Акридины в лекарствах

Размещено на http://www.allbest.ru

МИНИСТЕРСТВО ОБРАЗОВАНИЯ И НАУКИ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ ФГАОУ ВО «СЕВЕРО-КАВКАЗСКИЙ ФЕДЕРАЛЬНЫЙ УНИВЕРСИТЕТ» ИНСТИТУТ ЖИВЫХ СИСТЕМ

КАФЕДРА ХИМИИИ

РЕФЕРАТ

по курсу дисциплины «Плановая научно-исследовательская работа»

на тему: «Акридины в лекарствах»

Работу выполнил:

Кузнецов Антон Сергеевич

студент 3 курса,

группы ХИМ-б-о-14-1,

специальности химия,

Проверила:

ассистент кафедры химии

кандидат химических наук

Авакян Елена Кимовна

Ставрополь 2017

СОДЕРЖАНИЕ

Введение

1. Акридин, свойства и способы его получения и общее применение

1.1 Способы получения акридина

1.2 Химические свойства

1.3 Важнейшие производные акридина

1.4 Общее применение акридина

2. Структурно-функциональный анализ биологической активности производных акридина

3. Биологическая активность N⁹-замещенных акридин-9-аминов

Заключение

Список использованной литературы



ВВЕДЕНИЕ

Одним из наиболее перспективных и важных направлений в области медицинской химии является поиск новых иммуностимуляторов, веществ обладающих противовирусной активностью. К числу веществ, обладающих указанными свойствами относиться акридин и его производные.

Производные акридина и акридона в настоящее время привлекают внимание исследователей, так как обладают целым рядом полезных свойств: биологической активностью (противоопухолевой, антибактериальной, противовирусной, антипаразитарной и др.), способностью к флуоресценции, позволяющей применять их в качестве флуоресцентных меток, индикаторов и реагентов в аналитической химии. Некоторые производные акридина - эффективные и ценные красители.

Также одним из перспективных направлений в последнее время является исследование новых фармакологических свойств производных акридонуксусной кислоты: противоопухолевой активности и иммуномодулирующего действия при лечении бактериальных инфекций.

Поэтому целенаправленный поиск и разработка удобных методов синтеза новых биологически активных веществ среди производных акридона и акридина, в частности, производных акридонуксусной кислоты, является весьма актуальной задачей.

Цель работы: изучить применение акридина и его производных в фармакологии. акридин химический биологический активность

Задачи:

1. Подбор и анализ источников литературы, данной теме.

2. Рассмотреть основные свойства акридина и его производных.

3. Изучить их применение в фармакологии и привести примеры лекарственных средств на их основе.

Реферат состоит из введения, трех глав, заключения и списка использованной литературы, который насчитывает 12 источников.

Объем работы - 23 страницы печатного текста, включающий 19 схем.



1. АКРИДИН, СВОЙСТВА И СПОСОБЫ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ И ОБЩЕЕ ПРИМЕНЕНИЕ

Акридин (схема 1) представляет собой конденсированную систему из двух бензольных и одного пиридинового ядер. Акридин подобен антрацену, в котором группа =СН- замещена на атом азота (10-азаантрацен).

Нумерацию атомов проводят таким образом, чтобы азот получил наибольший номер - 10. Положения 9 и 10 называют мезо-положениями.

Схема 1

Акридин - светло-желтое кристаллическое вещество с t_пл =111°С и характерным запахом, легко возгоняется. Хорошо растворяется в органических растворителях, мало растворим в воде. Разбавленные растворы имеют синюю флуоресценцию. Растворы солей обладают зеленой флуоресценцией, при разбавлении водой происходит гидролиз и зеленая флуоресценция переходит в синюю, характерную для свободного акридина.

Акридин оказывает на слизистые оболочки и на кожу раздражающее действие, вызывает чувство жжения.

Акридин выделяют из антраценовой фракции каменноугольной смолы.

1.1. Способы получения акридина

Чаще акридин получают синтетическим путем, используя следующие методы:

1. Конденсация дифениламина с карбоновыми кислотами (схема 2). Акридин получают по способу Бернтсена при нагревании дифениламина с одноосновными карбоновыми кислотами в присутствии ZnCl₂ как водоотнимающего средства.

Схема 2

2. Циклизация N-фенилантраниловой кислоты по реакции Дроздова-Магидсона-Григоровского (схема 3):



Схема 3

В молекуле 9-хлоракридина атом хлора проявляет большую подвижность, поэтому его используют для получения производных по положению 9 (схема 4):



Схема 4

1.2 Химические свойства

Реакции с участием гетероатома. Акридин является слабым основанием. Он обладает более слабыми основными свойствами, чем пиридин и хинолин.

Акридин, подобно пиридину, взаимодействуя с кислотами, образует соли, которые называются акридиниевыми. С надкислотами образует N-оксид акридина:



Схема 5

С электрофильными реагентами акридин взаимодействует с большим трудом и неоднозначно.

Реакции нуклеофильного замещения для акридина идут достаточно легко по положению 9. Например, при действии на акридин амида натрия образуется 9-аминоакридин (схема 6):

Схема 6

Акридин достаточно устойчив к действию окислителей.

При действии дихромата калия в уксусной кислоте акридин окисляется в акридон-9, который является таутомерным веществом:

Схема 7

Хотя в акрилоне-9 и содержится группа С=О, однако она не обладает кетонным характером. Это объясняется тем, что необобщенная электронная пара атома азота сопряжена с карбонилом, что снижает ее электрофильные свойства.

Молекулы акридона-9 благодаря межмолекулярным водородным связям образуют димеры. Акридон-9 в свободном состоянии представляет собой димер с высокой температурой плавления (схема 8):



Схема 8

При окислении акридина в жестких условиях (КМnO₄ в щелочной среде) затрагивается одно из бензольных ядер с образованием хинолин-2,3-дикарбоновой кислоты (схема 9):

Схема 9

Восстановление акридина происходит подобно антрацену по наиболее активным мезо-положениям. Так, при действии натрия в спиртовом растворе или при каталитическом гидрировании акридин легко восстанавливается в 9,10-дигидроакридин (акридан) (схема 10):

Схема 10

Акридан обладает очень слабыми основными свойствами. Так же, как и у дифениламина, неподеленная электронная пара атома азота участвует в сопряжении с р-электронами бензольных колец. Только с сильными кислотами он образует соли, которые легко гидролизуются.

1.3 Важнейшие производные акридина

9-Аминоакридин (схема 11)

Схема 11

9-Аминоакридин - желтое кристаллическое вещество с t_пл 236-237°С, растворяется в этаноле, ацетоне.

9-Аминоакридин является более сильным основанием, чем акридин. Несмотря на то, что в нем имеется два основных центра, соль образуется только по кольцевому атому азота. Пара электронов аминогруппы вступает в сопряжение с л-электронами пиридинового кольца, смещаясь к кольцевому атому азота и повышая на нем электронную плотность. В результате чего аминогруппа утрачивает способность к образованию солей.

Ацилирование протекает по аминогруппе (схема 12):



Схема 12

Из производных акридина отметим лекарственные препараты акрихин и риванол (схема 13):

Схема 13

Солеобразование с кислотами идет по кольцевому и диэтиламинному атому азота.

Акрихин нашел применение при лечении малярии. Риванол - бактерицидный препарат [5].

1.4 Общее применение акридина

Акридин и соединения акридина применяются для производства органических красителей (основных красок, строение которых подобно строению молекулы антрацена, где в качестве хромофорной группы выступает пиридиновое кольцо), используемых в текстильной и кожевенной промышленности - акридин-оранж, бензолофлавин, акридиновый жёлтый, хризанилин.

В микроскопии используют водорастворимый краситель акридиновый красный (Acridinrot), для окраски ядер и коллоида по методу Трайна.

Раздражающее действие акридина.

Акридин и его соли при попадании на кожу и слизистые оболочки приводят к их раздражению и воспалению, вызывая слезотечение (лакриматор), повышенное слюноотделение, зуд, чихание, гиперестезии, в тяжёлых случаях - повышение артериального давления, расстройства дыхания и кровообращения. Иногда отмечается воздействие акридина на ЦНС.

Для предупреждения нежелательного воздействия акридина необходимо тщательно вентилировать помещения с целью удаления пыли и паров, герметизация аппаратуры, обязательное ношение спецодежды [3,4].



2. СТРУКТУРНО-ФУНКЦИОНАЛЬНЫЙ АНАЛИЗ БИОЛОГИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ ПРОИЗВОДНЫХ АКРИДИНА

Отобранные для клинического применения индукторы ИФН представляют собой довольно ограниченную группу природных и синтетических соединений. Как уже указывалось, наибольшую медицинскую значимость имеют низкомолекулярные синтетические индукторы ИФН двух близких соединений - акриданоны и флуореноны.

Химические модификации этих базовых групп открывают широкие возможности для создания новых, более совершенных препаратов, что показано ниже на примере структурно-функционального анализа биологической активности производных акридина.

1939-1944 годы стали поворотным периодом в изучении связи структуры и активности различных групп соединений. Значительно больше внимания начали уделять изменениям физических и биологических свойств, вызываемым введением тех или иных групп в молекулу фармакофора.

Для проявления биологического действия наиболее важны распределение электронной плотности и стерическое строение молекулы. От распределения электронной плотности зависит способность молекулы к ионизации, облегчающей или препятствующей ичаимодействию вещества с рецептором. Стерические свойства монекулы определяют степень ее комплементарности к рецептору.

Прекрасной иллюстрацией того, как в серии родственных соединений эти свойства влияют на биологическую активность, может служить корреляция структура - активность в ряду акридинов.

Широкое использование производных акридина в медицине началось с открытия противомалярийных свойств акрихина и антибактериальных свойств этакридина лактата.

Однако биологическая активность препаратов группы акридина оказалась значительно шире. Они обладают антибактериальной, антипаразитарной, противовирусной и противоопухолевой активностью, выраженной в разной степени.

В настоящее время исследования в направлении синтеза и дизайна новых противовирусных и противоопухолевых препаратов акридинового ряда и изучения взаимодействия соединений этой группы с ДНК-РНК активно продолжаются.

Перспективным направлением в дизайне акридинов является получение олигомеров, что приближает эти производные к полимерным препаратам на их основе, разработанным НИИ гриппа РАМН совместно с Институтом высокомолекулярных соединений РАН.

В настоящее время ведется разработка комплексных препаратов солей акридоновой кислоты, не только стимулирующих противовирусную резистентность организма, но и обладающих прямой специфической противовирусной активностью. Более того, уже проходят клинические испытания препараты, комплексно влияющие на иммунитет и обеспечивающие защиту против особо опасных вирусных инфекций [1].

Молекулярно-биологические механизмы действия производных акридина.

В основе химического строения всей группы акридинов лежит положительно заряженное акридиновое ядро, несущее различные радикалы.

Родоначальник этого ряда соединений акридин представляет собой трициклическую ароматическую структуру. Акридин имеет плоскую молекулу и обладает слабыми основными свойствами.

Еще в начале XX века производные акридина применялись в качестве антибактериальных средств. Некоторые представители этого ряда веществ нашли применение и в современной медицине.

Простейшим представителем в плане химического строения является акридонуксусная кислота, представляющая собой плоскую трициклическую гетероароматическую молекулу с N-карбоксиметильным заместителем.

В настоящее время широко применяются в клинической практике соли незамещенной акридонуксусной кислоты: натриевая соль - препарат неовир, а также N-метилглюкаминовая соль - препарат циклоферон.

Более сложное строение имеют акрихин и этакридина мактат. Оба препарата содержат положительно заряженные аминогруппы в качестве заместителей, а азот в пиридиновом кольце остается незамещенным.

Акрихин был первым акридиновым противомалярийным средством, получившим широкое распространение, впервые применен в 1933 г. В настоящее время он используется как противоглистное средство и как препарат для лечения красной волчанки, кожного лейшманиоза, псориаза.

Противомалярийное действие акрихина обусловлено в основном его способностью к взаимодействию с ДНК.

Хорошо известный антисептик этакридин лактат широко применяется в хирургической практике, главным образом при инфекциях, вызванных, кокками, а также внутрь при инфекциях тонкой и толстой кишки, в основном в странах Западной Европы.

Из производных акридина важное примене­ние имел так называемый акрихин - 6-хлор-2-метокси-9-(1-метил-4-диэтиламино) бутиламиноакридин дихлоргидрат - желтое кристаллическое вещество с т. пл. 248--250 °С.

Риванол - соль молочной кислоты акридинового производного следующего строения: эффективный антисептик. Применяется также для лечения амебной дизентерии [9].



3. БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ N⁹-ЗАМЕЩЕННЫХ АКРИДИН-9-АМИНОВ

Производные 9-аминоакридина - достаточно интересная группа гетероциклических соединений, химическая структура которых обуславливает наличие у них разнообразной биологической активности.

Так, было установлено, что аминоакридины окрашивают только ДНК и РНК, содержащиеся в клетках позвоночных, таким образом, они могут селективно накапливаться в ядрах клеток и других клеточных органоидах, содержащих нуклеиновые кислоты. Оказалось, что аминоакридины способны ингибировать ДНК-полимеразу бактерий путем связывания с матричной ДНК, а также интеркалировать между стойками оснований в двойную спираль ДНК. Вследствие указанных выше особенностей производных 9-аминоакридина многие вещества данного ряда обладают противоопухолевым, противовирусным, антибактериальным, противовоспалительным действием [7].

Некоторые из соединений показали заметную специфическую активность против вируса бычьей диареи, прототипа пестивирусов, который ответственен за тяжелые заболевания скота. Анализ структуры полученных продуктов показал также, что введение заместителей в акридиновое ядро и аминогруппу в 9 положении приводит к снижению токсичности веществ [23].

Димерные акридиновые соединения также обладают противовирусой активностью, в частности исследования проводились в отношении бактериофага MS2 - одноцепочечного РНК- вируса, который поражает бактерии Escherichia coli.

N⁹-Замещенные акридин-9-амины, содержащие замещенную карбоксамидную функциональную группу (схемы 14,15), способны ингибировать распространение герпетической инфекции. Механизм действия данных веществ предположительно основан на блокировании связывания фермента топоизомеразы с ДНК [12].

Схема 14

Схема 15

В литературе описано большое число примеров использования N⁹-замещенных акридин-9-аминов в химиотерапии рака, причем наиболее часто исследуются различные 9-анилиноакридины.

Так, широко известен в медицинской практике препарат амсакрин (схема 16) - противоопухолевое средство, оказывающее цитостатическое действие и ингибирующее активность фермента топоизомеразы II. Его плоская кольцевая система может интеркалировать в ДНК опухолевых клеток, тем самым изменяя пропорции большой и малой канавок [3].

Амсакрин обычно используется при лечении различных лейкозов.

Схема 16

Высокой противоопухолевой активностью обладает также 3-(9-акридиниламино)-5-гидроксиметиланилин (схема 17) и его производные, которые наиболее эффективны против рака легких и груди.



Схема 17

Производные 2-метокси-6-хлор-аминоакридина, изображенные на схеме 18, проявляют антипролиферативную активность в отношении клеточной линии миелогенной лейкемии, гепатоцеллюлярной карциномы печени и рака молочной железы.

Схема 18

Ряд N⁹-замещенных акридин-9-аминов, содержащих пятичленный гетероциклический фрагмент, показал хорошую противоопухолевую активность против рака молочной железы, печени и толстой кишки.

Ценным свойством некоторых производных 9-аминоакридина является

антипротозойная активность. Так, в медицине активно применяется препарат акрихин (другие названия - мепакрин, хинакрин).

Первоначально он использовался в качестве противомалярийного средства, в настоящее время акрихин назначается как противоглистное средство, а также для лечения красной волчанки, кожного лейшманиоза, псориаза [8]. В литературе описаны примеры некоторых других фармакологических свойств акрихина и его производных [9], например, приведено исследование данных соединений как потенциальных средств для лечения болезни Альцгеймера.

Установлено, что N⁹-замещенные акридин-9-амины, содержащие 2-нитроимидазольный и 3-нитротриазольный фрагмент, обладают противотрипаносомной активностью.

Серия триазинов 9-анилиноакридина (схема 19) обладает противомалярийным действием и эффективна против Plasmodium falciparum, наиболее опасной формы паразита - возбудителя данной болезни.



Схема 19

R1	R2
анилин	N,N-диметилпропилендиамин
анилин	гидразин
анилин	4-(2-аминоэтил)морфолин
п-фторанилин	4-(2-аминоэтил)морфолин

Аналогичной активностью обладают и ряд других производных 9-аминоакридина.

Многие производные 9-аминоакридина ввиду особенностей своей структуры проявляют противомикробную активность в отношении различных штаммов микроорганизмов. Так, в медицине применяется препарат риванол - 2-этокси-6,9-диаминоакридина лактат.

Риванол не вызывает раздражения тканей, эффективен при инфекциях, вызванных кокками и стрептококками. Применяется в основном как наружное профилактическое и лечебное антисептическое средство в хирургии, гинекологии, урологии, офтальмологии, дерматологии.



ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Таким образом, на основании выполненного анализа литературных

источников, можно сделать следующие выводы:

- недостаточно полно изучена антибактериальная активность и взаимосвязь структура-активность производных акридонуксусных кислот, 4-карбоксиакридона и N⁹-замещенных акридин-9-аминов, содержащих дополнительный гетероциклический фрагмент.

- вследствие ряда уникальных особенностей химической структуры 9-аминоакридин и его N⁹-замещенные производные обладают широким спектром биологической активности: противоопухолевым, противовирусным, антибактериальным, антипротозойным действием. В фармакологии активно применяются такие препараты, как акрихин, амсакрин, риванол, исследуются их различные модификации. В настоящее время данный ряд соединений продолжает активно изучаться.

- акридонкарбоновые кислоты и их производные обладают разнообразной биологической активностью и представляют интерес для исследователей. Отдельно необходимо отметить акридонуксусную кислоту, соли которой обладают противовирусным и иммуномодулирующим действием и широко применяются в медицине, а также различные амиды 4- карбоксиакридона, проявляющие противоопухолевую и противовирусную активность. Производные акридонкарбоновых кислот, обладающие интенсивной флуоресценцией, применяются в качестве флуоресцентных меток и аналитических реагентов. Целенаправленный поиск и синтез новых продуктов в данном ряду соединений имеет важное научное и практическое значение, одним из перспективных направлений, например, является исследование новых фармакологических свойств производных акридонуксусной кислоты.



СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

1. Воробьев А.А. Принципы классификации и стратегия применения иммуномодуляторов в медицине. ЖМЭИ, 2002, N4, c.93-98.

2. Colonna M., Krug A., Cella M. Interferon-producing cells: on the front line in immune responses against pathogens. Curr.Opin.Immunol. 2002, 14, 373-379.

3. Джилкрист Т. Химия гетероциклических соединений. М.: Мир, 1996, с.78-109, 203-205.

4. Петров А.А., Бальян Х.В., Трощенко А.Т. Химия органических соединений, учебник для ВУЗов. С.-Пб.: Иван Федоров, 2002, с.521-524.

5. Лернер И.М., Гонор А.А., Славачевская Н.М., Берлин А.И. Указатель препаративных синтезов органических соединений. 2-ое изд., перераб. и доп. Л.: Химия, 1982.

6. Свойства органических соединений: справочник /под ред. А.А. Потехина, Л.: Химия,1984.

7. Шабаров Ю.С. Органическая химия, учебник для ВУЗов: в 2 кн. М.: Химия, 1996.

8. Земцова М.Н. Органическая химия. Указания к курсовой работе. Самар. гос. техн. ун-т. Самара, 2005, с.23.

9. Пат. РФ 2496475. Фармацевтическая композиция и набор для лечения бактериальных инфекций / Иващенко А.В., Бычко В.В., Ткаченко С.Е. заявл. 26.10.2011; опубл. 27.10.2013.

10. Пат. WO 02/074311 A1. Противоопухолевый, противовирусный, антибактериальный, противопаразитный, противовоспалительный, иммуномодулирующий и противогрибковый лекарственный препарат, способ его изготовления и лекарственные формы / Травкин О.В., Яковлева Е.В. заявл. 18.03.2002; опубл. 26.09.2002.

11. https://www.mgudt.ru

12. http://www.chemiemania.ru

Размещено на Allbest.ru

...