Синтез, химические свойства и биологическая активность 1,4-дизамещенных 5-арил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов

Гейн Людмила Федоровна

Пермь, 2009

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Пермская государственная медицинская академия им. ак. Е.А.Вагнера Федерального агентства по здравоохранению исоциальному развитию» и в ГОУ ВПО «Пермская государственная фармацевтическаяакадемия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Официальные оппоненты:доктор фармацевтических наук, профессор

Петриченко В.М., ГОУ ВПО «Пермская

государственная фармацевтическаяакадемия

Федерального агентства по здравоохранению и

социальному развитию»

доктор фармацевтических наук, профессор

Халиуллин Ф.А., ГОУ ВПО «Башкирский

государственный медицинский университет

Федерального агентства по здравоохранению и

социальному развитию»

доктор химических наук, профессор

Шкляев Ю.В., Институт технической химии

УрО РАН, г.Пермь

Ведущая организация:«Пятигорская государственная фармацевтическаяакадемия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Общая характеристика работы

Актуальность проблемы.Важнейшей задачей современной фармацевтической химии является поиск новых малотоксичных соединений с высокой биологической активностью. Среди соединений ряда пирролидин-2,3-дионов и их производных, которые являются структурными аналогами пирацетама,а такжеконденсированных систем, полученных на их основе,обнаружены вещества сразличными видами биологической активности, а именно ноотропной противовоспалительной, анальгетической, противомикробной, антиагрегантной по отношению к тромбоцитам, и противовируснойактивностью. Биологической активностью обладают и ближайшие структурные аналоги тетрагидропиррол-2,3-дионов - тетрагидрофуран-2,3-дионы. С этой точки зрения 1,4,5-тризамещенные тетрагидропиррол-2,3-дионы - пятичленные азотистые гетероциклы, содержащие в положениях 1,4,5 различной природы заместители, представляют интерес, как класс органических веществ, одним из перспективных путей использования которых являетсясинтез на их основе новых биологически активных веществ.В связи с этим не менее важным является разработка способов синтеза тетрагидропиррол-2,3-дионов, позволяющихшироко варьировать заместителив положениях 1,4 и 5 гетероцикла,используя общую методологию формированиязамещенныхтетрагидропиррол-2,3-дионов, что значительнорасширяеткруг изучаемых объектов. Тетрагидропиррол-2,3-дионы обладаютсвоеобразными химическими свойствами,они легко вступают в реакции с различными нуклеофильными и бинуклеофильными реагентами за счеткарбонильной группы как в положении 3 гетероцикла,так икарбонильной группы боковой цепи в положении 4, чтопозволяетформировать различные конденсированные гетероциклические системы. Для фармацевтической химиитетрагидропиррол-2,3-дионы интересны прежде всегокак модели для синтеза соединений с ноотропной, анальгетической, противовоспалительной и противомикробной активностью.Таким образом, синтез тетрагидропиррол-2,3-дионов, изучение их химических свойств,биологической активности и влияния строения на биологическую активность является актуальным.

Цель работы.Совершенствование известныхи поиск новых методов синтеза эффективных и малотоксичных биологически активных соединений на основе 1,4,5-тризамещенных тетрагидропиррол-2,3-дионов, содержащихв положении 1 различным образом функционализированные алкильные, гетерильные заместители, атом водорода,а также ароильныеили гетероильныезаместители в положении 4.

Задачи исследования.

Осуществить синтез 5-арил-4-ацил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов,

содержащих в положении 1 атом водорода, различные алкильные,гидроксиалкильные,карбоксиалкильные заместители и их функцио-нальные производные;

Осуществить синтез 5-арил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов, содержащих

в положении 1 и 4гетерильные заместители;

Изучить трехкомпонентную реакцию эфиров ароилпировиноградных

кислот со смесью ароматического альдегида и 5-аминотетразола,

установить влияние нингидринаи изатина на протекание трехкомпонентной реакциивместо ароматического альдегида;

Разработать простые препаративные методы синтеза 1-алкил и 1,5-

диарил-4-метилсульфонил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов;

Изучить реакции синтезированных 3-гидрокси-3-пирролин-2-онов с

моно- и бинуклеофильными реагентами, алифатическими диазосоединениями, солями арилдиазония и другими алкилирующими и

ацилирующими реагентами;

Провести фармакологический скрининг полученных соединений,проанализировать его результаты, установить зависимостьмеждубиологической активностью веществ и их строением, выбратьнаиболее перспективные вещества для ихдальнейшего углубленногоизучения вкачестве потенциальных лекарственных средств.

Научная новизна. Разработана методология синтеза 1,4,5-тризамещенных пирролидин-2-онов на основе трехкомпонентной реакции метиловых эфиров ацилпировиноградных кислот со смесью ароматического альдегида и амина. Разработанметодсинтеза 5-арил-4-ацил-1Н(алкил, гидроксиалкил)-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов,5-арил-4-ацил-1-гетерил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов и 1,5-диарил-4-(2-тиеноил)(2-фураноил)-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов.На основе трехкомпонентной реакции с участиемаминокарбоновой кислоты (ее эфира,амида, нитрила) разработан простой способ синтеза 5-арил-4-ацил-1-карбоксиалкил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов и их функциональных производных. Установлено, что при использовании в реакции формирования пирролидинового цикла глицинамида образуются 3-бензоилметилен-5-арилметиленпиперазин-2,6-дионы.Установлено, чтовзаимодействиеэтилового эфира метилсульфонилпировиноградных кислот или его натриевой соли с смесью ароматического альдегида и алкил- илиариламина приводит к образованию солей, из которых при обработке соляной кислотой получаются1-алкил и 1,5-диарил-4-метилсульфонил-3-гидрокси-3-пирролин-2-оны.Для установления пространственного строенияполученных соединений проведен рентгеноструктурный анализ молекул 1,5-дифенил-3-гидрокси-4-метилсульфонил-3-пирролин-2-она.Изучено взаимодействие полученных 1,4,5-тризамещенных3-гидрокси-3-пирролин-2-онов с моно- и бинуклеофилами. Установлено, что в основном реакция протекает по атому углерода енолизованной карбонильной группе вположении 3 гетероцикла с образованием арил(алкил)-аминопроизводных. При использовании в качестве исходных соединений 5-арил-4-ацетил-3-гидрокси-1-карбоксиалкил-3-пирролин-2-онов в реакциях с ароматическими аминами атака нуклеофильного реагента переносится на карбонильную группу боковой цепи и единственным продуктом реакции являются5-арил-4-(1-арил(алкил)аминоэтилиден)-1-карбоксиалкилпиррол-2,3-дионы. Впервые взаимодействием эфиров ароилпировиноградных кислот со смесью ароматического альдегида и5-аминотетразола полученытетразоло[1,5-a]пиримидины.Установлено, что взаимодействие метилового эфира ацетилпировиноградной кислоты, нингидрина и метиламина приводит к образованию спиропроизводныхфурана, тогда как аналогичная реакция с изатином в качестве альдегида - спиропроизводных пиррола. Разработан простой способ синтеза 4-незамещенных 1-арил-5-метил-5-этоксикарбонилтетрагидропиррол-2,3-дионов и их 3-ариламинопроизводных.Взаимодействие 1,4,5-тризамещенных 3-гидрокси-3-пирролин-2-онов с гидразингидратом и этилендиамином, о-фенилендиамином приводит соответственно к образованию конденсированной системы пирролопиразола, пирролодиазепина. Взаимодействием1,5-диарил-4-метилсульфонил-3-гидрокси-3-пирролин-2-нов с о-фенилендиамином впервые получены конденсированные системы пирроло[2,3-b]хиноксалина.На основании данных ИК и ЯМР ¹Нспектроскопии, масс-спектрометрии и рентгеноструктурного анализа установлена структура полученных соединений.Осуществлен синтез 530 новых веществ, 303 из которых подвергнуто биологическим испытаниям на различные виды биологической активности.

Приактическая значимость. Разработаны препаративные методы синтеза 5-арил-4-ацил-3-гидрокси-1Н-3-пирролин-2-онов, 5-арил-4-ацил-3-гидрокси-1-алкил-3-пирролин-2-онов, 5-арил-4-ацил-1-гидроксиметил(алкил)-3-гидрок-си-3-пирролин-2-онов, 5-арил-4-ацил-3-гидрокси-1-карбоксиалкил-3-пирро-лин-2-онов и их производных: 5-арил-4-ацил-3-гидрокси-1-метокси(этокси)-карбонилметил-3-пирролин-2-онов и1-аминокарбонилметил-5-арил-4-ацил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов, 5-арил-4-ацил-3-гидрокси-1-(карбокси-2-фенилпропил)-3-пирролин-2-онов, 1,5-диарил-4-(2-тиеноил(фураноил))-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов, 5-арил-4-ароил-1-гетерил-3-гидрокси-3-пирро-лин-2-онов, 1,5-диарил-3-гидрокси-4-метилсульфонил-3-пирролин-2-онов, 1-арил-5-метил-5-этоксикарбонил-3-пирролин-2-онов, 3-ариламинопроизвод-ных 3-пирролин-2-онов, 4-(1-ариламиноэтилиден)пиррол-2,3-дионов, 4-арилгидразонов 1-арил-5-метил-5-этоксикарбонилпирролидин-2,3,4-трионов,7-арил-6-ацил-5-метоксикарбонил-4,7-дигидротетразоло[1,5-a]пиримидинов, 4-ацил-3-гидроксиспиро-[2.5-дигидрофуран-5,2'-индан]-2,1',3'-трионов, 3-гидрокси-4-(3-метоксибензоил)-спиро[2.5-дигидрофуран-5,3'-индол]- 2,2'-дионов,1-замещенных4-ацетил-3-гидроксиспиро-[2,5-дигидропиррол-5,3'-индол]-2,2'-дионов, 3-амино-4-бензоил-1-карбоксиалкил-5-фенил-3-пирролин-2-онови 3-амино-1,5-диарил-метилсульфонил-3-пирролин-2-онов,

5-замещенных 3,4-диарилпирроло[3,4-с]пиразол-6-онов,6-арил-5-метил-8-оксо-6Н-пирроло[3,4-f]1Н,7Н-2,3-дигидро-1,4-бензодиазепинов, 5-метил- и 5-фенил-8-оксо-6-фенил-6Н-пирроло[3,4-f]1Н,7Н-2,3-дигидро-1,4-диазепиов, 2,3-диарил-4-метилсульфонилпирроло[2,3-b]хиноксалинов.

Среди полученных соединений обнаружены практически нетоксичные вещества с ноотропной, противовоспалительной, анальгетической и антимикробной активностью, сравнимой с активностью препаратов, применяемых в медицинской практике.4-Ацетил-1-карбоксипентил-5-фенил-3-гидрокси-3-пирролин-2-он, проявляющий высокую антиамнестическую активность, превосходящую активность пирацетамав меньших дозах (1/60 от ЛД₅₀) и обладающий низкой токсичностью рекомендован для углубленных исследований. альдегид фармакологический скрининг эфир

Апробация работы. Материалы диссертационной работы обсуждались на научно-практической конференции «Достижения современнойфармации в медицинскую практику» (г. Харьков, 1996 г); на научной сессии ПГМА «К 80-летию старейшего на Урале медицинского вуза» (г. Пермь, 1996 г);на IV Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (г. Москва, 1997 г); на V Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (г. Москва, 1998 г); на Шестой международной конференции «Химия карбенов и родственных интермедиатов» (г. Санкт-Петербург, 1998 г); на III Уральской конференции «Енамины в органическом синтезе» (г. Пермь, 1999 г);на межвузовской научно-практической конференции «ВУЗы и регионы» (г. Пермь, 2002 г); на II международной конференции «Химия и биологическая активность кислород- и серусодержащих гетероциклов» (г. Москва, 2003 г);на VIIнаучной школе-конференции по органическому синтезу (г. Екатеринбург, 2004 г); на международной научно-практической конференции «Фармация издоровье» (г. Пермь, 2005 г); на Четвертой международной конференции молодых ученых по органическомухимии «Современные тенденции в органическом синтезе и проблемы химического образования» (г. Санкт-Петербург, 2005 г); VI Региональная конференции молодых ученых и студентов «Актуальные проблемы химии» (г.Днепропетровск, 2005 г); на конференции Российского фонда фундаментальных исследований «Фундаментальная наука в интересах развитиякритических технологий» (г. Владимир, Новосибирск, 2005 г); на всероссийскойконференции «Техническая химия. Достижения и перспективы»(г. Пермь, 2006 г);на Региональной научной конференции «35 лет синтеза фурандионов» (г. Пермь, 2008 г); на конференции «Фармация и общественное здоровье» (г. Екатеринбург, 2008 г); на российской научно-практической конференции «Рациональное использование лекарств» (г. Пермь, 2004 г), на научной конференции профессорско-преподавательского состава ПГФА (г. Пермь, 2004).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 19 статей в центральной печати, 1 статья в сборнике, тезисы 38 докладов на конференциях различного уровня, получено 2 патента.

Личный вклад авторав работы,включенные в диссертацию, заключаетсяв теоретическом обосновании задач и практическом их выполнении, в непосредственном участии во всех этапах исследования: проведении синтезов, обработке результатов, доказательстве структуры соединений,написании и оформлении публикаций. В проведении отдельных этапов исследования принимали участие аспиранты Безматерных Э.Н., Катаева А.В., Чиркова М.В., Силина Т.А., Платонов В.С.

Структура и объем диссертации.Содержание работы изложено на 397 стр.,включающих 148 таблиц и 4 рисунка, и состоит из литературного обзора, экспериментальной части, биологической части, выводов,списка литературы (210 наименований). альдегид фармакологический скрининг эфир

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Синтез 1-замещенных 5-арил-4-ацил-3-гидроксипирролин-2-онов, содержащих в положении 1 атом водорода, различные фукционализированные алкильные заместители или гетероциклы, ав положении 4метилсульфонильный или гетероильный фрагмент.

2. Распространение трехкомпонентной реакции на синтез тетразолопиримидинов,спирофуранов и спиропирролов.

3. Взаимодействие полученных соединений с моно-, бинуклеофильными и алкилирующими реагентами.

4. Результаты испытанияантиамнестической, противовоспалительной, анальгетической и противомикробной активности синтезированных веществ, установление взаимосвязи их строения с активностью, выбор перспективных соединений для углубленных исследований.

Основное содержание работы

1.1. Синтез 5-арил-4-ацил-3-гидрокси-1H и 1-алкил-3-пирролин-2-онов

Взаимодействием метиловых эфировацилпировиноградных кислот со смесью ароматического альдегида и ацетата аммония в этаноле были получены 5-арил-4-ацил-3-гидрокси-1H-3-пирролин-2-оны(1а-н).

1а-н

R¹=С₆H₅(а-г), 4-СlC₆H₄(д,л-н), CH₃(е-и), 4-CH₃OC₆H₄(к); R²=H(а,е), 4-Br(б,д,ж), 4-NO₂(в,и), 4-CH₃O(г,з), 4-Cl(к),4-(CH₃)₂N(л), 4-F(м), 3,4-(CH₃O)₂(н)

Для синтеза1-алкил-4-ацил-5-арил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов изучена трехкомпонентная реакция эфировацилпировиноградных кислот со смесью ароматического альдегида и алкиламина. В качестве последних нами были использованы первичные амины: метил-, пропил-, бутил-, гексил-, 2-этилгексил-, октиламины, 1-аминоадамантан.

Было установлено,что взаимодействие метиловых эфиров ацетил- и ароилпировиноградных кислот со смесью ароматического альдегида и алкиламина в диоксане приводит к образованию с хорошим выходом 5-арил-4-ацил-1-алкил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов.

2-7

Alk= CH₃ (2), С₃H₇ (3), С₄H₉ (4), С₆H₁₃ (5), С₈H₁₇ (6), CH₂CH(С₂H₅)С₄H₉ (7)

2а-р: R¹=CH₃(а-г), С₆H₅(д,е). 4-CH₃C₆H₄ (ж,з),4-СlC₆H₄(и,к), 4-BrC₆H₄(л), 4-

CH₃OC₆H₄(м), 3,4-(CH₃O)₂C₆H₄(н,о,п,р); R²=4-HO-3-CH₃O(а), 4-F(б,ж,н),

4-NO₂(в), 3-NO₂(г), 2-NO₂(д), 4-I(е,з,л), 2-F(и), 3,4-ОCH₂О(к), 2,4-(CH₃O)₂(м), R²С₆H₄=3-С₅H₅N(o), 4-CH₃O (п), 3-CH₃O (р)

3а-п: R¹=CH₃(а-л), С₆H₅ (м-п); R²=Н (а), 4-CH₃ (б), 4-CH₃O(в), ), 2,4-(CH₃O)₂

(г),3,4-(CH₃O)₂ (д,н), 4-С₂H₅О (е), 4-CH₃СOО(ж), 2,4-Сl₂(з), 4-F(и), 3-F(к),

2-F(л),2,5-(CH₃O)₂ (м), 2-фурил (o), 2-тиенил (п)

4а-м: R¹=CH₃(а), С₆H₅(б,в), 4-CH₃C₆H₄ (г), 4-CH₃OC₆H₄(д-з), 4-NO₂C₆H₄(и-м); R²=4-F(а), H(б), 4-HO-3-CH₃O(в), 2-CH₃O(г), 4-NO₂(д,к), 3-NO₂(е,л), 4-Cl(м),3,4-ОCH₂О(ж), 4-CH₃(з), 4-N(CH₃)₂(и)

5а-м: R¹= С₆H₅(а,б), 4-CH₃C₆H₄ (в-м); R²=3-NO₂(а), 3,4-ОCH₂О(б,в), 4-

N(CH₃)₂ (г), H(д), 4-СН(CH₃)₂(е), 4-Cl(ж), 4-Br(з),3-F(и), 2-F(к), 3-ОCH₃(л),2-OCH₃ (м)

6а-е: R¹= СH₃(а-д), C₆H₅ (е); R²=4-HO-3-CH₃O(а), R²С₆H₄=3-С₅H₅N(б,е),

R²С₆H₄=2-С₅H₅N(в), 4-HO(г),3-HO(д)

7а-н: R²= H(а), 4-CH₃(б), 4-F(в), 4-HO-3-CH₃O(г), 4-HO-3-C₂H₅O(д), 3,4-

(CH₃O)₂ (е), 4-CH₃OCO(ж), 4-HO(з), 3-HO(и); R²С₆H₄=3-С₅H₄N (к), 2-С₅H₄N (л), 2-фурил (м), 2-тиенил (н)

При проведенииреакции в этаноле взаимодействие с алифатическими аминами может осложняться образованием халконов вместо 1-алкилпирро-лидин-2,3-дионов.

Было установлено, что взаимодействие эфира ацетилпировиноградной кислоты с ароматическим альдегидом и 1-аминоадамантаном, у которого аминогруппа находится у третичного атома углерода, приводит к образованию аддуктов 5-арил-4-ацетил-3-гидрокси-2,5-дигидрофуран-2-онов с аминоадамантаном (7о,п).

7о,п

R= 4-CH₃O (o), 2-F (п)

По-видимому, в данном случае вследствие стерических препятствий 1-аминоадамантан выступает в качестве основного катализатора в реакции образования фуран-2-онов (7).

1.2. Синтез 5-арил-4-ацил-1-гидроксиалкил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов

С целью введения в положение 1 пирролинового цикла фармакофорной гидроксиалкильной группы в качестве аминоспирта были использованы эта-ноламин, 3-аминопропанол и2-аминопропанол. Установлено,что взаимо-действие метиловых эфиров ацилпировиноградных кислот со смесью арома-тического альдегида и аминоспиртаприводит с хорошим выходом к образо-ванию 5-арил-4-ацил-1-(гидроксиалкил)-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов.

9-11*

n=1 (9), 2(10); 11*-СН₂СН(ОН)СН₃

9а-е: R¹= CH₃ (a-е); R²=4-Br (a), H (б), 4-NO₂(в), 2,4-(CH₃O)₂ (г), 4-I (д), 4-HO-3-C₂H₅O (е)

10а-м: R¹=CH₃ (а-ж), 4-ClС₆Н₄ (з), 4-CH₃С₆Н₄ (и-м);R ²=H (а), 4-Br (б,и), 4-NO₂ (в,к), 4-CH₃O (г,з), 3-NO₂ (д,м), 4-I (е), 3,4-(CH₃O)₂ (ж,л)

11а-ш: R¹=CH₃ (а,б), С₆Н₅ (в-з),4-CH₃С₆Н₄ (и-ш);R²=4-CH₃OCO(а,ф),R²С₆H₄=3-С₅H₄N(б,ч), 4-CH₃О (в,и), 4-C₂H₅O (г), 4-HO(д), 4-HO-3-C₂H₅O(е,т), 4-СН(CH₃)₂(ж,ц), 2-F(з), 2-CH₃О (к), 3-CH₃О (л), 2-Cl (м), 2,4-Cl₂ (н), 4-F(о),

3-F(п), 2,4-(CH₃O)₂ (р), 3,4-(CH₃O)₂ (с), 3-ОН (у), 4- (CH₃)₂N(х), R²С₆H₄=2-С₅H₄N(ш)

1.3. Синтез 5-арил-4-ацил-1-карбоксиалкил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов

Принимая во внимание, что карбоксильная группа и ее функциональные производные являются фармакофорными фрагментами, нами была изучена возможностьполучения пирролидин-2,3-дионого цикла с участием амино-кислот. В качестве последних были выбраны наиболее доступные аминокис-лоты, аминокислоты являющиеся непосредственно фармацевтичес-кими препаратами: гликокол, б- и в-аланин, г-аминомасляная, е-аминокапро-новая ив-фенил-г-аминомасляная кислоты, а такжефункциональные производные гликокола. Установлено, что взаимодействие метиловых эфиров ацилпировиноградных кислот со смесью ароматического альдегида и аминокислоты приводит к образованию 5-арил-4-ацил-1-карбоксиалкил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов.

12,14,15,16*,17

n=1 (12), 2 (14), 3 (15), 5 (17); 16*(СН)_nCOOH=CH₂CH(Ph)CH₂COOH

12а-ц: R¹=CH₃ (а-и,с,т), С₆Н₅ (к,л,у,ф,х), 4-ClС₆Н₄ (м,о,п), 4-CH₃С₆Н₄ (н), 4-CH₃OС₆Н₄ (р), (CH₃)₃С) (ц);R ²=H (а,к,м,р,ц), 4-Br (б,л,н,п), 4-I (в,о), 4-Cl (г), 4-NO₂ (д), 4-CH₃O (е), 2-F (ж), 3,4-(CH₃O)₂ (з), 4-F(и),4-ОН (с), 3-CH₃O (т,ф), 2-Cl (у), 2-NO₂ (х)

14а-л: R¹=CH₃ (а-д), С₆Н₅ (е-з,к), 4-ClС₆Н₄ (и,л);R ²=4-Br (а), H (б), 4-NO₂ (в,е), 4-I (г), 2,4-(CH₃O)₂ (д), 3-NO₂ (ж), 2-F (з,и),3,4-(CH₃O)₂ (к,л)

15а-н: R¹=CH₃ (а-з), С₆Н₅ (и,к), 4-NO₂С₆Н₄ (л-н);R ²=H (а,и), 4-I (б),4-CH₃O (в), 2-F (г),4-NO₂ (д), 3-NO₂ (е,к.м), 3,4-(CH₃O)₂ (ж), 4-F (з.н),4-(CH₃)₂N (л);

17а-п: R¹=CH₃ (а-з), С₆Н₅ (и), 4-NO₂С₆Н₄ (к), 4-ClС₆Н₄ (л),4-BrС₆Н₄ (м-п)

R ²=H (а,и.л), 4-CH₃O (б), 4-NO₂ (в,н), 3-NO₂ (г), 4-I (д),2-F (е),2,4-(CH₃O)₂ (ж), 3,4-(CH₃O)₂ (з,м), 4-Cl (к), 3-F (о), 4-CH₃ (п)

16а-н: R¹=CH₃ (а-з), С₆Н₅ (и-н);R ²=4-BrС₆Н₄ (а,к), 4-NO₂ (б), 4-CH₃O (в), 4-I

(г), H (д,и), 3-NO₂ (е,л), 2-F (ж,м), 4-F (з), 4-Cl (н)

При использовании в качестве аминокислоты- б-аланина, у которого аминогруппанаходится увторичногоуглеродного атома,выход пиррол-диона значительно снижается.

13а-в

R¹= 4-Br (a), 4-Cl (б), 4-NO₂ (в)

Для введения в положение 1 гетероцикла функциональных производных аминокислот, таких как эфиры, амиды и нитрилыбыли использованы метиловый и этиловый эфир гликокола, его амид и нитрил. При взаимодействии метилового эфира ацетилпировиноградной кислоты со смесью ароматического альдегида и эфира гликокола, его амида или нитрилас хорошим выходомобразуются соответствующие 1-метоксикарбонилметил- (18а-з), 1-аминокарбонилметил- (19а-г) или 5-арил-4-ацетил-1-цианометил-3-гидрокси-3-пирролин-2-оны (19д-к).

18,19

R³=COOCH₃ (18а-в), COOC₂H₅(18г-з), CONH2 (19а-г), CN (19д-к)

18а-з: R¹ = СН₃; R²=H (а), 4-CH₃OOC (б), 4-C₂H₅ (в), 4-Br (г), H (д), 4-NO₂ (е), 4-I (ж), 4-CH₃O (з)

19а-г: R¹ = СН₃ (а,б), С₆Н₅ (в,г); R²= 4-Br (а), H (б,в), 2-F (г)

19д-к: R¹ = СН₃ (д-з), С₆Н₅ (и,к); R²= Н (д), 4-СН₃ (е), 4-СН₃О (ж), 2-тиофенил (з), 3,4-(СН₃О)₂ (и), 2-пиридил (к)

1.4. Синтез 3-бензоилметилен-5-арилметиленпиперазин-2,6-дионов

Реакцияглицинамида с ароматическим альдегидом иметиловым эфиром бензоилпировиноградной кислоты протекает неоднозначно и, за исключе-нием двух случаев (19в,г), приводит к образованию других продуктов -3-бензоилметилен-5-арилметиленпиперазин-2,6-дионов (20 а-и).

20а-и

R=4-Cl (a), 4-F (б), 4-Br (в), 3-NO₂(г), 2-NO₂(д), 4-NO₂(е),2,4-(CH₃O)₂ (ж), 2,4-(CH₃O)₂ (з), 3,4-(CH₃O)₂ (и)

1.5. Синтез 1-гетерил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов

С целью расширения возможностей синтеза потенциально биологически активныхгетероциклических систем представляло интерес разработатьспособы получения 3-пирролин-2-онов, содержащих в положении 1 гетерильный заместитель. Для этого в качестве аминокомпоненты были взяты аминозамещенные гетероциклы, содержащие один, два или несколько гетероатомов, такие как 2-аминопиридин и 5-бром-2-аминопиридин,3-аминопиридин, 4-аминопиридин, 2-аминотиазол, 5-аминотетразол. Реакция c

2-аминопиридином, 5-бром-2-аминопиридином,3-аминопиридином, 2-аминотиазол протекает при кратковременном нагревании реагентов в уксусной кислоте с образованием 1-гетерил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов.

21, 22,23

Het=2-пиридил (21), 5-бром-2-пиридил (22), 3-пиридил (23), 2-аминотиазол (26)

21а-ш: R¹=CH₃ (а-г), С₆Н₅ (д-м), 4-ClС₆Н₄ (н,т,у,ш), 4-BrС₆Н₄ (о,ц,ч), 4-NO₂С₆Н₄ (п), 4-CH₃С₆Н₄ (р,х), 4-CH₃ОС₆Н₄ (с,ф);R ²=4-Br (а,е,у,ф), 4-CH₃O (б,и,т), 4-NO₂ (в,з,х), 3-NO₂ (г,ч), H (д,н-с), 4-Cl (ж,ц,ш),4-F (к), 3-F (л), 3,4-(CH₃O)₂ (м)

22а-м: R¹=CH₃ (а-г), С₆Н₅ (д-ж), 4-BrС₆Н₄ (з), 4-NO₂С₆Н₄ (и), 4-ClС₆Н₄ (к-м);

R ²=4-NO₂ (а,м), 3-NO₂ (б,е), 4-CH₃O (в,к), 4-Br (г,з), H (д,и,л), 4-(CH₃ )₂ N(ж)

23а-п: R¹=CH₃ (а-е), С₆Н₅ (ж-п);R ²=4-F (а), 2,4-(CH₃O)₂ (б), 2-F (в,о), 3-F (г,и),4-Cl (д), ), 3,4-(CH₃O)₂ (е), H (ж), 4-CH₃O (з), 4-Br (к), 4-(CH₃ )₂ N(л), 4-CH₃ (м), 3-NO₂ (н), 4-NO₂ (п)

26а-х: R¹=CH₃ (а-е), С₆Н₅ (ж-к), 4-FС₆Н₄ (л),4-ClС₆Н₄ (м-п,с-х), 4-NO₂С₆Н₄ (р);R ²= H (а,ж,п), 4-Br (б,х), 4-F (в,з,р), 2-F (г,к,у), 3,4-(CH₃O)₂ (д), 4-(CH₃ )₂ N(е), 4-CH₃(и), 4-NO₂ (л,ф), 2-NO₂ (м), 4-Cl (н), 3-CH₃O-4-OH (о), 4-CH₃O (с), 3-NO₂ (т)

При введении в трехкомпонентную реакцию 4-аминопиридина только в одномслучае был получен 3-гидрокси-3-пирролин-2-он (24), в реакции метилового эфира ацетилпировиноградной кислоты, 4-фторбензальдегида и 4-аминопиридина.

24

С метиловыми эфирами ароилпировиноградных кислот в аналогичной реакции образуются 5-арил-4-ацил-тетрагидрофуран-2-оны (25а-д). Такое нетипичное поведение4-аминопиридина, по-видимому, обусловлено его более высокой основностью по сравнению с основностью 2- и 3- аминопиридинов, что обуславливает его участие в реакциилишь в качествекатализатора.

25а-д

R¹=С₆Н₅ (а-в), 4-ClС₆Н₄ (г,д);R ²=H (а,г), 4-F (б), 4-CH₃O (в), 4-Br (д)

1.6. Взаимодействиеэфиров ацилпировиноградных кислот со смесью

ароматического альдегида и 5-аминотетразола

Как показали исследования, сплавление смеси эфира ацилпировино-градных кислот, ароматического альдегида и 5-аминотетразола приводит к образованию 7-арил-6-ацил-5-метоксикарбонил-4,7-дигидротетразоло[1,5-a]пиримидинов (27а-д).Реакция протекает аналогично и при длительномнагревании реакционной смеси в уксусной кислоте.

27а-д

R¹=CH₃ (а,б), С₆Н₅ (в,г), 4-BrС₆Н₄ (д);

R ²= H (а), 4-(CH₃)₃С(б), 4-Br (в), 2-NO₂ (г), 4-CH₃O (д)

1.7.Синтез 1,5-диарил-4-(2-гетероил)-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов

Для введения в положение 4 гетероцикла гетероильного заместителя по известной методике были получены эфиры тиеноил- и фураноилпировино-градной кислоты.Как показали исследования при взаимодействии реагентовс хорошим выходом образуются1,5-диарил-4-(2-тиеноил)-3-гидрокси-3-пирролин-2-оны (28а-у) или 1,5-диарил-4-(2-фураноил)-3-гидрокси-3-пирролин-2-оны (29а-р).

28а-у, 29а-р

R¹=4-ClС₆Н₄ (28 а, 29б), С₆Н₅ (28 б,н-п, 29а,м-о), 4-CH₃С₆Н₄ (28 в,29в), 4-CH₃ОС₆Н₄ (28г, 29г), 4-NO₂С₆Н₄ (28д,29д), 4-BrС₆Н₄ (28е, 29е),

4-(CH₃ )₂СНС₆Н₄ (28ж, 29ж), 4-(CH₃)₃СС₆Н₄ (28з, 29з), 4-FС₆Н₄ (28и, 29и),

3-NO₂С₆Н₄ (28к,29к), 2-ClС₆Н₄ (28л, 29л), 2-CH₃ОС₆Н₄ (28м), 2-тиенил (28р-т, 29п), 3-пиридил (28у, 29р); R²=С₆Н₅ (28 а-м, р,у, 29 а-л,п,р), 4-CH₃ (28н, 29м),3-CH₃ (28о, 29н), 2-тиазолил (28п,т, 29о), 2-пиридил (28с)

1.8. Синтез 1-замещенных 5-диарил-3-гидрокси-4- метилсульфонил--3-пирролин-2-онов

Продолжая синтез 4-замещенных пирролидин-2,3-дионов представляло интерес ввести в положение 4 гетероцикла метилсульфонильную группу и оценить ее влияние на химические свойства и биологическую активность продуктов. С этой целью были использованы этиловый эфир метилсульфонилпировиноградной кислоты или его натриевая соль.

Установлено, что реакциянатриевой солиэтиловогоэфира метилсульфонилпировиноградной кислоты (метод А) илиэтиловогоэфира метилсульфонилпировиноградной кислоты(метод В) со смесью ароматического альдегида и ариламина приводит к солям пирролинов (30 ж-м) и (31а-е, н-т) соответственно, при гидролизе которых были выделены1,5-диарил-3-гидрокси-4-метилсульфонил-3-пирролин-2-оны (32а-т).

Ранее было установлено, что пирролин-2-оны, содержащие в положении 1 гетероцикла гидроксиалкильный или карбоксиалкильный заместитель, проявляют ноотропную активность. С целью синтеза потенциально биологически активных соединенийвреакции с эфирами метилсульфонилпировиноградной кислоты были использованыразличным образом функционализированные алифатические амины, такиекакэтаноламин, г-аминомасляная кислота, е-аминокапроновая кислота, а также метиламин, бензиламин,при этом были получены1-алкил-5-арил-3-гидрокси-4-метилсульфонил-3-пирролин-2-оны(32у-я).

R¹= 4-F (31,32а), 4-CH₃(31,32б),3,4-(CH₃O)₂ (31,32в),4-Cl (31,32г), 4-NO₂ (31,32д), 4-CH₃O (31,32е), H (30,31,32ж, 30,31,32з,30,32и,к,л,м,31,32н,о,п,р, 31,32т), 4-Br(30,32с); R²=H (31,32а,б,в,г,д,е,30,31,32ж,30,32с), 4-CH₃O (30,31,32з), 4-CH₃(30,32и), 4-CH₃NHCO(30,32к), 4-C₂H₅OOC(30,32л), 3-CF₃(30,32м),4-Br(31,32н), 4-I(31,32о), 4-NO₂(31,32п), 4-NH₂SO₂(31,32р), 4-ОН (31,32т)

Для решения вопроса о пространственном строении полученных соединений было проведено рентгеноструктурное исследование кристаллов соединения 32ж, полученных медленной кристаллизацией из спиртового раствора. Элементарная ячейка содержит две кристаллографически независимые, в общих чертах близкие по строению, молекулы А и В.

Строение молекулв проекции на плоскость гетероцикла показано на рисунке 1.Наблюдается некоторое различие в ориентации заместителей: молекуле В фенильный заместитель при атоме С(11)расположен в плоскости, перпендикулярной плоскости пирролидинового цикла, а плоскость фенильного заместителя при N(6) образует с последней угол 36°. В молекуле А аналогичные углы между плоскостями составляют 99.4 и 48°.Наиболее существенно отличие в ориентации гидроксильных групп в двух независимых молекулах. В молекуле А атом водорода енольного гидроксила ориентирован в сторону сульфонильной группы, в то время как в молекуле В -в сторону карбонильного фрагмента.Обе молекулы в кристалле существуют в виде димерных центросимметричных ассоциатов, связанных достаточно прочными водородными связями. В димерном ассоциате из молекул Аводородная связь образована между гидроксильной группой и атомом кислорода О(5) сульфонильной группы. Димерные ассоциаты из молекул В образуются межмолекулярными водородными связями О(3') - Н(3')…О(2') с участием карбонильной группы. Молекулы В связаны в димерные ассоциаты более прочными водороднымисвязями.

Молекула А

Молекула В

Рис.1. Кристаллическая структура соединения 32ж

1.9. Синтез 5-замещенных 1-арилпирролидин-2,3-дионов

Продолжая поиск биологически активных соединений среди 3-пирролин-2-онов, представляло интересполучить соединения, не имеющие заместителей в положении 4 гетероцикла. 4-Незамещенные пирролидин-2,3-дионы могут быть использованы для введения в положение 4 гетероциклической системы различных заместителей, содержащих фармакофорные фрагменты.

Взаимодействие этилпирувата со смесью ароматического альдегида и ариламина в соотношении 1:1:2 в диоксане прикомнатной температуре протекает с образованием3-ариламино-1,5-диарил-3-пирролидин-2-онов (33а-э), гидролизом которых в кислой среде получены1,5-диарилпирролидин-2,3-дионы (35 а-д).

33а-э35а-д

33а-э: R¹=2-CH₃O(а,е), 3-CH₃O(б), 3,4-(CH₃O)₂ (в,ж,к,н), 3-CH₃O,4-OH(г,з,л,х), 4-Cl (д,т,ч); 3-NO₂ (и), 4-NO₂ (м,о,ф),H (п,с),2,4-(CH₃O)₂ (р), 2-Cl(у,ц );4-C₂H₅O(щ), 2,4-Cl₂ (ш); ), 3-F (э)

R²=H (а-д), 4-CH₃ (е-и), 3-CH₃ (к-м), 4-Cl (н); 3-CF₃ (о), 4-C₄H₉ (п,р), 4-COOH (с-ф),4-COOC₂H₅ (х-э)

35а-в: R¹= H (а,в), 4-CH₃O(б), R²= H (а,б), 4-CH₃O(в)

Взаимодействием этилового эфира пировиноградной кислоты с различными ариламинамибыли получены1-арил-3-ариламино-5-метил-5-этоксикарбонил-3-пирролин-2-оны (34а-к), при гидролизе последних образуются 1-арил-5-метил-5-этоксикарбонилпирролидин-2,3-дионы (36 а-д).

34а-к36а-д

34а-к:R= 4-CH₃ (а), H (б), 3-Cl (в);4-Br (г), 4-Cl (д);3-Br (е), 4-C₄H₉ (ж),4-COOC₂H₅ (з), 4-COOCH₃ (и), 4-COOH (к)36а-д:R=4-CH₃ (а), H (б), 4-Br (в), 4-Сl (г), 4-F (д)

Соединения (35) и(36)могут существовать в двух таутомерных формах (кетонной - А и енольной - В), приэтом равновесие сдвинуто в сторону кетонной формы. Электронодонорные заместители в пара-положении бензольного кольца соединений (36) способствуют образованию енольной формы.

АВ

1.10. Синтез спиросоединений, производных фурана и пиррола

При дальнейшем изучении трех компонентной реакции эфиров ацилпировиноградных кислот со смесью ароматического альдегида и амина представляло интерес заменить ароматический альдегид кетоном, содержащимкарбонильную группу с высокой реакционной способностью, такимкак нингидрин, изатин.При взаимодействии эквивалентных количествметилового эфира ацетилпировиноградной кислоты, нингидрина и метиламина образуется 4-ацетил-2,1',3'-триоксоспиро[2,5-дигидрофуран-5,2'-индан]-3-олат метиламмония (37).

37

Для подтверждения структуры спиросоединения 37 было проведено рентгеноструктурное исследование его кристаллов (рис. 2).Кристаллы соли C₁₄H₈NO₆ ^.CH₃NH₂ принадлежат к моноклинной сингонии. Установлено, что кристаллы соединения 37 построены изанионов4-ацетил-2,1',3'-триоксо-спиро[2.5-дигидрофуран-5,2'-индан]-3-олата и катионов метиламмония.

Рис. 2. Структураанионасоединения 37.

При обработке соли метиламмония37 хлороводородной кислотой был выделен 4-ацетил-2,1',3'-триоксоспиро[2.5-дигидрофуран-5,2'-индан] (38а).

Спиросоединения, производные фурана, содержащие в положении 5 остаток нингидринаобразуются по известной методике.Однако, в данной публикации описан синтез только на основеметилового эфира ацетил-ибензоилпировиноградной кислот. Длявыяснениявлиянияхарактера заместителя в эфиреацилпировиноградной кислотына протекание данной реакции нами была изученареакция серии эфиров ароилпировиноградной кислот.Взаимодействиеметиловых эфиров ацилпировиноградных кислот снингидрином приводит к 4-ацил-3-гидроксиспиро-[2.5-дигидрофуран-5,2'-индан]- 2,1',3'-трионам (38а-п).

38а-п

R=CH₃(а), С₆H₅(б), 4-FС₆H₄ (в), 4-ClС₆H₄ (г),4-CH₃С₆H₄ (д), 3-NO₂С₆H₄ (е), 4-CH₃OС₆H₄ (ж),С₆H₅CH=CH(з), 4-NO₂С₆H₄ (и),3-CH₃OС₆H₄ (к),2-фурил (л),4-BrС₆H₄ (м), 3-BrС₆H₄(н), 2-тиенил (о), 2,4,6,-(CH₃)₃С₆H₂ (п)

При нагревании метилового эфираацетилпировиноградной кислоты, алифатического амина (метиламина, триптамина) и изатина образуются

1-замещенные4-ацетил-3-гидроксиспиро-[2,5-дигидропиррол-5,3'-индол]-2,2'-дионы(39 а,б).

39 а,б

R=CH₃ (a), CH₂CH₂индол-3-ил (б)

При взаимодействии метилового эфира 3-метоксибензоилпировино-градной кислоты иизатинав присутствии тетраметилгуанидина образуется спиросоединение - аддукт 3-гидрокси-4-(3-метоксибензоил)- спиро[2.5-дигидрофуран-5,3'-индол]- 2,2'-диона с тетраметилгуанидином(ТМG) (40).

40

Ar=3-CH₃OC₆H₄

Все 3-гидрокси-3-пирролин-2-оны дают положительную реакцию с хлоридом железа (III) на енольный гидроксил, что наряду с данными спектров свидетельствует о существовании их в енольной форме.

2. Свойства замещенных 3-гидрокси-3-пирролин-2-онов

2.1 Взаимодействие с мононуклеофильными реагентами.

4,5-Дизамещенные 3-гидрокси-3-пирролин-2-оны содержат несколько реакционных центров.С целью изучения их химических свойств была исследованареакция различных пирролин-2-онов, содержащих в положении 1 атом водорода, алкильный, карбоксиалкильный или гетерильный заместитель сароматическими аминами. Было установлено, что при кипячении1,4-дизамещенных 5-арил-3-гидрокси-3-пирролин-2-оновс ариламинамиреакция протекает по положению 3 гетероцикла с образова-нием соответствующих 3-ариламинопроизводных 3-пирролин-2-онов.

41-45,48

R=H (41), ArCO (42,43), HetCO (44,45), CH₃SO₂ (48)

41а-н: R¹=H (а,б,в,г), 4-Br (д,е,ж,з,и),4-NO₂ (к,л), 4-CH₃O(м,н); R ²= H (а,д,к,м), 4-Br (б,е,н), 4-CH₃ (в,ж), 2-CH₃ (г,з), 4-CH₃О(и,л); R³=H

42а-г: R¹=4-F (а), 3-пиридил (б), 4-CH₃O(в), 3-CH₃О(г); R²=4-CH₃ (а-г);

R³=CH₃

43а-ф: R¹ = Н (а,в,е-и,н,о,р,с,у,ф-ц), 4-Br (б,г,л,п,т), 4-F (д,м), 4-СН₃О (к)

R² = H (а-в), 4-CH₃ (г-к), 3-CH₃ (к-о), 2-CH₃ (п-с), 4-CH₃О(т), 4-C₂H₅О(у,ф),

R³ = AlkCOOH

44а-з: R ¹=С₆Н₅ (а-е), CH₃ (ж), 4-ClС₆Н₄ (з); R ²=Н (а-ж), 4-NO₂ (з); R ³=2-пиридил(а-е,з), 2-тиазолил (ж); R ⁴=4-CH₃ (а), Н (б,ж), 2-CH₃(в), 4-Br (г), 4-C₂H₅О(д), 4-CH₃O (е), 4-NO₂ (з); R³=Het

45а-о: R=фураноил (а-ж), R=тиеноил (з-о); R² = H (а,з), 4-CH₃ (б,о), 4-CH₃O (в,н), 2-CH₃O (г,и), 4-Br (д), 2-CH₃ (е,к), 3-CH₃ (ж,л), 4-Cl (м); R³=C₆H₅

48а-и: R¹=Н (а-д,ж,з),4-CH₃O (е), 4-Br (з); R²=4-CH₃O (а,д-ж), 4-СН₃ (б,з,и),4-C₂H₅O (в),3-CH₃O (г), 4-Br (з); R³=Н(а-г,е), 4-Cl (д), 4-F (ж),4-Br (з), 4-OН (и)

1,5-Диарилтетрагидропиррол-2,3-дионы (35 а,б) и 1-фенил-5-метил-5-этоксикарбонил-3- пирролин-2-она (36 б)также взаимодействуют сароматическими аминами с образованием3-ариламинопроизводных.

35, 3646,47

46 а,б: R=H; R¹= C₆H₅ (а), 4-CH₃OC₆H₄ (б); R²= 4-СООН, 3-НО (а), 5-СООН, 4-НО (б)

47а-н: R=CH₃; R¹=COOC₂H₅; R²=4-СООН, 3-НО (а), 5-СООН, 4-НО (б), 4-Cl (в), 4-NO₂ (г); 4-Br (д), 3-СООН (е), 4-СООН (ж), 4-СОNН₂ (з), 2-СОNН₂ (и), 4-SO₂NH₂ (к), 3-CF₃(л), 3-CH₃O (м),3-NO₂ (н)

На образование аминопроизводных оказывает влияние характер заместителя в исходном гетероцикле и ароматическом амине. Замещение енольной гидроксильной группы протекает легче,если в пара-положении арильного заместителяв положении 5 гетероцикла находится электроноакцепторный заместитель, ав молекуле амина электронодонорный заместитель.Электроноакцепторные заместители в орто- и пара-положении ариламина затрудняют течение реакции. В частности, при проведении реакции 3-пирролин-2-она со-нитро- и п-нитроанилином было выделено исходное соединение. Введение метилсульфонильной группыв положение 4 гетероцикла затрудняет реакцию, поэтомувзаимодействие 1,5-диарил-3-гидрокси-4-метилсульфонил-3-пирролин-2-онов сактивными ариламинами,содержащими электронодонорные заместители (п-толуидин, п-анизидин, п-фенетедин, м-анизидин) протекаетв течение более длительного времени.

Следует отметить, что пирролидин-2,3-дионы, не содержащие заместителя в положении 4 гетероцикла, легче реагируют с ароматическими аминами, чем 4-ароилпроизводные.По-видимому, это объясняется преимущественным существованием 4-незамещенных соединений в кетонной форме, а также стерической доступностью карбонильной группы в положении 3 гетероцикла.

При использовании в качестве исходных соединений 5-арил-4-ацетил-3-гидрокси-3-пирролин-2-оновв реакциях с ароматическими аминами атака нуклеофильного реагента направлена на карбонильную группу ацетильного фрагмента, более реакционноспособную, чем бензоильная вследствие отсутствия сопряжения с ароматическим кольцом. В качестве единственного продукта получены 1-замещенных 5-арил-4-(1-ариламиноэтилиден)тетра-гидропиррол-2,3-дионов.

49а-н

49а-н:R ¹= H (а,г,к-н), 4-Br (б,в,д,ж,з,и), 4-NO₂ (е); R ²= H (а,б), CH₂CH₂COOH (в),CH₂CH₂OH (г,е,и),CH₂CONH₂ (д),CH₂COOC₂ H₅ (ж), CH₂COOH (з,н),(CH₂)₅COOH (к,л), (CH₂)₃COOH (м); R ³=4-Br (а), 4-CH₃ (б,л,м), 4-CH₃O (в-и,н), H (к)

Для доказательства структуры соединений (49а-н) нами было проведено рентгеноструктурное исследование кристалла соединения 49л, полученного медленной кристаллизацией из спиртового раствора. Строение молекулы изображено на рисунке 3.

Рис.3. Строение молекулы 1-(5-карбоксипентил)-4-(1-п-метилфениламино)-этилиден-5-фенилтетрагидропиррол-2,3-дион (49л).

При взаимодействии 3-гидрокси-3-пирролин-2-онов с алифатическими аминами на первой стадии образуются соли.

50,51*,52

R=PhCO (50); CH₃SO₂ (51); HetCO (52)

50а,б: R¹=4-Br (а); 4-CH₃O (б); R²=H

51*а,б: R¹=R²=H; амин=NH₂C₆H₁₃ (а); NH₂(CH₂)₅COOH (б);

52а-и: R¹=4-(CH₃)₂CH (a), H (б,в,е-ж), 4-Cl (г), 3-NO₂ (д), 4-F (з), 4-Br( и);

R²=C₆H₅ (а,г,д,з,и), 4-CH₃C₆H₄ (б), 2-тиазолил (в,е),3-CH₃C₆H₄ (ж);

HetСО=фураноил (а-д), тиеноил (е-и).

Установлено,что при нагревании соответствующих солей1,5-диарил-4-гетероил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов (52) ибутиламина на металлической бане при температуре 170-200^оСпроисходит образование 1,5-диарил-3-бутиламино-4-гетероил-3-пирролин-2-онов (53а-ж).

53а-ж

R¹=H (а,г,ж), 4-Cl (б), 3-NO₂(в), 4-F (д), 4-Br (е); R²=H (б,в,д-ж), 4-CH₃ (б), 2-тиазолил (а,г); X=O (а-в), S (г-ж).

Полученные соединения в отличие от исходныхсолей не даютвишневое окрашивание со спиртовым раствором хлорида железа III, что подтверждает образование 3-ариламинопроизводных, которые в соответствии с данными спектров существуют в енаминной форме.

2.2. Взаимодействие с бинуклеофильными реагентами.

Известно, что взаимодействие пирролидин-2-онов с бинуклеофильными реагентами, такими как гидразин, фенилгидразин, орто-фенилендиамин, этилендиамин, может приводить к образованию различных конденсиро-ванных гетероциклических систем. Дляисследований были взятыпирролин-2-оны с различными заместителями в положениях 1,4,5 гетероцикла. 4-Ароил и 4-гетероил-3-гидрокси-3-пирролин-2-оны, содержащие в 1 положении алкильные заместители, гетерильные, остатки аминокислот и атом водорода взаимодействуют гидразином при кипячении в уксусной кислоте с образованием3,4, 5-тризамещенных пирроло[3,4-c]пиразол-6-онов (54а-ю).

54, 55

54(а-ю): R¹=C₆H₅ (а-г,к,л,о,п), СН₃ (д,е,з,и,м,н,т,ф), 4-CH₃ОC₆H₄ (ж,ш),

4-NO₂C₆H₄ (р), 4-ClC₆H₄ (с,у,э,ю),4-BrC₆H₄ (х,ц,щ);

R²= H (а,д,к-м,т,ф,ю), 4-CH₃О(б,х), 4-NO₂ (в,у), 4-Br (г, ц-ш), 3-CH₃О, 4-ОН(е) 2,4-(CH₃О)₂ (ж), 4-C₂H₅О(з), 2,4-Cl₂ (и),4-Cl (н,о,р,щ,э), 2-Cl (п), 4-F (с),

R³= Н (а-д), СН₃ (е,ж), С₃Н₇ (з,и), СН₂СООН (п), (СН₂)₃СООН (л,о),(СН₂)₅СООН (к,м,н,р,с),2-пиридил (т,у,х-ю), 2-тиазолил (ф)

55(а-ж): R¹= фурил (а,г,е,ж), тиенил(б,в,д); R²=H (а,б,д-е), 3-NO₂ (в,ж),

2,4-Cl (г); R³=C₆H₅ (а,б,ж), H (в-е)

На основании имеющихся литературных данных можно предположить, что, по-видимому, на первой стадии реакции образуется соответствующий гидразон, который затем циклизуетсяв конденсированную систему пирроло[3,4-c]пиразола.

Припроведении реакции вдиоксане при комнатной температуре были выделены 3-гидразоны5-арил-4-гетероил-1-фенил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов (56а,б), существующие преимущественнов гидразонной форме, которая, возможно, стабилизируется за счет возникновениявнутримолекулярной водородной связи.

56а,б

R¹=4-(CH₃)₂CH (a), H (б); X= S (а), O (б).

При взаимодействии 1-арил-5-фенил-3-гидрокси-4-метилсульфонил-3- пирролин-2-оновс 50% гидразингидратомв диоксане с хорошим выходом образуются соли (57а,б), что, по-видимому, объясняется кислыми свойствами енольного гидроксила в положении 3 гетероцикла.

57а,б

R=C₆H₅ (a), 4-OHC₆H₄ (б)

Получить3-гидразоны 1,5-диарил-3-гидрокси-4-метилсульфонил-3-пирролин-2-онов с использованием 98% гидразингидрата при длительном кипячении вледяной уксусной кислоте не удалось.Взаимодействие 1-арил-5-метил-5-этоксикарбонилпирролидин-2,3-дионов с гидразином и фенил-гидразином приводит к образованию3-гидразонови 3-фенилгидразонов 1-арил-5-метил-5-этоксикарбонилпирролидин-2,3-дионов (58а-г, 59а-г).

58а-г, 59а-г

R¹=H (58а, 59а), 4-F (58б, 59б), 4-Br (58в, 59в) 4-Cl(58г, 59г);R²=H (58а-г), C₆H₅ (59а-г).

Как известно тетрагидропиррол-2,3-дионы при взаимодействии с этилендиаминомобразуют N,N'-ди-(4-ароил-1,5-дифенил-2,5-дигидропиррол-2-он-3-ил)-этилендиамины, которые в более жестких условиях циклизуются в конденсированную систему пирроло[3,4-f]диазепина

Взаимодействие 5-арил-4-ацил-3-гидрокси-1Н-3-пирролин-2-онов сэтилендиаминомпротекает аналогично с образованием 5-метил- и 5-фенил-8-оксо-6-фенил-6Н- пирроло[3,4-f]1Н,7Н-2,3-дигидро-1,4-диазепинов (60а,б)..

60 а,б

R=СH₃ (а), C₆H₅ (б);

В случае гетерильного заместителя в положении 1 реакция протекает в более жестких условиях и с низким выходом.Взаимодействие 4-метилсульфонил-3-пирролин-2-онов (32ж,т)с этилендиамином в соотношении реагентов 1:1 или 1:2 приводит кобразованию двойной соли этилендиамина и 1,5-диарил-3-гидрокси-4-метилсульфонил-3-пирролин-2-она (62а,б). При проведении реакции в более жестких условиях, а именно при кипячении реагентов, выходы продуктов (62а,б) снижаются..

62 а,б

R=H (62a), 4-ОН (62б)

При выдерживании соединения (62а) на металлической бане при температуре 180-185^оСобразуется N,N'-ди-(1,5-дифенил-3-гидрокси-4-метилсульфонил-3-пирролин-2-он-3-ил)-этилендиамин (63).

63

Взаимодействие 5-арил-4-ацетил-3-гидрокси-1Н(1-гетерил)-3-пирролин-2-онов с орто-фенилендиамином в условиях длительного кипячения в этаноле, с добавлением каталитических количеств ледянойуксусной кислоты приводит к6-арил-5-метил-8-оксо-6Н-пирроло[3,4-f]1Н,7Н-2,3-дигидро-1,4-бензодиазепинам (64 а,б).

64 а,б; 65 а-в

R¹=СH₃ (64а,б, 65б), 4-ClC₆H₄ (65a), 4-BrC₆H₄ (65в); R²=H (64а, 65б), 4-СН₃О (64б), 4-NО₂ (65а), 4-BrC₆H₄ (65в); R³=H (64а,б), 2-пиридил (65а,б,в)

1,5-Диарил-3-гидрокси-4-метилсульфонил-3-пирролин-2оноы взаимо-действуютс орто-фенилендиамином (при сплавлении реагентов 190^оС в течение 30 минут) иначе: реакция протекаетпо карбонильным группам в положении 2 и 3гетероцикла, сопровождается дегидрированиемиобразо-ванием2,3-диарил-4-метилсульфонилпирроло[2,3-b]хиноксалинов (66а-ж).

66а-ж

Аr¹=C₆H₅(а-в,д-ж), 4-CН₃С₆H₄(г);Ar²=C₆H₅(a,г), 4-ОНС₆H₄(б), 4-ClС₆H₄(в),