Синтез и химическая модификация амино- и гидрокси-хлоринов

Размещено на http://www.allbest.ru/

Размещено на http://www.allbest.ru/

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

Синтез и химическая модификация амино- и гидрокси-хлоринов

02.00.03 "Органическая химия"

кандидата химических наук

Мальшакова Марина Вячеславовна

Иваново - 2006-07

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования “Сыктывкарский государственный университет”

Научный руководитель: кандидат химических наук, старший научный сотрудник

Белых Дмитрий Владимирович

Официальные оппоненты:

Ведущая организация:

Защита состоится 200 г. в часов на заседании диссертационного совета Д 212.063.01 при Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования ”Ивановский государственный химико-технологический университет” по адресу: 153000, г. Иваново, пр. Ф. Энгельса, д. 7.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке при Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования ”Ивановский государственный химико-технологический университет” по адресу: 153000, г. Иваново, пр. Ф. Энгельса, д. 10.

Автореферат разослан " " 2006 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета Хелевина О.Г.

хлорин метилфеофорбид синтез молекула

Общая характеристика работы

Актуальность работы. Природные и синтетические порфирины и их аналоги находят применение в самых разных областях науки и техники. Из-за высокой стоимости и относительно низкой стабильности природные порфирины, в частности, хлорофиллы и их производные используются главным образом для синтеза биологически активных веществ и медицинских препаратов. Основные направления применения производных хлорофилла в медицине - онкология и гематология. В настоящее время ряд производных хлорофилла (а) активно исследуются в качестве фотосенсибилизаторов (ФС) для фотодинамической терапии (ФДТ) онкологических заболеваний. Некоторые из этих веществ (хлорин е₆) уже используются в клинической практике как действующие вещества медицинских препаратов. Хлорины, содержащие карборановые фрагменты, считаются перспективными препаратами для борнейтронзахватной терапии (Б-НЗТ) онкологических заболеваний, причем сочетание в одной молекуле хлоринового и карборанового фрагментов позволяет применять Б-НЗТ совместно с ФДТ (так называемые «двойные» или «бинарные» стратегии терапии). Высокая тропность производных хлорофилла к злокачественным новообразованиям позволяет рассматривать их как основу противоопухолевых препаратов с любым механизмом действия (ингибирование МЛУ, цитостатическое действие и т.п.). Присоединение к молекуле природного хлорина соответствующего фармакофора может дать соединение направленного действия, избирательно поражающее злокачественное новообразование. Кроме того, сочетание в одной молекуле двух и более фармакофоров может привести к усилению уже известных активностей вещества и возникновению новых. Спектральные характеристики природных хлоринов и их низкая темновая токсичность позволяют считать эти соединения так же потенциальными ФС для фотодинамической стерилизации донорской крови.

Кроме того, природные хлорины зачастую являются практически безальтернативными исходными соединениями для синтеза несимметричных хлоринов и порфиринов: синтез таких соединений, исходя из пиррола и его производных, зачастую более сложен, чем получение таких соединений из хлорофилла и его ближайших производных.

Таким образом, изучение химических превращений природных хлоринов и разработка методов введения в их молекулы фармакофорных групп и фрагментов биологически активных соединений представляет интерес, как с точки зрения фундаментальной науки, так и с практической точки зрения.

Цель и задачи исследования. Целью настоящей работы является разработка методов введения на периферию хлоринового макроцикла фрагментов биологически активных молекул, фармакофорных групп и других заместителей.

Для достижения поставленной цели необходимо было решить следующие задачи:

-синтез амидных производных хлорина е₆, содержащих амино- и гидрокси-группы;

Объем и структура диссертации. Диссертационная работа изложена на стр., содержит таблицы, рисунков и состоит из введения, 3-х глав, выводов и списка литературы из наименований.

1. Литературный обзор

В литературном обзоре рассмотрены методы введения амино- и гидрокси-групп на периферию хлоринового цикла и использование реакций введенных амино- и гидрокси-групп для дальнейшей химической модификации природных хлоринов. Анализ имеющихся литературных данных позволяет заключить, что одним из самых простых способов введения гидроксильной и амино-группы на периферию хлоринового цикла является реакция раскрытия экзоцикла метилфеофорбида (а) и его аналогов под действием амино-спиртов и диаминов соответственно. В то же время, дальнейшая химическая модификация с использованием реакций гидроксильных и амино-групп получаемых таким образом 13-амидов хлорина е₆ в литературе не описана. Синтез хлоринов с двумя и тремя гидроксильными группами может быть осуществлен амидированием сложноэфирных групп хлорина е₆ 13-N-(2-гидроксиэтил)-амида 15,17-диметилового эфира при действии чистого этаноламина, причем реакция протекает в мягких условиях с высоким выходом ди- и три-аминохлоринов и не требует предварительной активации исходного соединения. Несмотря на то, что этот подход, по-видимому, ограничен и может быть использован только в случае простых аминов, жидких при обычных условиях, простота исполнения реакции, регио-селективность и высокие выходы являются его важными преимуществами. На основе анализа литературных данных определены цель и задачи исследования.

2. Результаты и их обсуждение

2.1 Синтез амино- и гидроксихлоринов

Исходя из метилфеофорбида (а) (1) синтезирован ряд амино- и гидрокси-хлоринов.

Рис. 1. Синтез гидрокси- и аминохлоринов

Взаимодействие с этаноламином для получения соответствующего амида проводилось согласно литературной методике, спектральные характеристики совпадают с описанными в литературе. Аминохлорины с амино-группами, присоединенными спейсерами различной длины получены при действии на метилфеофорбид (а) этилендиамина и гексаметилендиамина, изменения, происходящие в спектральных характеристиках (ИК и ЯМР) аналогичны описанным в литературе.

Изучено взаимодействие (1) с этилендиамином. Показано, что при действии чистого этилендиамина на амид (3) происходит амидирование его сложноэфирных групп, причем сначала в реакцию вступает сложноэфирная группа заместителя в положении 17:

i: этилендиамин, CHCl₃, 20⁰С, 3 ч; ii: этилендиамин, 20⁰С , 20 ч, без выделения исходного моноамида; iii: этилендиамин, 20⁰С, 40 ч.

Рис. 2. Синтез ди- и триаминохлоринов

Получение ди- и три-аминохлоринов (5) и (6) может быть осуществлено с высокими выходами и без выделения промежуточных соединений. Показано, что в реакции амидирования этилендиамином большей реакционной способностью обладает сложноэфирная группа в положении 17, что совпадает с литературными данными по реакциям амидирования этаноламином и кислотно-катализируемого гидролиза сложноэфирных групп аналогичных амидных производных хлорина е₆. Более высокую реакционную способность сложноэфирной группы в положении 17 можно объяснить ее меньшей стерической затрудненностью.

Ввиду не очень хорошей растворимости синтезированного триаминохлорина (6) в органических растворителях, подтверждение его строения при помощи ПМР-спектроскопии оказалось затруднительным. Поэтому был получен его триацетат (7), структура которого была установлена при помощи ИК- и ПМР-спектроскопии.

Рис. 3. Синтез триацетата триаминохлорина (7).

2.2 Химическая модификация амино- и гидрокси-производных хлорина е₆ с использованием реакций амино- и гидрокси-групп

2.2.1 Алкилирование амино- и гидрокси-групп производных хлорина е₆

Алкилирование амино-хлоринов бензилхлоридом приводит к соответствующим N-бензильным производным:

Рис. 4. Синтез N-бензильных производных хлорина е₆

(А)

(В)

Рис. 5. Спектры ПМР хлорина е₆ 13-N-(6-аминогексил)-амида-15,17-диметилового эфира (4) - (А) и хлорина е₆ 13-N-(6-(N-бензил) амино- гексил)-амида-15,17-диметилового эфира (9) - (В), (область 6.8-10.0 м.д.).

Алкилирование аминогруппы одного из полученных амино-производных хлорина е₆ позволяет получить хлорины с удаленной от макроцикла винильной группой:

Рис. 6. Синтез хлорина е₆ 13-N-(2-(N-аллил) аминоэтил)-амида-15,17-диметилового эфира (10)

Наилучший выход (30%) был достигнут при использовании в качестве алкилирующего агента бромистого аллила (реакция проводилась при кипячении в ТГФ в присутствии ацетата натрия).

Дополнительная винильная группа может быть введена в одну стадию при действии на метилфеофобид (а) аллиламина:

Рис. 7. Синтез хлорина е₆ 13-N-аллиламида-15,17-диметилового эфира (11)

Однако, несмотря на высокий выход продукта реакции (90%), мостик, соединяющий винильную группу с макроциклом, в этом соединении заметно короче.

Винильную группу на более длинном мостике можно ввести на периферию хлоринового макроцикла с хорошим выходом (72%) действием аллиламина на пирофеофорбид (а) с использованием дитретбутилпирокарбоната:

Рис. 8. Синтез пирофеофорбида (а) 17-N-аллиламида (13)

(А)

(В)

Рис. 9. Спектры ПМР пирофеофорбида (а) (12) - (А) и пирофеофорбида (а) 17-N-аллиламида (13) - (В), (область 4.80-9.40 м.д.).

Полученные хлорины с винильной группой могут быть использованы в качестве мономеров для получения хлорин-содержащих полимеров путем сополимеризации.

Реакция алкилирования амино- и гидрокси-групп была использована так же для введения на периферию хлоринового цикла карборанового фрагмента. В качестве алкилирующего агента использовался соответствующий карборанилтрифлат:

Рис. 10. Синтез карборанилхлоринов

Как и следовало ожидать, наилучшие результаты были получены при алкилировании амино-группы. Полученное при этом соединение (15) проходило испытания на цитотоксичность и исследование фармакинетики и распределение между опухолью и здоровой тканью. Исследования показали, что борированный хлорин обладает фотоактивными свойствами и проведение работ, направленных на создание борсодержащих хлоринов перспективно.

Деборирование карборанового фрагмента позволяет повысить гидрофильность карборанил-хлоринов. Нами было исследовано деборирование при использовании теттрабутиламмоннийфторида двухводного ((C₄H₉)₄NF•2H₂O). Реакция проводилась при кипячении в ТГФ. Данный способ деборирования оказался неудачным ввиду образования большого количества примесных веществ, строение которых установить не удалось. Успешной оказалась попытка деборирования при использовании пиперидина в абсолютном бензоле при комнатной температуре. Этот способ оказался более селективным и выход основного продукта реакции (16) составил 60 %.

Рис. 11. Синтез хлорина е₆ 13-N-(2-(N-о-метил-нидо-карборанил) аминоэтил)-амида-15,17-диметилового эфира (16)

2.2.2 Ацетилирование амино- и гидрокси-групп производных хлорина е₆

Для введения на периферию хлоринового цикла фрагмента изостевиола была использована реакция ацетилирования. Мы предполагаем, что введение на периферию хлоринового цикла дитерпеноида изостевиола, проникающего в мембраны клеток и проявляющего разноплановую биологическую активность (антигипертензивный эффект, ингибирование окислительного фосфорилирования, снижение АТФ-активности некоторых фосфотаз и оксидаз) может привести к соединениям, обладающим новыми, полезными свойствами, например, увеличить способность хлорина к взаимодействию с клеточными мембранами.

В качестве ацетилирующего агента был использован хлорангидрид изостевиола:

Рис. 12. Схема ацетилирования гидрокси- и аминохлоринов хлорангидридом изостевиола

Как и в случае реакции алкилирования, наилучших результатов удалось достичь при ацетилировании амино-группы (см. табл.).

Введенный изостевиольный фрагмент может быть подвергнут дальнейшим химическим превращениям. Так, с использованием реакции кето-группы изостевиольного фрагмента нами был получен ряд иминных производных:

Рис. 13. Синтез иминных производных изостевиолхлоринов

Использование в качестве субстрата для ацетилирования диаминохлорина и двукратного избытка хлорангидрида изостевиола позволяет получить хлорины с двумя дитерпеноидными фрагментами:

Рис. 14. Схема ацетилирования диаминохлорина (5) хлорангидридом изостевиола

(А)

(В)

Рис. 15. Спектры ПМР хлорина е₆ 13,17-N,Nґ-(2-аминоэтил)-диамида-15-метилового эфира (5) - (А) и хлорина е₆ 13,17-N,Nґ-(2-(N,Nґ-диизостевиол) аминоэтил)-диамида-15-метилового эфира (23) - (В), (область 7.2-10.0 м.д.).

Выводы

1. С целью введения в молекулу хлорина дополнительной реакционно-способной функциональной группы проведено взаимодействие этилендиамина и гексаметилендиамина с метилфеофорбидом (а). В результате с высоким выходом синтезированы амидные производные хлорина е₆, содержащие в молекуле амино-группы, присоединенные к хлориновому циклу мостиками различной длины.

2. С целью синтеза хлоринов с несколькими амино-группами изучено взаимодействие метилфеофорбида (а) с этилендиамином. Показано, что при действии на метилфеофорбид (а) чистого этилендиамина происходит не только раскрытие экзоцикла, но и амидирование сложноэфирных групп образующегося амида хлорина е₆, причем в реакцию сначала вступает сложноэфирная группа в положении 17. Более высокую реакционную способность сложноэфирной группы в положении 17 можно объяснить ее меньшей стерической затрудненностью. В результате предложен простой способ синтеза амидных производных хлорина е₆, содержащих в молекуле две и три амино-группы: ди- и три-аминохлорины могут быть получены с высоким выходом действием чистого этилендиамина на метилфеофорбид (а) без выделения промежуточных соединений.

3. Впервые синтезированы хлорины, содержащие на периферии хлоринового цикла один или два фрагмента биологически активного дитерпеноида изостевиола, присоединенных к макроциклу мостиками различной длины. Введение изостевиольного фрагмента было осуществлено при помощи реакции ацетилирования амино- и гидрокси-групп полученных в ходе настоящей работы производных хлорина е₆ хлорангидридом изостевиола. Показана возможность дальнейшей модификации изостевиольного фрагмента, присоединенного к хлориновому макроциклу.

4. Синтезированы новые хлорины, содержащие винильную группу, удаленную от макроцикла мостиками различной длины. Полученные хлорины могут быть использованы в качестве мономеров для получения полимерных ФС для фотодинамической стерилизации крови.

5. Синтезированы новые производные хлорина е₆, содержащие в молекуле карборановый фрагмент. В настоящее время проводится изучение биологической активности одного из полученных карборанил-хлоринов.

Основное содержание работы изложено в следующих публикациях

1. Мальшакова М.В., Белых Д.В.. Синтез хлоринов, содержащих аминогруппы. // Тезисы докладов VI школы-конференции молодых ученых стран СНГ по химии порфиринов и родственных соединений. г. Санкт-Петербург - 2005. - С. 65-66.

2. Мальшакова М.В., Белых Д.В., Кучин А.В.. Синтез и модификация производных хлорофилла, содержащих аминогруппу. // Тезисы докладов VIII школы-конференции по органической химии. г. Казань - 2005. - С. 393.

3. Мальшакова М.В., Белых Д.В., Корочкина М.Г., Катаев В.Е., Кучин А.В.. Синтез коньюгатов на основе хлориновых и изостевиольных строительных блоков. // Тезисы докладов IV всероссийской научной конференции по химии и технологии растительных веществ. г. Сыктывкар - 2006. - С. 118.

4. Мальшакова М.В., Белых Д.В., Кучин А.В.. Синтез амино-хлоринов и алкилирование их амино-групп аллильными и бензильными галогенидами. // Тезисы докладов IV всероссийской научной конференции по химии и технологии растительных веществ. г. Сыктывкар - 2006. - С. 119.

5. Мальшакова М.В., Белых Д.В., Ольшевская В.А., Петровский П.В., Калинин В.Н., Штиль А.А., Кучин А.В.. Синтез новых карборановых производных хлорина е₆. // Тезисы докладов IV всероссийской научной конференции по химии и технологии растительных веществ. г. Сыктывкар - 2006. - С. 120.

6. Мальшакова М.В., Белых Д.В.. Синтез амидов хлорина е₆, содержащих аминогруппу. // Труды Коми научного центра УрО РАН, № 176. Химия и технология растительных веществ. г. Сыктывкар - 2005. - С. 60-74.

7. Кучин А.В., Ольшевская В.А., Мальшакова М.В., Белых Д.В., Петровский П.В., Иванов О.Г., Штиль А.А., Калинин В.Н.. Новые карборановые производные хлорина е₆. // Доклады Академии Наук. - 2006. - Т. 409, № 4. - С. 493-496.

8. Белых Д.В., Мальшакова М.В., Кучин А.В.. Способ синтеза ди- и триаминохлоринов. // Положительное решение на патент на изобретение № 024009, заявка № 2006122108, зарегистрировано в Федеральном государственном учреждении «Федеральный институт промышленной собственности Федеральной службы по интеллектуальной собственности, патентам и товарным знакам» (ФГУ ФИПС) (РОСПАТЕНТ) 20 июня 2006 г.

Размещено на Allbest.ru