Молекулярное моделирование - основной инструмент создания новых лекарственных и наркотических средств

Размещено на http://www.allbest.ru/

Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования

ПЕРВЫЙ МОСКОВСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ

УНИВЕРСИТЕТ имени И.М. СЕЧЕНОВА

Министерства здравоохранения Российской Федерации

(Сеченовский университет)

Кафедра фармацевтической и токсикологической химии им. А.П.

Арзамасцева

Курсовая работа

Молекулярное моделирование-основной инструмент создания новых лекарственных и наркотических средств

Выполнила:

студентка 5 курса 4 группы

Лазутина Дарья Алексеевна

Научный руководитель:

к.ф.н., доцент

Чумакова Зинаида Васильевна

Москва, 2017



СОДЕРЖАНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА. ИХ ПОИСК, СОЗДАНИЕ И ИССЛЕДОВАНИЯ

1.1 Стадии изучения и поиска ЛС

1.2 Примеры ЛС, полученные методом молекулярного моделирования (алкалоиды, дикаин, ГАМК)

ГЛАВА 2. КАННАБИНОИДЫ, КАК ОДИН ИЗ ЯРКИХ ПРИМЕРОВ МОЛЕКУЛЯРНОГО МОДЕЛИРОВАНИЯ

2.1 История открытия каннабиноидов

2.2 Каннабиноидные рецепторы и эндогенные лиганды

ЗА?КЛЮЧЕНИЕ?

СПИСО?К ИСПО?ЛЬЗО?ВА?ННЫХ ИСТОЧНИКОВ????

ВВЕДЕНИЕ

Разработка лекарств -- это дорогой и рискованный процесс. Начиная с 17-го до начала 20-го века современный арсенал ЛВ пополнялся главным образом случайными открытиями растительных лекарственных средств.

Несмотря на огромный арсенал имеющихся лекарств, проблема изыскания новых высокоэффективных лекарственных средств остается актуальной. Это обусловлено отсутствием или недостаточной эффективностью лекарств для лечения некоторых заболеваний; наличие побочного действия некоторых лекарственных препаратов; ограничениями срока годности лекарственных препаратов; огромными сроками годности лекарственных препаратов или их лекарственных форм.

Создание каждого нового оригинального лекарственного вещества является результатом развития фундаментальных знаний и достижений медицинских, биологических, химических и других наук, проведения напряженных экспериментальных исследований, вложения крупных материальных затрат. Успехи современной фармакотерапии явились следствием глубоких теоретических исследований первичных механизмов гомеостаза, молекулярных основ патологических процессов, открытия и изучения физиологически активных соединений (гормоны, медиаторы, простагландины и др.) [1]. Получению новых химиотерапевтических средств способствовали достижения в изучении первичных механизмов инфекционных процессов и биохимии микроорганизмов.

Лекарственное средство - однокомпонентный или комплексный состав, обладающий профилактической и лечебной эффективностью. Лекарственное вещество - индивидуальное химическое соединение, используемое в качестве лекарственного средства [2].

Лекарственная форма - физическое состояние лекарственного средства, удобное для применения [2].

Лекарственный препарат - дозированное лекарственное средство в адекватной для индивидуального применения лекарственной форме и оптимальным оформлением с приложением аннотации о его свойствах и использовании [2].

Цель исследования: изучение возможностей и роли молекулярного моделирования в синтезе новых лекарственных средств на современном этапе. лекарственный молекулярный моделирование каннабиноид

Задачи: 1) Рассмотреть теоритические аспекты синтеза новых ЛС;

2) Изучить стадии разработки ЛС;

3) Определить как ведется поиск новых ЛС;

4) Рассмотреть примеры ЛС, созданных с помощью молекулярного моделирования.

Объекты: алколоиды, ГАМК, каннабиноиды.



ГЛАВА 1. ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА. ИХ ПОИСК, СОЗДАНИЕ И ИССЛЕДОВАНИЯ

1.1 Стадии изучения и поиска ЛС

Создание новых лекарственных веществ оказалось возможным на основе достижений в области органической и фармацевтической химии, использования физико-химических методов, проведения технологических, биотехнологических и других исследований синтетических и природных соединений.

Общепринятым фундаментом создания теории целенаправленных поисков тех или иных групп лекарственных препаратов является установление связей между фармакологическим действием и физическими особенностями [1].

В настоящее время поиск новых лекарственных средств ведется по следующим основным направлениям.

1. Эмпирическое изучение того или иного вида фармакологической активности различных веществ, полученных химическим путем. В основе этого изучения лежит метод «проб и ошибок», при котором фармакологи берут существующие вещества и определяют с помощью набора фармакологических методик их принадлежность к той или иной фармакологической группе. Затем среди них отбирают наиболее активные вещества и устанавливают степень их фармакологической активности и токсичности по сравнению с существующими лекарственными средствами, которые используются в качестве стандарта.

2. Второе направление состоит в отборе соединений с одним определенным видом фармакологической активности. Это направление получило название направленного изыскания лекарственных средств.

Преимущество этой системы состоит в более быстром отборе фармакологически активных веществ, а недостатком является отсутствие выявления других, может быть весьма ценных видов фармакологической активности.

3. Следующее направление поиска - модификация структур существующих лекарственных средств. Этот путь поиска новых лекарственных средств является теперь весьма распространенным. Химики-синтетики заменяют в существующем соединении один радикал другим, вводят в состав исходной молекулы другие химические элементы или производят иные модификации. Этот путь позволяет увеличить активность лекарственного препарата, сделать его действие более избирательным, а также уменьшить нежелательные стороны действия и его токсичность [3].

Целенаправленный синтез лекарственных веществ означает поиск веществ с заранее заданными фармакологическими свойствами. Синтез новых структур с предполагаемой активностью чаще всего проводится в том классе химических соединений, где уже найдены вещества, обладающие определенной направленностью действия на данный орган или ткань.

Для основного скелета искомого вещества могут быть выбраны также те классы химических соединений, к которым относятся естественные вещества, участвующие в осуществлении функций организма. Целенаправленный синтез фармакологических веществ труднее вести в новых химических классах соединений ввиду отсутствия необходимых первоначальных сведений о связи фармакологической активности со структурой вещества. В этом случае необходимы данные о пользе вещества или элемента.

Далее к избранному основному скелету вещества добавляют различные радикалы, которые будут способствовать растворению вещества в липидах и воде. Синтезируемую структуру целесообразно сделать растворимой одновременно и в воде, и в жирах с той целью, чтобы она могла всосаться в кровь, перейти из нее через гематотканевые барьеры в ткани и клетки и затем вступить в связь с клеточными мембранами или проникнуть через них внутрь клетки и соединиться с молекулами ядра и цитозоля [4].

Целенаправленный синтез лекарственных веществ становится удачным, когда удается найти такую структуру, которая по размеру, форме, пространственному положению, электронно-протонным свойствам и ряду других физико-химических показателей будет соответствовать живой структуре, подлежащей регулированию.

Целенаправленный синтез веществ преследует не только практическую цель - получение новых лекарственных веществ с нужными фармакологическими и биологическими свойствами, но и является одним из методов познания общих и частных закономерностей жизненных процессов.

В настоящее время каждое потенциальное лекарственное вещество проходит 3 стадии изучения: фармацевтическую, фармакокинетическую и фармакодинамическую.

На фармацевтической стадии устанавливают наличие полезного действия лекарственного вещества, после чего оно подвергается доклиническому изучению других показателей. Прежде всего определяется острая токсичность, т.е. смертельная доза для 50% опытных животных. Затем выясняется субхроническая токсичность в условиях длительного (несколько месяцев) введения лекарственного вещества в терапевтических дозах. При этом наблюдают возможные побочные эффекты и патологические изменения всех систем организма: тератогенность, влияние на репродуктивность и иммунную систему, эмбриотоксичность, мутагенность, канцерогенность, аллергенность и другие вредные побочные действия. После этого этапа лекарственное средство может быть допущено к клиническим испытаниям.

На второй стадии - фармакокинетической - изучают судьбу лекарственного вещества в организме: пути его введения и всасывания, распределение в биожидкостях, проникновение через защитные барьеры, доступ к органу-мишени, пути и скорость биотрансформации пути выведения из организма (с мочой, калом, потом и дыханием).

На третьей - фармакодинамической - стадии изучаются проблемы распознавания лекарственного вещества (или его метаболитов) мишенями и их последующего взаимодействия. Мишенями могут служить органы, ткани, клетки, клеточные мембраны, ферменты, нуклеиновые кислоты, регуляторные молекулы (гормоны, витамины, нейромедиаторы и т.д.), а также биорецепторы. Рассматриваются вопросы структурной и стереоспецифичной комплементарности взаимодействующих структур, функционального и химического соответствия лекарственного вещества или метаболита его рецептору. Взаимодействие между лекарственным веществом и рецептором или акцептором, приводящее к активации (стимулированию) или дезактивации (ингибированию) биомишени и сопровождающееся ответом организма в целом, в основном обеспечивается за счет слабых связей - водородных, электростатических, ван-дер-ваальсовых, гидрофобных [5].

Молекулярное моделирование работает на всех стадиях разработки ЛС.

1.2 Примеры ЛС, полученные методом молекулярного моделирования

1) Алкалоиды морфин и кодеин

Полный синтез морфина осуществлен лишь в 1952 году, а сложность предлагаемых методов его синтеза до сих пор не позволяет реализовать их в коммерческих масштабах. Кодеин более слабый анальгетик и применяется только в качестве противокашлевого средства или как пролекарство для обезболивания. Морфин оказывает обезболивающее действие и стал благодаря этому основным лидером для формирования группы его упрощённых аналогов.



В 1975 году было установлено, что в мозге млекопитающих сдержатся по крайней мере два эндогенных пентапептида, названные энкефалинами, которые являются агонистами биорецепторов морфина и родственных растительных и синтетических опиоидов, веществ инородных (экзогенов) для человека. Молекулярное моделирование аналогов морфина показало, что они могут иметь топографическое сходство с морфином.

При отравлении морфином используют его антагонист налорфин. Эти два вещества отличаются лишь заместителями при атоме азота. Налорфин получают полусинтетически - деметилированием морфина 10 бромцианом с последующим введением аллильной группы.[3,4]

2) Алкалоиды атропин и кокаин

К группе природных соединений, имеющих в качестве базового гетероцикла 8-азабицикло[3.2.1]октановое ядро (производное тропана) относятся алкалоиды атропин (2) и кокаин (3).

Кокаин был впервые выделен в индивидуальном виде в 1860-м году, а синтезирован в 1902-м году. Он существует в виде четырех изомеров (3а-г), из которых транс(е,е)-изомер (3в) - наиболее устойчив, а наиболее активен -кокаин (3а) с цис(2а,3е)-конфигурацией. [4,5]

3) Дикаин-синтетический анастетик (синтетический заменитель кокаина)

Работая над компьютерным дизайном местноанестезирующего препарата дикаин, был проведен информационный анализ данного препарата по сравнению с другими средствами, такими как бензокаин (анестезин), бумекаин. В ходе анализа было установлено, что дикаин является эффективным местноанестезирующим средством, значительно превосходящим по активности кокаин (примерно в 10 раз), он также превосходит кокаин по токсичности (в 2-5 раз).

4) ГАМК (Гамма-аминомасляная кислота)

Пытаясь объяснить роль ГАМК в нервной системе встречается одна из центральных проблем - выяснением механизма передачи импульсов в нервной системе. В ткани головного мозга содержатся химические вещества (медиаторы, передатчики), которые участвуют в создании контактов между нервными клетками осуществляют перенос импульса как в периферической, так и в центральной нервной системе. Решение этой центральной проблемы в настоящее время тесно связано с детальным изучением пространственного строения взаимодействующих медиаторов и рецепторов.

Взаимодействие ГАМК с нервной клеткой осуществляется когда нервный импульс достигает нервного окончания, он вызывает освобождение медиатора в синаптическую щель. ГАМК диффундирует через синаптическую щель (шириной 20--50 нм) и взаимодействует со специальными рецепторами в постсинаптической мембране. В результате такого взаимодействия изменяется мембранная проводимость для ионов, находящихся по обе стороны мембраны. Изменение проводимости связано со структурными изменениями мембраны и открытием в ней узких гидрофильных каналов для прохождения катионов или анионов и зависит от структурных особенностей ГАМК. [7]

ГАМК имеет неплоскую структуру. ГАМК является гибкой цвиттер-ионной молекулой, которая может существовать в разных конформациях. Методами рентгеноструктурного анализа, изучением действия синтетических аналогов с жестко фиксированным строением и ряда природных агонистов и антагонистов ГАМК было надежно установлено, что наиболее предпочтительной для получения тормозящего эффекта является вытянутая конформация ГАМК (расстояние между заряженными атомами N+ и О- составляет в этом случае 5,4 ± 0,4 А; для свернутой конформации оно находится в пределах 3,9-4,2 А).

В кристаллах ГАМК находится полностью в вытянутой конформации. Однако в растворах ее молекулы, вероятно, существуют в различных конформациях. Прямое экспериментальное определение структуры ГАМК в момент ее взаимодействия с рецептором пока невозможно.[8]

Для установления пространственного строения активной молекулы ГАМК и участка ее рецептора была изучена связь структуры с физиологической активностью некоторых аналогов ГАМК, имеющих в отличие от гибкой молекулы ГАМК жесткую структуру. Так, мусцимол, 4-аминотетрловая и 4-аминокротоновая кислоты имеют определенную конформацию благодаря наличию циклической структуры двойных и тройных связей. Различное действие мусцимола и других аналогов ГАМК, на спинные нейроны, а также структурные характеристики ряда ингибиторов захвата ГАМК показывают, что в процесс поглощения ГАМК нервными структурами и взаимодействия ее с постсинаптическими рецепторами она может иметь как вытянутую, так и свернутую конформацию.

Методами молекулярного моделирования были получены модели молекулы ГАМК и ГАМК-рецептора.



ГЛАВА 2. КАННАБИНОИДЫ, КАК ОДИН ИЗ ЯРКИХ ПРИМЕРОВ МОЛЕКУЛЯРНОГО МОДЕЛИРОВАНИЯ

2.1 История открытия каннабиноидов

Термином “каннабиноиды” принято обозначать химические соединения, содержащиеся в растениях рода Cannabis (конопля), продукты их превращения (марихуана, гашиш и др.), а также их синтетические аналоги, вызывающие у человека психотропные эффекты. Анальгетические свойства каннабиноидов использовались еще в Древнем Китае при хирургической анестезии и в Древней Иудее для облегчения родов. Позднее они стали применяться и в Европе. Однако в начале 20-го века по различным причинам, в том числе политическим и социальным, использование каннабиноидов как лекарственных средств во многих странах было запрещено.

Научный интерес к каннабиноидам возрос в 60-е годы 20-го века, когда было обнаружено, что основным психоактивным компонентом конопли является 9-тетрагидроканнабинол, ТГК (Gaoni Y., Mechoulam R., 1964). В конце 80-х годов в ткани мозга удалось обнаружить специфические участки связывания для ТГК (Devane W.A., Dysarz F.A.I., Johnson M.R. et al, 1988). Позднее были идентифицированы два типа каннабиноидных рецепторов - CB1 и СВ2 (Devane W.A., Hanus L., Breuer A. et al, 1992; Matsuda L.A., Lolait S.G., Brownstein M.J. et al, 1990), принадлежащие к “суперсемейству” G-протеинсвязанных мембранных рецепторов (Pertwee R.G., 1999). В дальнейшем были идентифицированы эндогенные лиганды этих рецепторов - липофильные соединения: анандамид, 2-арахидонилглицерин и другие (Mechoulam R., Fride E., Di Marzo V., 1998). Интенсивное изучение структуры и свойств эндогенных каннабиноидов и их рецепторов, а также обнаружение синтетических аналогов с высокой активностью и селективностью по отношению к специфическим рецепторам привело к открытию основных биологических эффектов каннабиноидов и их функций в организме (Howlett A.C. et al, 1990). Последовательное обнаружение путей биосинтеза и высвобождения (Di Marzo V. et al, 1994; Cadas H. et al, 1996), мембранного транспорта (Beltramo M. et al, 1997), и деградации (Cravatt B.F. et al, 1996) позволило выделить новую сигнальную систему организма, названную эндоканнабиноидной системой.[10]

Элементы эндогенной каннабиноидной системы (рецепторы, ферменты синтеза и распада, переносчики) обнаружены практически во всех системах, контролирующих функции организма. Помимо регуляции болевой чувствительности, эндогенные каннабиноиды участвуют в регуляции таких процессов, как координация движений, поддержание постоянной температуры тела, осуществление воспалительного ответа, а также зрения, сна, памяти и аппетита (Di Marzo V., 2002; Straiker A. at al, 1999). Положительное влияние каннабиноидов на формирование мотиваций, по всей видимости, связано не только с периферическими сенсорными системами, в которых присутствуют каннабиноидные рецепторы (Gomez R., Navarro M., Ferrer B. et al, 2002), но и с взаимодействием каннабиноидной и дофаминергической систем, которое влияет также на процессы памяти и обучения. Это свойство каннабиноидов объясняет и их влияние на формирование алкогольной и наркотической зависимости. Каннабиноиды влияют на вегетативную нервную систему, эндокринную, иммунную системы, желудочно-кишечный тракт, половую систему и микроциркуляцию (Di Marzo V. et al, 1998). Также некоторые исследователи предполагают наличие тонического влияния эндогенных каннабиноидов на спинальную ноцицептивную систему (Lever I.J., Malcangio M., 2002).[9,11]

Многообразие структур каннабиноидов



Натуральный ТГК

Нафтоилиндолилы

Нафтоилпирролы

Нафтилметилиндены



Фенилацетилиндолы

Циклогексилфенолы (единственная группа каннабиноидов, не содержащая гетероатомов!)

2.2 Каннабиноидные рецепторы и эндогенные лиганды

В 1988 г. Эллин Хаулетт из Университета в Сент-Луисе пометила радиоактивной меткой одно из химических производных ТГК, ввела его крысам и обнаружила, что оно взаимодействует с молекулярными структурами мозга, получившими название каннабиноидных рецепторов СВ1.

В 1993 году были идентифицированы каниабиноидные рецептор 2-го типа СВ2, в основном локализуются в лимфоидной ткани и макрофагах, где они, по-видимому, участвуют в регуляции иммунной системы организма.

Вскоре было обнаружено, что СВ1 -- одни из самых многочисленных рецепторов мозга, сопряжённых с G-белком. Их активация вызывает в клетках сложные каскады сигнальных биохимических реакций, нередко приводящих к изменению проницаемости ионных каналов. СВ 1-рецепторы посредством тех же белков регулируют калиевые (преимущественно активация) и кальциевые Q- и N-тип (инактивация) каналы. Показано также, что СВ 1-рецепторы инактивируют потенциал-зависимые кальциевые каналы L-типа в гладких мышцах сосудов. Через G-белки СВ 1-рецепторы могут активировать аденилатциклазу.

СВ 1-рецептор имеет семь трансмембранных доменов. Наиболее высокая концентрация СВ 1-рецепторов наблюдается в ЦНС. Они присутствуют и в периферической нервной системе, в том числе в симпатических ганглиях, а также в гипофизе, надпочечниках, репродуктивных органах, сердце, эндотелии сосудов, легких, желудочно-кишечном тракте, мочевом пузыре, иммунокомпетентных клетках.[14]

Каннабиноидные рецепторы в ЦНС.

JWH-018 был синтезирован в 1998 году профессор Дж. Хаффмана (Clemson University, США) при исследовании структурно-функциональных аналогов нестероидных противовоспалительных средств.

В результате экспериментов над животными выяснилось, что по силе воздействия на каннабиноидные рецепторы мозга (CB1 и CB2) JWH-018 превосходит ТГК примерно в пять раз. [15-19]



Имеются основания предполагать существование и других, помимо СВ1- и СВ2-подтипов каннабиноидных рецепторов.

На примере открытых в 70-х годах эндогенных опиоидов энкефалина и эндорфина, ученые предположили о выработке в организме собственных эндогенных канабиноидов. В 1992г., спустя 28 лет после идентификации ТГК, Мехулам показал, что головной мозг вырабатывает жирную кислоту, которая способна связываться с рецепторами СВ1 и имитировать все известные эффекты марихуаны. Учёный назвал это соединение анандамидом (от санскритского слова „ананда“ -- блаженство). Позднее Дэниел Пьомелли и Нефи Стелла из Калифорнийского университета в Ирвине обнаружили ещё один липид с такими же свойствами, 2-арахидоноил-глицерол (2-АГ), содержание которого в некоторых отделах головного мозга оказалось даже более высоким, чем анандамида. Эти два соединения и представляют собой главные эндогенные каннабиноиды головного мозга, или эндоканнабиноиды. [20]



Марихуана, обладая большим химическим сходством с эндоканнабиноидами, способна активировать каннабиноидные рецепторы мозга.

Эффекты анандамида при введении в организм извне сходны с действием экзогенных каннабиноидов, однако менее продолжительны, что, по-видимому, связано с его гидролизом. Анандамид вызывает брадикардию, артериальное давление после введения соединения вначале повышается, затем происходит длительное его снижение. Прессорный эффект анандамида обусловлен, по-видимому, прямым влиянием на гладкие мышцы сосудов, гипотензивное действие объясняют угнетением выделения норадреналина (пресинаптическое действие) из варикозных утолщений симпатических волокон в сердце и сосудах. Анандамид может уменьшать высвобождение пролактина и гормона роста у животных.

Анандамид обладает аффинитетом преимущественно к CB1- типу каннабиноидных рецепторов, слабым аффинитетом к СВ2-рецептора. Отсутствие полного антагонизма между анандамидом и избирательным CB1-блокатором SR141716A указывает на взаимодействие анандамида с другими нейромедиаторными системами.[21]

На роль природного лиганда для СВ2 претендует 2-арахидоноилглицерин. Который проявлял также сродство к СВ1 и обладал характерными каннабимиметическими фармакологическими характеристиками.

Кардинальным направлением последующих исследований представляется разделение потенциальных терапевтических эффектов агонистов СВ 1-рецепторов и побочного действия этих соединений, в первую очередь их психотропных свойств.

Представляют интерес агонисты каннабиноидных СВ2-рецепторов, оказывающие противовоспалительное и иммунодепрессивное действие.

Отмечено, что ряд препаратов обладают противораковым действием, такие как, например, производные 1,4-бензохиноны. Эти вещества не связываются с СВ1-рецептором и механизм их действия пока неясен.

Набилон используется для лечения тошноты после химиотерапии у раковых больных.

Правовращающий изомер каннабидиола рассматривается для лечения эпилепсии и как противовоспалительное средство.

В настоящие время применение препаратов каннабиноидов ограничено в медицине.



ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Таким образом, из всего выше сказанного, можно сделать вывод, что с помощью молекулярного моделирования стало возможным изучение десятков, а, возможно, в ближайшее время и сотен тысяч параметров каждой клетки. Выявляются тонкие различия экспрессии генов, а главное, выясняется, какие из генов, будучи экспрессированы в неправильное время, порождают изменение здоровой клетки до больной. Именно они имеют шанс стать теми мишенями, для которых фармацевтическая промышленность будет разработать лекарства, которые по-настоящему помогут от того или иного заболевания.

До сих пор большая часть лекарств была найдена, как ни странно, методом проб и ошибок, даже если речь шла об индустрии. Методом так называемого высокопроизводительного скрининга испытывались десятки, сотни, иногда под миллион веществ на определенных клеточных моделях тех или иных заболеваний, из которых десятки и сотни продвигались дальше как потенциальные лекарственные средства. К сожалению, в прошедшие годы крупные компании потратили миллионы долларов, проводя скрининг сотен тысяч веществ против определенных патологий, где ни одно из этих веществ не дало достойного кандидата. Компьютерный метод молекулярного моделирования позволяет одновременно исследовать десятки миллионов молекул на предмет связывания их с конкретной мишенью. Так как эти молекулы создаются против конкретной мишени, которой не должно быть у здорового человека, оказывается меньше шансов, что такая молекула станет токсичной и не пройдет дальнейшие этапы доклинических и клинических исследований.

Таким образом, создание таких технологий не просто ускоряет или удешевляет исследования, а зачастую позволяет в принципе найти хоть что-нибудь от важнейших заболеваний. Таким путем, например, совсем недавно были получены молекулы от вирусного гепатита. Впервые в истории человечества вирусный гепатит С стал если не излечимым, то контролируемым заболеванием. Для определенного вида рака груди появились очень эффективные, т.н. таргетные препараты, которые значительно повысили прогноз выживаемости больных.. Компьютеры для разработки лекарств стали применяться лет 15 назад, но примерно последние 5 лет стали видны, наконец примеры, когда это стало по-настоящему получаться.



СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1) Кукес В. Г., Стародубцева А. К. Фармакология и фармакотерапия. - М.: ГЭОТАР - МЕД, 2004.

2) Государственная фармакопея XIII http://pharmacopoeia.ru/gosudarstvennaya-farmakopeya-xiii-online-gf-13-online/ofs-1-1-0006-15-farmatsevticheskie-substantsii/

Дата обращения: 28 ноября 2017г.

3) Беликов В. Г. Фармацевтическая химия. - М.: Высшая школа, 1985

4) Солдотенков А. Т., Колядина Н. М., Шендрик И. В. Основы органической химии лекарственных веществ. - М.: МИН, 2003.

5) Харкевич Д. А. Фармакология, четвертое издание, Москва, 1993.

6) Аляутдин Р. Н. Фармакология. - учебник для вузов, Москва, 2004.

7) Ланса Л., Лейси Ч., Голдман. М. Фармакологический справочник, Москва, 2000 г.

8) Поройков В.В., Филимонов Д.А. Компьютерный прогноз биологической активности химических соединений как основа для поиска и оптимизации базовых структур новых лекарств. В сб.: Азотистые гетероциклы и алкалоиды. Москва: Иридиум-пресс, 2001, т.1, с.123-129.

9) Poroikov V.V., Filimonov D.A., Borodina Yu.V., Lagunin A.A., Kos A. Robustness of biological activity spectra predicting by computer program PASS for non-congeneric sets of chemical compounds. J. Chem. Inform. Comput. Sci., 2000, 40 (6), 1349-1355.

10) Anzali S., Barnickel G., Cezanne B., Krug M., Filimonov D., Poroikov V. Discriminating between drugs and nondrugs by Prediction of Activity Spectra for Substances (PASS). J. Med. Chem., 2001, 4 (15), 2432-2437.

11) Filimonov D., Poroikov V., Borodina Yu., Gloriozova T. Chemical similarity assessment through multilevel neighborhoods of atoms: definition and comparison with the other descriptors. J. Chem. Inf. Comput. Sci., 1999, 39 (4), 666-670.

12) Lagunin A., Stepanchikova A., Filimonov D., Poroikov V. PASS: prediction of activity spectra for biologically active substances. Bioinformatics, 2000, 16 (8), 747-748.

13) Poroikov V., Akimov D., Shabelnikova E., Filimonov D. Top 200 medicines: can new actions be discovered through computer-aided prediction? SAR and QSAR in Environmental Research, 2001, 12 (4), 327-344.

14) http://www.painstudy.ru/matls/treat/churukan.htm

Дата обращения: 28 ноября 2017г.

15) A. G. Hohmann, W. J. Martin, K. Tsou, and J. M. Walker, Life Sci., 56, 2111 - 2118 (1995).

16) A. G. Hohmann, K. Tsou, and J. M. Walker, Neurosci. Lett., 257, 119 - 122 (1998).

17) A. G. Hohmann and M. Herkenham, Neuroscience, 90, 923 - 931 (1999).

18) A. G. Hohmann and M. Herkenham, Neuroscience, 92, 1171 - 1175 (1999a).

19) A. G. Hohmann, K. Tsou, and J. M. Walker, J. Neurophysiol., 81, 575 - 583 (1999).

20) R. Mechoulam, E. Fride, and V. Di Marzo, Eur. J. Pharmacol., 359, 1 - 18 (1998).

21) E. Fride and R. Mechoulam, Eur. J. Pharmacol., 231, 313 - 314 (1993).

Размещено на Allbest.ru

...