Синтез соединений на основе химических превращений производных альфа-оксокарбоновых кислот и их биологическая активность

Рис. 2. Сравнительная характеристика наиболее активных соединений и диклофенака, проявивших противовоспалительную активность при пероральном введении.

На рис. 3 дана сравнительная оценка 19 изученных соединений, проявивших ПВА при п/о введении, но уступающих по действию вышеуказанным соединениям.

В целом, полученные данные позволили определить некоторые закономерности структуры веществ с действием в отдельных рядах. Так, в ряду N-[2-(5-R-1,3,4-тиадиазолил)]амидов 2 при увеличении алкильной цепи в 5 положении гетероцикла значительно уменьшается ПВА, вплоть до ее потери. Существенный вклад в изучаемое действие у гетериламидов 2 вносят электронодонорные заместители в ароильном фрагменте. N-Гетериламиды о-ГФГК 6, по сравнению с N-гетериламидами АрПК 2, проявляют более выраженную активность, и в первый 1 ч. воспаления все исследуемые вещества превышают активность диклофенака. У них отмечается прямая зависимость влияния заместителя в 5 положении 1,3,4-тиадиазолила на ПВА, которая увеличивается при увеличении алкильной цепи у соединений 6д-ж, в отличие от аналогичных производных 2ш-ав. Лидирующую позицию занимает гетериламид 6ж, не уступающий на пике воспаления диклофенаку, но в 20 раз менее токсичный. Таким образом, наряду с гетерилом, у производных 6 фармакофором - носителем ПВА является 2-(2-гидроксифенил)-2-оксоэтановый фрагмент.

Рис. 3. Сравнительная характеристика противоспалительной активности некоторых изученных соединений и диклофенака при пероральном введении.

В ряду N2-замещенных гидразидов АрПК 11 высокую активность проявили бензоилметиленгидразиды 11а,в и адамантаноилгидразид 11д. Введение гетероциклического заместителя в гидразидный фрагмент у соединений 11з-к не привело к увеличению ПВА. В целом, в ряду гидразидов 11, не зависимо от строения гидразидного фрагмента, установлен наибольший вклад в ПВА электронодонорных заместителей. В то же время, в рядах гидразонов 13 и пиридазинонов 14 выраженность действия ПВА возрастает при введении электроноакцепторных заместителей.

Установлено, что пентантрионы 15 ПВА не обладают, а их модификация в пиридазины 16 приводит к различной активности. Наиболее существенное значение для ПВА оказывают электронодонорные заместители в арильном кольце в положении 6 гетероцикла. Выявлено, что кислотный гидролиз бензофуранона 17д до гидразида 18в приводит к увеличению его ПВА, а введение в молекулу гидразида 18г фуранового фрагмента также способствует флоголитическому действию. Невысокую активность показали бутеноаты 20. Однако, ввиду их низкой токсичности и водорастворимости, поиск БАВ в этом ряду является целесообразным.

В ряду замещенных 2-метиленгидразинопроизводных АрПК 34 обнаружены высокоактивные соединения. Установлено, что наибольшее действие проявляют производные АрПК, а замена кислотного фрагмента на ариламидную или сложноэфирную группы снижают его. В этом ряду наибольший вклад в ПВА вносят 1,2-дифенил-2-оксоэтилиденгидразиновый фрагмент и электронодонорный заместитель в арильном радикале. Введение в положение 2 исходных N-гетериламидов АрПК дифенилметиленгидразинового фрагмента приводит, как правило, к увеличению ПВА соединений 36. Меньшее влияние на этот вид активности оказывает введение флуоренилиденгидразинового заместителя у соединений 37. У соединений 38 отмечено повышение ПВА с увеличением алкильной цепи в положении 5 фрагмента 1,3,4-тиадиазола.

При переходе от N-гетериламидов 2 и 6 к их комплексным соединениям 39-41, 51 происходит усиление активности, при этом, в большей степени, влияет характер металла и строение гетероцикла.

Таким образом, обобщая результаты проведенных испытаний на противовоспалительное действие и с учетом данных по токсичности, наиболее перспективными для дальнейших исследований являются ряды соединений 6, 11, 12, 16, 34.

4.2 Анальгетическая активность

Анальгетическую активность (АА) изучали на белых беспородных мышах на моделях термического («горячая пластинка») и химического раздражения («уксусные корчи»). Исследуемые вещества в дозе 50 мг/кг вводили в/б или п/о в виде взвеси в 2% крахмальном растворе. Препараты сравнения - метамизол натрия (50 мг/кг) и диклофенак (10 мг/кг). Для анализа связи АА со строением скринингу были подвергнуты около 100 соединений.

Изучение АА у 35 соединений из трех рядов при в/б введении показало, что 15 веществ обладают анальгетическим действием, достоверно увеличивая порог болевой чувствительности у животных при термическом воздействии (рис. 4). Выявлено, что среди них пиридазины 16д,с и бутеноаты 20ж,ч не уступают по активности метамизолу натрия, но действуют слабее диклофенака.

При изучении АА некоторых производных б- оксокарбоновых кислот при п/о введении оказалось, что более 30 соединений достоверно проявили обезболивающее действие на модели термического раздражения (рис.5,6). Анализ степени выраженности эффекта показал, что соединения 11б,д,ж; 12а,в,г; 14б,г; 18г, 20я, 34б,г,е,ж,т; 36б,е,о; 37г, 39л, 41в проявили такой же обезболивающий эффект, что и метамизол натрия, но вместе с тем, они уступали диклофенаку. Производное 27а превышает действие метамизола натрия, но также уступает диклофенаку. Соединения 6ж, 11а, 18в, 27б, 36н, 40в проявили такое же действие, что и диклофенак. Производные 34к и 34л по АА превысили действие диклофенака, при этом лидирующую позицию заняло соединение 34л (рис.5).

Примечание: * = p < 0,05, ** = p < 0,01, *** = p < 0,001;1 -по сравнению с контролем;

2- по сравнению с метамизолом натрия; 3 - по сравнению с диклофенаком

Рис. 4. Сравнительная характеристика анальгетической активности некоторых изученных соединений по методике «горячая пластинка» при внутрибрюшинном введении.

При изучении связи действия со строением в ряду амидов 2 установлено, что, как и в случае с ПВА, у N-[2-(5-R-1,3,4-тиадиазолил)] амидов 2 АА уменьшается с увеличением алкильной цепи в 5 положении гетероцикла. Среди N-гетериламидов о-ГФГК 6 наибольшей активностью также обладает соединение 6ж. В ряду гидразидов АрПК 11 наиболее активны, как и при изучении ПВА, бензоилметиленгидразид 11а и адамантаноилгидразид 11д (рис. 5, 6). В ряду фуранонов 12 лидирует соединение 12г, содержащее электроноакцепторный заместитель. В ряду пиридазинонов 14 введение электронодонорных заместителей незначительно увеличивают действие веществ. Среди пиридазинов 16 наибольшая АА отмечается у соединения 16с, содержащего в ароматическом кольце в положении 6 гетероцикла атом брома, а также у 16д, не имеющего заместителя. В ряду бутеноатов 20 наибольшую активность на уровне митамизола натрия проявили соединения с 3-, 4-пиридильным и 5-меркапто-1,3,4-тиадиазолильным заместителем.

Рис. 5. Сравнительная характеристика анальгетической активности некоторых изученных соединений и диклофенака по методике «горячая пластинка» при пероральном введении.

Выявлено, что имидазо[2,1-b]тиазолы 27а,б проявляют выраженную АА, однако более активно производное 27б с электроноакцепторным заместителем. В ряду производных АрПК 34 соединение 34л значительно активнее диклофенака, но при этом оно в 20 раз менее токсично, чем препарат сравнения и также обладает высокой ПВА. Введение во второе положение исходных амидов 2 дифенилметиленгидразинового фрагмента, а также наличие электронодонорных заместителей в арильном радикале приводит к увеличению АА. Среди комплексных соединений 39-41 наиболее активен цинковый хелат 40в (рис. 5, 6).

Исследование АА на модели «уксусные корчи» показало, что из 7 изученных веществ производные 9а, 13в, 14а и 14г тормозили их развитие на уровне метамизола натрия, о чем свидетельствуют достоверные отличия в количестве корчей опытных и контрольных мышей. Установлено, что введение электронодонорных заместителей в структуру производных 13, 14 увеличивает их активность.

Примечание: 1 - по сравнению с контролем

Рис. 6. Сравнительная характеристика анальгетической активности некоторых изученных соединений и метамизола натрия по методике «горячая пластинка» при пероральном введении.

Таким образом, поиск БАВ с анальгетическим действием целесообразно продолжить в рядах соединений 6, 11, 18, 27, 34, 36, 40, а соединения 6ж и 34л требуют дальнейшего изучения, поскольку они обладают также и высокой ПВА.

4.3 Жаропонижающая активность

Жаропонижающее действие было изучено у соединений 6ж, 34к,л, показавших высокую ПВА и АА, а также бутеноатов 20ю,аг. Лихорадочную реакцию у белых беспородных крыс вызывали внутривенным введением пирогенала. Изменение температуры тела животных регистрировали ректально. Активность веществ оценивали по уменьшению гипотермии через 1 и 2 ч. после введения пирогенала. Изучаемые соединения в дозе 50 мг/кг вводили п/о в виде взвеси в 2% крахмальном растворе. Препарат сравнения - диклофенак в дозе 10 мг/кг.

Выявлено, что производные 20ю и 34к не проявили достоверного эффекта в исследуемой дозе. Соединения 6ж, 20аг и 34л во все сроки наблюдения оказали жаропонижающую активность, при этом гетериламид 6ж тормозил лихорадочную реакцию у животных на уровне диклофенака.

В целом, проведенные исследования показали, что соединения 6ж и 34л по выраженности и направленности эффектов относятся к потенциальным НПВС, при этом они превосходят препараты сравнения (табл. 1).

Таблица 1

Сравнительная характеристика наиболее перспективных соединений 6ж и 34л

Примечание: = p < 0,05, ** = p< 0,01, *** = p < 0,001

1? по сравнению с контролем; 2 -по сравнению метамизолом натрия; 3 - по сравнению с диклофенаком.

4.4 Антигипоксическая активность

Антигипоксическую активность бутеноатов 20 и гидразона 13г изучали на белых беспородных мышах на модели гипоксии с гиперкапнией. Животных поодиночке помещали в герметически закрытый сосуд (емкостью 350 мл, без поглощения СО2). Об устойчивости животных к гипоксии судили по увеличению продолжительности жизни животных, по сравнению с контролем. Исследуемые соединения вводили в дозе 50 мг/кг в/б в виде суспензии в 2% крахмальном растворе.

Установлено, что в ряду солей 20 выраженную активность проявляют вещества, содержащие атом галогена в ароилпирувоильном фрагменте, за исключением соединения 20л. Введение электронодонорных заместителей резко снижает антигипоксический эффект. Выявлено, что гидразон 13г не активен. Наибольшей активностью обладает соединение 20к, увеличившее время жизни животных на 77%.

4.5 Гипогликемическая активность

Гипогликемическую активность изучали на модели аллоксанового диабета в опытах на белых беспородных крысах. Экспериментальную гипергликемию моделировали подкожным введением аллоксана в дозе 170 мг/кг. Соединения вводили п/о в дозе 50 мг/ кг в виде взвеси в 2% крахмальном растворе. Концентрацию глюкозы в крови животных определяли глюкозооксидазным методом до введения соединений, а также через 30 и 120 мин. после него. Препарат сравнения - метформин (50 мг/кг). Из 40 изученных соединений 32 проявили активность в различной степени.

В ряду N-гетериламидов АрПК 2 установлено, что при увеличении алкильной цепи в 5 положении 1,3,4-тиадиазола их активность снижается. Введение заместителя в арильный радикал приводит также к уменьшению действия. Наибольшей активностью обладает гетериламид 2э, не уступающий метформину через 30 мин. после введения.

Выявлено, что перспективной группой соединений являются бутеноаты 20, сочетающие два фармакофорных фрагмента. Все изученные вещества обладают выраженным действием, а соединение 20ч показало наибольшие результаты во все сроки наблюдения. В ряду гидразонопроизводных 36, 37 прослеживается зависимость наибольшего влияния на активность флуоренилиденгидразонового фрагмента. Гипогликемическое действие комплексных соединений 39-41 зависит, в первую очередь, от характера металла и строения гетероциклического фрагмента. Как показали исследования, лидируют по изучаемой активности цинковые комплексы, среди них наиболее активен хелат 40в, имеющий в молекуле 2-(5-бромпиридил).

В таблице 2 приведены сводные данные по наиболее активным изученным соединениям. Для дальнейших углубленных исследований в качестве потенциальных гипогликемических веществ предлагаются бутеноат 20ч и цинковый хелат 40в. Помимо высокой активности и низкой токсичности, достоинством соединения 20ч является его водорастворимость, а соединение 40в обладает также высокой АА и имеет в структуре микроэлемент цинк, как известно, участвующий в функционировании различных ферментов и гормонов, в том числе инсулина поджелудочной железы.

Таблица 2

Потенциальные гипогликемические вещества

Примечание: *** = p < 0,001; 1? по сравнению с контролем; 2 - по сравнению с метформином.

4.6 Антикоагулянтная и гемостатическая активность

Исследования проводили с помощью коагулометра «Минилаб 701» с использованием цитратной (3.8 %) крови собаки (9:1). Соединения вводили в концентрации 1 мг/мл. Препараты сравнения - этамзилат (1мг/мл) и раствор гепарина в концентрации 1 ЕД/мл крови. Испытания показали, что изученные водорастворимые соли 20, 43 и натриевые феноляты 50 не оказывают существенного влияния на свертывание крови.

4.7 Противомикробная активность

Противомикробную активность (ПМА) более 250 соединений по отношению к тест-культурам микроорганизмов (м/о) St. aureus АТСС 6538-Р и E. coli АТСС 25922 определяли методом двукратных серийных разведений в жидкой питательной среде.

Таблица 3

Противомикробная активность некоторых комплексных соединений по отношению к фармакопейным штаммам микроорганизмов

Для всех исследуемых соединений определяли минимальные ингибирующие концентрации (МИК) в мкг/мл. Препаратами сравнения служили хлоргексидин и диоксидин. Результаты наиболее активных веществ представлены в таблице 3.

Кроме того, у 7 высокоактивных хелатов определено их действие по отношению к 6 тест-культурам Всероссийского музея патогенных м/о (табл. 4). Эти соединения были также испытаны на клинических штаммах м/о (табл. 5).

Противотрепонемная активность некоторых N-гетериламидов 2, пиридазинов 16, бутеноатов 20 изучена на взвеси трепонем (патогенном штамме Никольс) по стандартной методике. Выявлено, что выраженной активностью здесь обладают гетериламид 2л и бутеноаты 20 з,л, содержащие в своей структуре атом брома.

Установлено, что большинство изученных соединений показали активность на уровне хлоргексидина или ему уступали по отношению к стандартным тест-культурам м/о. Высокоактивных производных б-оксокарбоновых кислот, за исключением хелатов 40, 41, 51, нами не обнаружено. Химическая модификация N-гетериламидов АрПК 2 и о-ГФГК 6 до комплексных соединений приводит к значительному увеличению ПМА, зависящую, в первую очередь, от природы металла и характера гетероцикла (табл. 3). Медные хелаты 39 активны на уровне хлоргексидина. При переходе к цинковым производным 40 получены высокоактивное соединение 40а и среднеактивное 40б, при этом, в структуре хелатов 40 наибольший вклад в ПМА вносит 2-пиридильный заместитель. Прослеживается лидирующая роль кадмия на силу ПМА, по сравнению с медью и цинком в хелатах, что согласуется с данными по активности соответствующих хлоридов металлов. Однако следует отметить значительный рост активности при переходе от хлорида кадмия к хелатам 41 лишь при введении в структуру 2-тиазолила, 2-пиридила и, в меньшей степени, 3-пиридила. При изучении металлокомплексов 51 обнаружено, что наибольшую ПМА проявили кадмиевые хелаты 51б-г, не зависящую от строения гетероцикла и значительно превышающую диоксидин.

Таблица 4

Противомикробная активность комплексных соединений по отношению к музейным штаммам микроорганизмов

При испытании 7 активных хелатов по отношению к музейным штаммам м/о выявлено, что они обладают широким спектром ПМА, в том числе, противогрибковым действием. Несомненный интерес представляют также данные о высокой активности хелатов в отношении спорообразующих палочек рода Bacillus, т.к. неорганические соли металлов не обладают спороцидным действием.

Таблица 5

Противомикробная активность комплексных соединений по отношению к клиническим штаммам микроорганизмов

Изучение их ПМА по отношению к некоторым клиническим штаммам м/о показало, что они по силе действия значительно превосходят хлоргексидин, кроме цинкового хелата 40а. При сопоставлении данных по активности, представленных в табл. 3-5, установлено, что наиболее активным веществом является соединение 41е.

В целом, проведенный фармакологический скрининг синтезированных соединений позволяет считать перспективным синтез и поиск БАВ среди производных б-оксокарбоновых кислот и продуктов их химических превращений.

Выводы

1. В результате проведенных исследований разработаны препаративные методы синтеза более 40 типов новых соединений, установлены основные закономерности «структура-биологическая активность», создана теоретическая и экспериментальная основа получения высокоэффективных, малотоксичных БАВ в ряду производных б-оксокарбоновых кислот и продуктов их химических превращений.

2. Реакцией дециклизации КД и 5-АФД под действием N-гетериламинов, гидразинов, гидразонов получены соответствующие N-гетериламиды и N2-замещенные гидразиды, содержащие фармакофорные группировки. Показано наличие тион-тиольной и амино-иминной прототропной таутомерии у производных, содержащих 5-R-1,3,4-тиадиазол. Впервые разработан двухстадийный метод синтеза N2-замещенных гидразидов о-ГФГК через реакцию Штаудингера и последующий кислотный гидролиз, позволяющий получать ранее недоступные соединения.

3. Ароилацетилированием фталимидо-б-диазокетонов и ароилдиазометанов ароилкетенами получены 1,5-дизамещенные 2-диазо-1,3,5-пентантрионы. Показано, что выходы и состав продуктов зависят от характера заместителя в ароилкетене и нуклеофильности атома углерода при диазогруппе. Установлено, что диазопентантрионы существуют в растворах в енольной и в-дикетонной формах, что, в свою очередь, обуславливает особенности их химического поведения в реакциях внутримолекулярной циклизации.

4. Впервые установлено влияние заместителей в гетерильной части N-[5(6)-R-2-пиридил]амидов и N-(5-R-2-тиазолил)амидов АрПК, а также степени нуклеофильности диазосоединения на состав и строение конечных продуктов реакции. В реакциях N-[5(6)-R-2-пиридил]амидов АрПК с диазометаном, диазоэтаном, арилдиазометанами и 9-диазофлуореном могут быть получены б-О-алкильные производные, продукты 1,3-диполярного циклоприсоединения диазонуклеофила по кратной связи С2=С3 амида и производные имидазо[1,2-a]пиридинов. Гетероциклизация N-(5-R-2-тиазолил)амидов АрПК в производные имидазо[2,1-b]тиазолов осуществляется только под действием диазометана и диазоэтана, а с дифенилдиазометаном образуются продукты в-С-алкилирования. Взаимодействие бензоилметиленгидразидов АрПК с диазометаном региоселективно и приводит к б-О-метильным производным.

5. Установлено, что АрПК, их эфиры и амиды взаимодействуют с трифенилфосфазинами и гидразонами кетонов по карбонильной группе в положении 2 с образованием соответствующих 2-метиленгидразинопроизводных, существующих в растворах в трех таутомерных формах. В то же время, в реакции N-гетериламидов АрПК с этиловым эфиром гидразинэтановой кислоты осуществляется замыкание цикла с образованием амидов 5-арил-1-этоксикарбонил-1Н-пиразол-3-карбоновых кислот.

6. Предложены способы синтеза водорастворимых БАВ с повышенной биологической доступностью на основе реакции б-оксокарбоновых кислот с гетероциклическими аминами, а также взаимодействия N-гетериламидов о-ГФГК с натрия карбонатом.

7. Впервые разработан препаративный метод синтеза комплексных соединений на основе N-гетериламидов и N2-замещенных гидразидов б-оксокарбоновых кислот с дихлоридами меди, цинка, кадмия и подтверждено, в том числе, квантово-химическими расчетами, что исходные реагенты координируются металлами как бидентатные О-О лиганды.

8. Проведен широкий фармакологический скрининг более 250 синтезированных соединений. Наиболее важными являются результаты по противовоспалительной, анальгетической, жаропонижающей, противомикробной и гипогликемической активности, позволившие выявить связь действия веществ с их строением и определить фармакофорные фрагменты молекул.

9. Для проведения доклинических исследований предложены высокоэффективные и малотоксичные соединения: N-[2-(5-этил-1,3,4-тиадиазолил)]амид 2-(2-гидроксифенил)-2-оксоэтановой кислоты и 2-(1,2-дифенил-2-оксоэтилиденгидразино)-4-(4-метоксифенил)-4-оксо-2-бутеновая кислота, обладающие противовоспалительным, анальгетическим и жаропонижающим действием, а также 2-гидрокси-4-оксо-4-фенил-2-бутеноат 5-метил-1,3,4-тиадиазолиламмония и бис{3-(4-хлорфенил)-1-[N-(5-бром-2-пиридил)]карбоксамидо-1,3-пропандионато}цинк, проявляющие гипогликемическую активность.

Основное содержание диссертации представлено в работах

1. Патент 2342364 РФ. Бис{3-фенил-1-[N-(3-пиридил)карбоксамидо]-1,3-пропандионато}кадмий, обладающий противовоспалительной активностью /Н.А. Пулина, В.В. Юшков, П.А. Мокин, В.В. Залесов, К.В. Яценко (РФ).- №2007128301; заявл. 23.07.2007; опубл. 27.12.2008, Бюл. №36.

2. Положительное решение о выдаче патента по заявке №2006144008/04(048056) РФ. МПК С07 С 59/84, А 61Р 29/00. 2-(1,2-Дифенил-2-оксоэтилиденгидразино)-4-(4-метоксифенил)-4-оксобут-2-еновая кислота, обладающая противовоспалительной и анальгетической активностью / Н.А. Пулина, В.В. Залесов, О.А. Быстрицкая, В.В. Юшков, К.В. Яценко (РФ). - заявлено 11.12.2006.

3. Пулина, Н.А. Присоединение ароилкетенов по С=N несимметричных азинов / Н.А. Пулина, В.В. Залесов, Е.А. Глебова // Химия гетероцикл. соединений.- 2002.- №10. - С. 1460-1461.

4. 4-Арил-2,4-диоксобутановые кислоты и их производные в реакциях с диазоалканами / В.В.Залесов, С.С.Катаев, Н.А.Пулина [и др.] // Журн. орган. химии. - 2002. - Т. 38, вып. 6. - С. 883-887.

5. Кутковая, Н.А. Химия диазополикарбонильных соединений IX. Синтез 6-арил-3-ацил-4-гидроксипиридазинов гетероциклизацией 1,5-дизамещенных 2-диазо-1,3,5-пентантрионов / Н.В. Кутковая, Н.А. Пулина, В.В. Залесов // Журн. орган. хим. - 2004. - Т. 40, вып. 7. - С. 1078-1080.

6. Пулина, Н.А. Поиск биологически активных соединений среди производных б-оксокарбоновых кислот / Н.А. Пулина // Бюллетень Сибирской медицины. - 2006. - Т. 5, прил. 2. - С. 125-127.

7. Пулина, Н.А. Синтез и свойства замещенных 2-метиленгидразоно-2,3-дигидро-3-бензо[b]фуранонов / Н.А. Пулина, В.В. Залесов // Химия гетероциклических соединений. - 2007. - №6. - С. 817-822.

8. Пулина, Н.А. Синтез 3-(2,3-дигидро-2-оксо-3-бензо[b])фуранилиден)гидразоно-2,3-дигидро-2-оксобензо[b]фурана / Н.А. Пулина, В.В. Залесов, С.С. Катаев // Журн. орган. хим.- 2007.- Т.43, вып. 6. - С. 863-865.

9. Пулина, Н.А. Взаимодействие гетериламидов 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-2-бутеновых кислот с хлоридами двухвалентных металлов / Н.А. Пулина, В.В. Залесов, П.А. Мокин // Баш. хим. журн. - 2007. - Т. 14, №3. - С. 52-56.

10. Поиск биологически активных соединений среди производных о-гидроксифенилглиоксалевой кислоты / Н.А. Пулина, В.В. Юшков, В.В. Залесов [и др.] // Фармация. - 2007. - №5. - С. 35-38.

11. Поиск биологически активных соединений в ряду N-гетериламидов замещенных 2-метиленгидразино-4-арил-4-оксо-2-бутеновых кислот / Н.А. Пулина, Ф.В. Собин, П.А. Мокин [и др.] // Вестник Российского университета дружбы народов. Сер. Медицина. - 2007. - №6. - С. 293-297.

12. Синтез и биологическая активность солей гетероциклических аминов и гетериламидов на основе 4-арил-2,4-диоксобутановых кислот / Н.А. Пулина, В.В. Залесов, В.В. Юшков [и др.] // Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии. - 2008. - №2. - С. 37-40.

13. Гаврилова, Н.Е. N-(2-пиридил)амиды 4-арил-2-гидрокси-4-оксобут-2-еновых кислот в реакциях с диазосоединениями / Н.Е. Гаврилова, В.В. Залесов, Н.А. Пулина // Журн. орган. хим. - 2008. - Т. 44, вып. 5. - С. 718-723.

14. Синтез и антимикробная активность комплексных соединений на основе N-гетериламидов 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-2-бутеновых кислот / Н.А. Пулина, П.А. Мокин, В.В. Юшков и [и др.] // Хим.-фарм. журн. - 2008. - Т.42. - №7. - С. 14-16.

15. Синтез и химические свойства 2,3-дигидробензо[b]фуран-2,3-дионов / В.В. Залесов, Н.А. Пулина // Пятичленные гетероциклы с вицинальными диоксогруппами / Д.Д. Некрасов, А.Н. Масливец, Н.Ю. Лисовенко [и др.]. - Пермь: Изд-во ПГУ, 2004. - Гл. 3. - С. 71-89.

16. Пулина, Н.А. Синтезы биологически активных соединений на основе 2,3-дигидро-2,3-бензофурандиона / Н.А. Пулина, В.В. Залесов, Ю.С. Андрейчиков // Науки - здравоохранению: сб. науч. тр. Баш. мед. ин-та. - Уфа: БашМИ, 1992. - С. 38-42.

17. Пулина, Н.А. Синтез биологически активных соединений на основе замещенных метиленгидразонов 2,3-дигидро-2,3-бензофурандиона / Н.А. Пулина // Человек и лекарство: тез. докл. II Росс. нац. конгресса. - М., 1995. - С. 19.

18. Синтез и химические свойства азинов, содержащих адамантан / С.С. Катаев, Н.А. Пулина, Д.В. Маслов [и др.] // Перспективы развития химии и практического применения каркасных соединений: тез. докл. VII науч.-техн. конф. стран СНГ. - Волгоград: ВТУ, 1995. - С. 17.

19. Пулина, Н.А. Синтезы на основе взаимодействия о-гидроксифенилглиоксалевой кислоты и трифенилфосфазинов / Н.А. Пулина, С.И. Матросова, В.В. Залесов // Актуальные вопросы фармации: тез докл. межвуз. науч. конф. - Пермь, 1995. - С. 28.

20. Трифенилфосфазины в реакциях с б-оксокислотами и их производными / Е.А. Глебова, Н.А. Пулина, В.В. Залесов [и др.] // Молодежная научная школа по органической химии: тез. докл. науч. конф. - Екатеринбург, 2000. - С. 199.

21. Пулина, Н.А. Синтез и биологическая активность 3,4,6-тризамещенных пиридазинов / Н.А. Пулина, В.В. Залесов, Н.В. Ковыляева // Азотистые гетероциклы и алкалоиды . - М.: Иридиум-пресс, 2001. - Т. 2. - С. 243.

22. Pulina, N.A. Synthesis and biological activity of 3,4,6-subtituted pyridazines /N.A. Pulina, V.V. Zalesov, N.V. Kovylyaeva // Nitrogen-Containing Heterocycles and Alkaloids. - Moscow, Iridium-Press, 2001. - Vol. 2. - P. 231.

23. Синтез биологически активных соединений на основе превращений о-гидроксифенилглиоксалевой кислоты / А.Е. Рубцов, Н.В. Ковыляева, Н.А. Пулина [и др.] // Перспективы развития естественных наук в высшей школе: сб. тр. Междунар. науч. конф. - Пермь, 2001. - С. 213.

24. Пулина, Н.А. Синтез азотсодержащих биологически активных гетероциклов на основе превращений 2-диазо-1,3,5-пентантрионов / Н.А. Пулина, Н.В. Ковыляева, Р.Р. Махмудов [и др.] // Перспективы развития естественных наук в высшей школе: тр. междунар. науч. конф. - Пермь, ЕНИ при ПГУ, 2001. - Ч.1. - С. 176-178.

25. Пулина, Н.А. Синтез 3-(2,3-дигидро-2-оксо-3-бензо[b])фуранилиден)гидразоно-2,3-дигидро-2-оксобензо[b]фурана / Пулина, В.В. Залесов // Перспективы развития химии и практического применения ациклических соединений: тез. докл. Междунар.научн. техн. конф. - Самара, 2004. - С. 212.

26. Пулина, Н.А. Синтез и свойства замещенных 2-метиленгидразоно-2,3-дигидро-3-бензо[b]фуранонов / Н.А. Пулина, В.В. Залесов // Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов: сб. науч. трудов X Всеросс. науч. конф. - Саратов: СГУ, 2004. - С. 233-235.

27. Пулина, Н.А. Синтез биологически активных соединений на основе превращений замещенных 2-метиленгидразоно-2,3-дигидро-3-бензо[b]фуранонов с нуклеофильными реагентами / Н.А. Пулина, В.В. Залесов // Всеросс. съезд фармацевтических работников: тез. докл. - Сочи, 2005. - С. 128-129.

28. Синтез биологически активных соединений на основе взаимодействия о-гидроксифенилглиоксалевой кислоты с гетериламинами / Н.А. Пулина, П.А. Мокин, А.Е. Рубцов [и др.] // Фармация и здоровье: материалы междунар. науч.-практ. конф. - Пермь, 2005. - С. 81-82.

29. Синтез биологически активных соединений на основе взаимодействия гетериламидов ароилпировиноградных кислот с гидразонами бензофенона и 9-флуоренона / Н.А. Пулина, П.А. Мокин, В.В. Залесов [и др.] // Приоритеты фармацевтической науки и практики: материалы заочн. междунар. конф. - М.: Изд-во РУДН, 2006. - С. 268-270.

30. Синтез биологически активных производных пиразол-3-карбоновой кислоты на основе эфиров и амидов ароилпировиноградных кислот / Н.А. Пулина, В.В. Залесов, П.А. Мокин [и др.] // Здоровье и образование в XXI веке: материалы VI междунар. науч.-практ. конф. - М: Изд-во РУДН, 2005. - С. 415.

31. Синтез биологически активных металлоорганических соединений на основе производных ароилпировиноградных кислот / Н.А. Пулина, В.В. Залесов, П.А. Мокин [и др.] // Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции: сб. науч. тр. / Пятигор. гос. фарм. акад. - Пятигорск, 2006. - Вып. 61. - С. 282-284.

32. Взаимодействие этилового эфира гидразинэтановой кислоты с 5-арил-2,3-дигидрофуран-2,3-дионами / Н.А. Пулина, В.В. Залесов, Н.В. Кутковая [и др.] // Техническая химия. Достижения и перспективы: сб. науч. тр. Всеросс. конф. - Пермь, 2006. - С. 173-174.

33. Синтез, противовоспалительная, анальгетическая и противомикробная активность замещенных 4-арил-2-метиленгидразино-4-оксобут-2-еновых кислот и их производных / Н.А. Пулина, В.В. Залесов, О.А. Быстрицкая [и др.] // Техническая химия. Достижения и перспективы: сб. науч. тр. Всеросс. конф. - Пермь, 2006. - С. 189-192.

34. Синтез и поиск биологически активных водорастворимых веществ в ряду производных гетериламидов б-оксокислот / Н.А. Пулина, П.А. Мокин., Ф.В. Собин [и др.] // Мед. вестн. Башкортостана. - 2006. - Т. 4, №1. - С.200-202.

35. Pulina, N.A. Synthesis, antiinflammatory and antibacterial activity of a series of novel metal-organic complexes / N.A. Pulina, Р.А. Мокin, К.V. Yасеnkо // 2-nd Russian-Chinese international scientific conference оn pharmacology: «Fundamental pharmacology and pharmacy - clinical practice». - Perm, 2006. - Р. 134.

36. Изучение синтеза и фармакологической активности производных гетериламидов о-гидроксифенилглиоксалевой кислоты / Н.А. Пулина, П.А. Мокин, В.В. Залесов [и др.] // Здоровье образование в XXI веке: материалы VII междунар. науч.-практ. конф. - М: Изд-во Рос. ун-т дружбы народов. - 2006. - С. 408-409.

37. Пулина, Н.А. Биологически активные соединения на основе взаимодействия о-гидроксифенилглиоксалевой кислоты с гетериламинами / Н.А. Пулина, П.А. Мокин // Новая технологическая платформа биомедицинских исследований (биология, здравоохранение, фармация): материалы науч.-практ. конф. - Ростов-н/Д, 2006. - С. 39-40.

38. Биологическая активность гетериламидов ароилпировиноградных кислот и их солей / К.В. Яценко, В.В. Юшков, Н.А. Пулина [и др.] // Новая технологическая платформа биомедицинских исследований (биология, здравоохранение, фармация): материалы науч.-практ. конф. - Ростов-н/Д, 2006. - С. 60-61.

39. Поиск биологически активных солей гетероциклических аминов и гетериламидов на основе 4-арил-2,4-диоксобутановых кислот / Н.А. Пулина, П.А. Мокин, В.В. Залесов [и др.]: ПятГФА // Разработка, исследование и маркетинг новой фарм. продукции: сб. науч. тр. - Пятигорск, 2007. - вып. 62. - С. 533-534.

40. Изучение антимикробной активности комплексных соединений на основе гетериламидов 4-арил-2,4-диоксобутановых кислот / Н.А. Пулина, В.В. Залесов, П.А. Мокин [и др.] // Человек и лекарство: тез. докл. XIV Рос. нац. конгр.: М., 2007. - С. 868.

41. Гетериламиды 4-арил-2,4-диоксобутановых кислот в синтезе новых биологически активных веществ / Н.А. Пулина, П.А. Мокин, В.В. Залесов [и др.] // Пути и формы совершенствования фармацевтического образования. Создание новых физиологически активных соединений: материалы 3-й Всеросс. науч.-метод. конф. - Воронеж, 2007. - С. 294-296.

42. Гетериламиды б-оксокислот в синтезе биологически активных соединений / Н.А. Пулина, В.В. Залесов, В.В. Юшков [и др.] // Вестник Перм. гос. фарм. акад. - Пермь, 2007. - №2. - С. 89-92.

43. Пулина, Н.А. Синтез, строение и биологическая активность N-гетериламидов 5-арил-1-этоксикарбонилметил-1Н-пиразол-3-карбоновых кислот / Н.А. Пулина, П.А. Мокин, Ф.В. Собин // Альманах современной науки и образования. - Тамбов: Грамота, 2007. - №6: Медицина, химия, биология. - С. 116-119.

44. Синтез и биологическая активность гетериламидов 5-арил-1-этоксикарбонилметил-1Н-пиразол-3-карбоновых кислот / Н.А. Пулина, П.А. Мокин, Ф.В. Собин [и др.] // Достижения и перспективы в области создания новых лекарственных средств: материалы Росс. науч.-практ. конф., посв. 70-летию ПГФА. - Пермь, 2007. - С. 94-97.

45. Изучение связи «строение-противомикробная активность» новых металлорганических соединений / М.В. Томилов, Т.Ф. Одегова, Н.А. Пулина [и др.] // Достижения и перспективы в области создания новых лекарственных средств: материалы Росс. науч.-практ. конф., посв. 70-летию ПГФА. - Пермь, 2007. - С. 384-386.

46. Комплексные соединения на основе N-гетериламидов б-оксокислот как перспективные биологически активные субстанции / Н.А. Пулина, П.А. Мокин, Ф.В, Собин [и др.] // Результаты фундаментальных и прикладных исследований для создания новых лекарственных средств: тез. докл. Всеросс. науч. симпозиума. - М., 2008. - С. 164-165.

47. Пулина, Н.А. Изучение биологической активности N -замещенных гидразидов 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-2-бутеновых кислот и продуктов их гидролиза / Н.А. Пулина, Н.В. Кутковая, В.В. Залесов // Фармация из века в век: сб. науч. тр. Часть.V. Синтез биологически активных веществ для создания фармацевтических субстанций. Фармакологические исследования. - С.-Пб: Изд-во СПбХФА, 2008. - С. 139-143.

48. Синтез, строение, свойства тиадиазолиламидов ароилпировиноградных и ароилуксусных кислот / Н.Е. Гаврилова, Н.А. Пулина, В.В. Залесов [и др.] // Техническая химия: от теории к практике: сб. тр. Междунар. науч. конф. - Пермь, 2008. - С. 320-324.

49. Пулина, Н.А. N-(5-R-2-Тиазолил)амиды 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-2-бутеновых кислот в реакциях с диазосоединениями / Н.А. Пулина, Н.Е. Гаврилова, В.В. Залесов // Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов: материалы XI Всеросс. науч. конф. - Саратов: СГУ, 2008. - С. 214-217.

50. Синтез азотсодержащих биологически активных гетероциклов на основе превращений 5-арил-2-диазо-1-R-1,3,5-пентантрионов / В.В. Залесов, Н.В. Кутковая, Н.А. Пулина [и др.] // Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов: материалы XI Всеросс. науч. конф. - Саратов: СГУ, 2008. - С. 111-112.

51. Синтез биологически активных соединений на основе реакции N-гетериламидов 2-(2-гидроксифенил)-2-оксоэтановой кислоты с гидразонами кетонов / Н.А. Пулина, П.А. Мокин, В.В. Залесов [и др.] // 35 лет синтеза фурандионов: материалы регион. науч. конф. - Пермь, 2008. - С. 57-58.

52. Hypoglycemic activity at derivatives of 4-aril-2-hydroxy-4-oxo-2-butenoic acids / T.A. Yushkova, N.A. Pulina, V.V. Yushkov [et al.] // Abstracts of papers the 3rd China-Russia international symposium on Pharmacology. - Harbin, 2008. - P. 21-22.

53. Рубцов, А.Е. Синтез замещенных 3-имино и 3-гидразоно-2,3-дигидро-2-оксобензо[b]фуранов / А.Е. Рубцов, Н.А. Пулина, В.В. Залесов // Современное состояние и пути оптимизации лекарственного обеспечения населения: материалы Росс. науч.-практ. конф. ПГФА. - Пермь, 2008. - С. 344-349.

Размещено на Allbest.ru