ступенів класифікації аж до найпростіших. Основна частина опіоїдних пептидів утворюється шляхом внутрішньоклітинного розщеплення високомолекулярних попередників, що призводить до утворення ряду біологічно активних фрагментів, у тому числі і опіоїдних пептидів. Ідентифіковано і найбільш вивчені 3 таких попередника: проопиомеланокортина (ПОМК), проенкефалін А і продинорфіну (проенкефалін В). До складу ПОМК (локалізованого головним чином у гіпофізі) входять амінокислотні послідовності b-ліпотропін, АКТГ, a-, b-і g-меланоцітстімулірующіх гормонів, a-, b-і g-ендорфінів. В даний час встановлено, що основним джерелом енкефалінів (метіонін-енкефаліну і лейцин-енкефаліну) в організмі є проенкефалін А, локалізований переважно в наднирниках. У його складі міститься 4 амінокислотні послідовності мет-енкефаліну і одна лейенкефаліну, а також ряд продовжених форм мет-енкефаліну: меторфамід, МЕРГЛ (мет-енкефалінів-Arg6-Gly7-Leu8), Мерфі (мет-енкефалінів-Arg6-Phe7), пептид Ф і групи споріднених пептидів, що входять до складу пептиду Е: BAM 22, 20, 18, 12, взаємодіючих з опіоїдними рецепторами mu-, kappa-і delta-типу. У структурі іншого проенкефаліна - препроенкефаліна В (або продинорфіну) - виявлені послідовності a-і b-неоендорфінов, динорфінів [динорфин 1-8, 1-17 (А), динорфин В (ріморфін), 4кД-динорфин], що володіють найбільшим спорідненістю до ОР k-типу, а також лей-енкефаліну. Радіорецепторний аналіз зв'язування ендорфінів і енкефалінів з опіоїдними рецепторами показав, що спорідненість мет- і лей-енкефалінів до опіоїдних рецепторів delta-типу вище, ніж до рецепторів mu-типу; b-ендорфін має приблизно однакову спорідненість до опіоїдних рецепторів mu-і delta-типу, a-і g-ендорфіни проявляють набагато меншу спорідненість до обох типів рецепторів у порівнянні з b-ендорфіном. Незважаючи на те, що мет-енкефалінів взаємодіє переважно з опіоїдними рецепторами d-типу, його аналоги з більш довгою амінокислотною послідовністю - меторфамід і пептиди групи BAM (пептиди з мозкової речовини надниркових залоз) володіють протилежною профілем селективності взаємодії з опіоїдними рецепторами (mu> kappa> delta). Більшість ендогенних опіоїдів в тій чи іншій мірі можуть взаємодіяти з кількома типами рецепторів. Так, b-ендорфін своїм N-кінцевим фрагментом здатний взаємодіяти з mu-і delta-опіоїдними рецепторами, а С-кінцем з epsilon-рецепторами. У шкірі амфібій, а потім і в мозку і деяких інших органах теплокровних, виявлений четвертий попередник ОП - продерморфін, який вважається джерелом дерморфіна (mu-агоніста) і дельторфіна (delta-агоніста). У ЦНС виявлені ендогенні пептиди, специфічно взаємодіють з mu-опіоїдними рецепторами: Tyr-Pro-Trp-Phe-NH2 і Tyr-Pro-Phe-Phe-NH2, названі ендоморфіну, а також пептид ноціцептін, який надає свій анальгетический ефект через опіоідоподобние орфановие рецептори.

Органічні речовини, що регулюють вищу нервову діяльність, біохімічні процеси, пов'язані з механізмами пам'яті, навчання, виникненням почуття страху, люті і ін.:

Нейропептиди - пептиди (різновид молекул білка), що утворюються в центральній або периферичній нервовій системі та регулюючі фізіологічні функції організму людини і животних. Нейропептиди містять від 2 до 50-60 амінокислотних залишків. Більші поліпептиди зі схожою функцією відносять до регуляторних білків. Більшість нейропептидів має лінійну структуру, але зустрічаються серед них і циклічні молекули (наприклад - соматостатин). Циклізація здійснюється шляхом замикання дисульфідних зв'язків між залишками цистеїну, що знаходяться на різних кінцях пептиду. За своєю функцією, місцем синтезу і структурі всі нейропептиди, включаючи медіатори і гормони, поділяються на 18 сімейств. У деяких з цих родин по 20-30 різних нейропептидів. Ці речовини віднесені до нейропептидів тому, що всі вони утворюються також певними нейронами головного мозку або (як ендорфіни) в гіпофізі. І, виступаючи потім як нейромодилятори, надають те чи інше нейротропну або навіть психотропну дію.

...