Синтез трихлорметиларенов и их реакции с пиридинами и другими нуклеофилами

Важнейшей стадией процесса, определяющей все последующие превращения, является присоединение хлорид-аниона по положению 4 пиридиниевого катиона 23. Подобная атака хлорид-иона предполагалась как одна из ступеней механизма известного синтеза дихлорида N-(4-пиридил)пиридиния 30а из пиридина и хлористого тионила. Постулировалось, что первоначально образующийся хлорид N-(хлорсульфинил)-пиридиния превращается в 4-хлор-1-хлорсульфинил-1,4-дигидропиридин, который атакуется пиридином с замещением атома хлора и образованием 4-(1-пиридинио)-1,4-дигидропиридина типа 26, а последний в результате ароматизации дает 1-(4-пиридил)-пиридиниевую соль 30а. Следует отметить, что в литературе был рассмотрен и альтернативный механизм образования дихлорида 4-пиридилпиридиния 30а через ароматизацию 4-хлор-1-хлорсульфинил-1,4-дигидропиридина и нуклеофильное замеще-ние пиридином атома хлора в возникающей 4-хлорпиридиниевой соли. В нашей работе такой механизм впервые нашел прямое экспериментальное подтверждение, о чем свидетельствует обнаружение и выделение 1,4-дигидропиридина 32, 4-хлорпиридинов 31 и 4-хлорпиридиниевой соли 28и.

Ключевой стадией восстановительной конденсации о,о-дизамещенных ТХМА 2и-л, на которой собственно и происходит восстановление, является формальный перенос гидрид-иона (26 27 в маршруте А или 25 28 в маршруте а). Сам факт переноса водорода с пиридинового кольца на бензильный атом углерода подтвержден тем, что при замене пиридина дейтеропиридином продуктом гидролиза соли 27и, полученной из трихлорида 2и, оказывается альдегид 29и, дейтерированный по формильной группе.

Следует отметить, что механизм формального переноса гидрид-иона из положения 4 1,4-дигидропиридинового цикла был и в значительной степени остается предметом интенсивных дискуссий, связанных, прежде всего с ключевой ролью такого рода превращений в биохимических реакциях с участием НАДН. В настоящее время механизм, включающий перенос протона и двух электронов, по крайней мере, для биохимических процессов, является общепринятым. С этим механизмом (перенос протона и двух электронов) согласуется и наблюдавшийся нами изотопный обмен водорода при взаимодействии 2,3,4,6-тетраметилбензотрихлорида 2к с дейтеропиридином в присутст-вии гидрохлорида дейтеропиридина C5D5N•HCl. Продукт взаимодействия в этих условиях (после гидролиза) на 70 % оказался недейтерированным альдегидом 29к (схема 8).

Показано, что в этих условиях дейтерообмен атома водорода -хлорбензильной группы в пиридилпиридиниевых солях типа 27 не происходит.

Таким образом, установлено, что в ходе окислительно-восстановительного процесса водород (дейтерий) переносится на дихлорметиленовую группу N-заместителя не в виде гидрид-иона или атома, а в виде протона (дейтерона), что и определяет высокую вероятность его обмена с другими протонами, присутствующими в реакционной среде. То есть механизм ключевой стадии сопряженного окисления-восстановления однозначно включает перенос протона и два одноэлектронных переноса из положения 4 пиридинового цикла к атому углерода дихлорметиленовой группы N-(,-дихлорбензил)-4-хлор-1,4-дигидропиридина 25.

Таким образом, окислительно-восстановительные превращения о,о'-дизамещенных ТХМА 2и-л под действием пиридиновых оснований 22, очевидно, включают следующие, последовательно протекающие стадии:

- нуклеофильное замещение подвижного атома хлора ТХМА 2и-л пиридиновым основанием по механизму SN1 с образованием хлорида N-(,-дихлорбензил)пиридиния 23;

- нуклеофильное присоединение хлорид-аниона по положению 4 пиридинового цикла соли 23 по механизму SET с образованием N-(,-дихлорбензил)-4-хлор-1,4-дигидропиридина 25;

- перенос протона и двух электронов из положения 4 пиридинового цикла N-(,-дихлорбензил)-4-хлор-1,4-дигидропиридина 25 к атому углерода дихлорметиленовой группы, синхронизированный с отщеплением хлорид-аниона от указанной группы, с ароматизацией пиридинового цикла и образованием N-(-хлорбензил)пиридиниевой соли 28 (в альтернативе - аналогичный, но менее вероятный окислительно-восстановительный процесс превращения из 1-(,-дихлорбензил)-4-(1-пиридинио)-1,4-дигидропиридина 26 в N-(-хлорбензил)пиридил-4-пиридиниевую соль 27);

- нуклеофильное замещение атома хлора в N-(-хлорбензил)пиридиниевой соли 28 пиридиновым основанием с образованием N-(-хлорбензил)пиридил-4-пиридиниевой соли 27 (справедливо только для сильных пиридиновых оснований - 22а-в).

2.3 Природа восстановителя и механизм восстановительной конденсации стерически незатрудненных трихлорметиларенов с гидразинами в пиридине

В разделе 2.2 уже отмечалось, что бензотрихлорид 2а и его метилзамещенные, несущие только одну метильную группу в орто-положении - 2ж,з,м, практически не вступают во взаимодействие с пиридином и его замещенными в среде хлороформа или хлористого метилена при комнатной температуре, однако при кипячении в избытке пиридина образуют биспиридиниевые соли 24ж,з,м с примесью дихлорида 1-(4-пиридил)-пиридиния (выходы 4-6 %). То есть в отличие от высоко реакционноспособных о,о'-диметилзамещенных бензотрихлоридов 2и-л трихлорметиларены 2а,ж,з,м (и вероятно, другие ТХМА с одним орто-заместителем) весьма инертны по отношению к пиридиновым основаниям и способны претерпевать превращения в более жестких условиях преимущественно по пути нуклеофильного замещения двух атомов хлора трихлорметильной группы на остаток пиридина с образованием биспиридиниевых солей 24. Последние, как было нами показано, практически не способны к окислительно-восстановительным превращениям с получением соответствующих ароматических альдегидов 29 (или их производных) и 4-хлор- или 4-пиридилзамещенных пиридинов.

Полученные нами экспериментальные данные и результаты других, последующих работ свидетельствуют о том, что для ТХМА 2а,ж,з,м, характеризующихся невысокой реакционной способностью по сравнению с о,о'-диметилзамещенными ТХМА 2и-л, в условиях восстановительной конденсации может быть реализовано другое, альтернатив-ное изложенному в разделе 2.2 (схема 5) направление окислительно-восстановительных превращений, в котором доминирующим восстановителем выступает не пиридин, а гидразин или гидроксиламин.

Прежде всего, была рассмотрена возможность участия пиридиниевых солей типа 23 и 24 в восстановительной конденсации. Как нами было установлено, при нагревании соли 24а с гидрохлоридом гидразина в пиридине в присутствии воды (в условиях восстановительной конденсации) с высоким выходом получается бензойная кислота, а в отсутствие воды идет гетероциклизация с образованием 3,5-дифенил-1,2,4-триазола. В условиях восстановительной конденсации наблюдался также гидролиз соли 24б, полученной из 2,4-диметилбензотрихлорида 2ж и пиридина.

Для выяснения возможных путей восстановительной конденсации необходимо было исключить превращение о,о'-дизамещенных бензотрихлоридов типа 2и в пиридил-пиридиниевые и хлорпиридиниевые соли 27 и 28, а также другое характерное для трихлоридов типа 2и превращение - нуклеофильное замещение атомов хлора группы ССl3 под действием О- и N-нуклеофилов (воды и гидразинов).

С целью выявления направления восстановительной конденсации, не связанного с промежуточным образованием солей 27 и 28, было изучено взаимодействие мезитотрихлорида 2и с гидразином в присутствии 2-пиколина или 4-пиколина. Эти метилпиридины не образуют с мезитотрихлоридом 4-хлор- или 4-пиридинио-пиридиниевых солей вследствие стерических препятствий. Однако, при этом 4-пиколин дает достаточно стабильную монопиридиниевую соль типа 23. Оказалось, что в обоих случаях наблюдается восстановительная конденсация с образованием 2,4,6-триметил-бензальдазина (13г, Ar = 2,4,6-Ме3С6Н2) (схема 9, путь 1). Взаимодействие мезитотри-хлорида 2и с гидразином в присутствии 2,6-лутидина, неспособного к образованию соответствующих пиридиниевых солей, приводит к продукту неполного восстановления - N-(2,4,6-триметилбензоил)гидразону 2,4,6-триметилбензальдегида 19г (схема 9, путь 2).

Таким образом, восстановительная конденсация ТХМА с гидразином может проходить без образования пиридиниевых солей 27 и 28, а биспиридиниевые соли 24 в этих условиях не реагируют с гидразином.

На примере восстановления N'-фенилбензогидразоноилхлорида 33а (Ar = R = Ph, R' = H), было показано, что гидразоноилхлориды 33 способны восстанавливаться под действием гидразина и его замещенных в условиях восстановительной конденсации (0,5 ч кипячения в водном пиридине):

В то же время N,N-диметил-2,4,6-триметилгидразоноилхлорид (33б, Аr = 2,4,6-Me3C6H2, R = R' = Me) и соответствующий ему гидразоноилбромид 33в не изменяются при кипячении с 4-кратным избытком N,N-диметилгидразина в пиридине (схема 11).

Различие в поведении гидразоноилгалогенидов 33 нельзя объяснить только пространственными препятствиями или недостаточной активностью диметилгидразина как восстановителя. Так, с одной стороны, нами было показано, что мезитотрихлорид 2и при взаимодействии с диметилгидразином в присутствии пиридина дает с суммарным выходом более 80 % смесь 2,4,6-триметилбензальдегида 29и и его N,N-диметилгидразона (34б, Ar = 2,4,6-Me3C6H2, R = R' = Me; схема 11). С другой стороны, N,N-диметилгидразон 34б был также получен с выходом 37 % при взаимодействии мезитотрихлорида 2и с N,N-диметилгидразином в присутствии 2,6-лутидина.

Еще один возможный интермедиат восстановительной конденсации - N,N-Бис(-хлорбензилиден)гидразин 18а не изменяется при действии пиридина, а в присутствии избытка гидразина и пиридина дает с небольшим выходом бензальдазин 13а (9 %), но основным продуктом взаимодействия оказывается продукт гетероциклизации - 3,6-дифенил-1,2-дигидро-1,2,4,5-тетразин 35 (37 %):

Полученные данные не позволяли однозначно считать гидразоноилхлориды 33 интермедиатами восстановительной конденсации. В связи с этим была рассмотрена возможность превращения в гидразоны и азины некоторых соединений, которые могут образоваться из гидразоноилхлоридов в условиях восстановительной конденсации. Учитывая неоднозначность результатов, полученных при попытках восстановления гидразоноилхлоридов, необходимо отметить, что эти опыты проводились в присутствии пиридина и, следовательно, могли возникать гидразоноилпиридиниевые соли типа 36. В использованных условиях в результате взаимодействия гидразоноилхлоридов с гидразинами могли образоваться также гидразидины 37. Наконец, в присутствии основания гидразоноилхлориды (при R' = H) могли претерпевать дегидрохлорирование, приводящее к нитрилиминам 38.

Поскольку пиридиниевые соли не подвергаются восстановительной конденсации, можно предположить, что и образование солей типа 36 лишь затрудняет или делает невозможным восстановление гидразоноилхлоридов. То, что эта реакция восстановления идет и в отсутствие пиридина, было показано на примере взаимодействия бензотри-хлорида 2а с N,N-диметилгидразином.

Восстановление гидразидина 37 избытком гидразина до гидразона также представляется маловероятным, поскольку эти довольно лабильные соединения очень легко окисляются до формазанов, а восстановление гидразином гидразидинов, в том числе образующихся из гидразоноилхлоридов не наблюдается. Можно полагать, что образование гидразидинов 37, а также тетразина 35 является «тупиковым» процессом, не приводящим к продуктам восстановительной конденсации. В согласии с этим предположением находится и тот обнаруженный факт, что стабильный аналог гидразидинов - N-гидроксимезитоамидоксим - не изменяется в условиях восстановительной конденсации ТХМА с гидроксиламином в пиридине. Что касается возможности образования нитрилиминов 38 в условиях восстановительной конденсации, то реализация этого процесса не подтверждается (см. Беленький Л.И., Луйксаар С.И., Чувылкин Н.Д., Краюшкин М.М. // Изв. АН, Серия хим., 2000, № 5, С.888-895). Известно, в частности, что дифенилнитрилимин (38, R = Ar = Ph) генерируется из N-фенилбензгидразоноилхлорида в присутствии пиридина и присоединяется к последнему по схеме 1,3-диполярного циклоприсоединения с образованием 1,3-дифенил-сим-триазоло[4,3-a]-пиридина, который может быть идентифицирован в виде тетрафторбората 1,3-дифенил-сим-триазоло[4,3-а]-пиридиния. В условиях восстановительной конденсации бензотрихлорида 2а был выделен фенилгидразон бензальдегида (34, Ar = R = Ph, R' = H), но не удалось обнаружить образования как упомянутого тетрафторбората, так и аддукта дифенилнитрилимина со стиролом. По всей видимости, восстановление гидразоноил-хлорида 33 идет быстрее, чем его дегидрохлорирование с образованием нитрилимина.

Таким образом, второе направление восстановительной конденсации стерически незатрудненных ТХМА 2 с гидразинами в пиридине реализуется с участием гидразинов в качестве восстановителей и образованием a,a-дихлорбензилгидразина PhCCl2NN'RR' 39 и гидразоноилхлоридов 33 в качестве интермедиатов.

Резюмируя все изложенное, можно констатировать:

- в условиях восстановительной конденсации ТХМА 2 с гидразинами или гидроксиламином в пиридине могут протекать три конкурирующие направления превращений, два из которых приводят к продуктам восстановления трихлорметильной группы, а третье направление - к продуктам гетероциклизации (1,2,4-оксадиазолам, 1,3,4-оксадиазолам, 1,2,4,5-тетразинам);

- доминирующее направление превращений ТХМА определяется его строением и реакционной способностью;

- наиболее реакционноспособные о,о'-дизамещенные ТХМА 2и-л в условиях восстановительной конденсации или в более мягких условиях (в хлороформе или в хлористом метилене) преимущественно вступают в окислительно-восстановительные превращения с пиридином или его 3-R-замещенными с получением соответствующих ароматических альдегидов 19 или их производных и 4-хлорпиридинов 31 или 1-(4-пиридил)пиридиниевых солей 30; для этих ТХМА процессы восстановления гидразином (гидроксиламином) и гетероциклизации в данных условиях практически не реализуются;

- бензотрихлорид 2а в условиях восстановительной конденсации подвергается превращениям по трём направлениям, из которых основным (доминирующим) является процесс восстановления трихлорметильной группы под действием гидразина (гидроксил-амина) и минорными процессами - гетероциклизация и восстановление под действием пиридина;

- стерически незатрудненные метилзамещенные ТХМА 2 в условиях восстано-вительной конденсации подвергаются превращениям по всем трём направлениям, из которых основными являются процессы восстановления трихлорметильной группы под действием гидразина (гидроксиламина) и пиридина в качестве восстановителей, а процесс гетероциклизации является минорным или вообще не реализуется;

- взаимодействие о,о'-дизамещенных ТХМА 2и-л с пиридином или с его 3-R-замещенными в хлороформе или хлористом метилене представляет собой новый удобный и эффективный метод получения соответствующих ароматических альдегидов и 4-хлор-3-R-пиридинов или 1-(3-R-пиридил-4)-3-R-пиридиниевых солей;

- о,о'-дизамещенные ТХМА 2и-л можно рассматривать в качестве «мягких», г-селективных хлорирующих агентов по отношению к пиридину, его 3-R-замещенным и хинолину;

- восстановление трихлорметильной группы ароматических и гетароматических соединений с непосредственным участием пиридиновых оснований в окислительно-восстановительных превращениях носит общий характер и может быть инициировано действием сильных нуклеофилов, причем механизм и направление превращений определяются как строением и реакционной способностью исходного ароматического или гетероароматического соединения, так и природой нуклеофила.

3. Реакции некоторых N- и С-нуклеофилов с солями пиридиния,

полученными из о,оґ-диметилзамещенных трихлорметиларенов.

3.1. Взаимодействие о,оґ-диметилзамещенных ТХМА с аминопиридинами

Монопиридиниевые 23, биспиридиниевые 24, а также 1-(4-пиридил)пиридиниевые и 4-хлорпиридиниевые соли 27 и 28 (схема 5) имеют несколько электрофильных центров, которые могут подвергаться нуклеофильной атаке. Так, в рассмотренных в разделе 2.2 превращениях N-(4-пиридил)пиридиниевых или 4-хлорпиридиниевых солей 27 и 28 действие воды или водного этанола приводит к альдегидам 29 и гидрохлоридам 3-R-4-хлорпиридинов 31 или к солям пиридилпиридиния 30, то есть направляется на электрофильный хлорбензильный атом углерода с замещением пиридиниевого остатка и атома хлора на атом кислорода. Аналогичное направление нуклеофильной атаки реализуется и при действии гидразинов или гидроксиламина на соли 27, 28 непосредственно приводя к соответствующим продуктам восстановительной конденсации - гидразонам или оксимам.

Некоторые превращения, не связанные с восстановлением ТХМА, также могут протекать через стадию образования монопиридиниевых солей типа 23 с последующим нуклеофильным замещением одного или двух атомов хлора -дихлорбензильной группы. Так, это направление реализуется при получении биспиридиниевых солей 24 из стерически незатрудненных ТХМА 2 и пиридина.

Другим превращением указанного типа является взаимодействие о,оґ-диметил-замещенных ТХМА 2 с 2-аминопиридинами, изученное нами на примере реакций мезитотрихлорида 2и с 2-аминопиридином 22ж или 2-амино-5-бромпиридином 22з при молярном соотношении ТХМА : аминопиридин, равном 1 : 2. Это взаимодействие, осуществляемое в мягких условиях в хлороформе, приводит к необычным амидинам 40а,б с выходами 51-54 % (схема 13).

Строение этих соединений подтверждается данными спектроскопии ЯМР 1Н и 13С, ИК-спектров, а также результатами масс-спектрометрии и элементного анализа.

Образование таких «аномальных» продуктов, вероятно, протекает через стадию образования монопиридиниевой соли типа 23, которая вследствие пониженной электрофильности пиридинового цикла и, в частности, положений 4 и 6, не способна к нуклеофильному присоединению хлорид-аниона и атакуется аминогруппой второй молекулы пиридина с замещением подвижных атомов хлора дихлорметиленового фрагмента. Нуклеофильное замещение атома хлора указанного фрагмента эндоцикли-ческим атомом азота второй молекулы пиридина с образованием биспиридиниевых солей 24, очевидно, невозможно из-за стерических препятствий как со стороны о-метильных групп мезитильного остатка, так и о-аминогруппы пиридинового фрагмента.

Таким образом, на примере реакций мезитотрихлорида 2и с 2-аминопиридинами показано, что взаимодействие реакционноспособных о,оґ-диметилзамещенных ТХМА 2и-л с пиридинами, имеющими два нуклеофильных центра, может протекать без восстанов-ления трихлорметильной группы.

Однако не все замещенные пиридины, имеющие два нуклеофильных центра, одним из которых является эндоциклический атом азота, способны претерпевать превращения под действием о,оґ-диметилзамещенных ТХМА по обнаруженному направлению. В связи с этим следует упомянуть, что описанное в разделе 2.2 взаимодействие мезитотрихлорида 2и с 3-гидроксипиридином (22в), тоже имеющим два нуклеофильных центра, приводит к продуктам восстановления трихлорметильной группы - мезитоальдегиду 29и и соответствующей соли 1-(4-пиридил)пиридиния 30в (схема 5).

Очевидно, что направление взаимодействия о,оґ-диметилзамещенных ТХМА 2и-л с замещенными пиридинами, имеющими два нуклеофильных центра, определяется строением и реакционной способностью исходного пиридинового основания и, в частности, зависит от реакционной способности и расположения каждого нуклеофильного центра.

3.2. Реакции гетарилирования с участием пиридиниевых солей, полученных из о,оґ-диметилзамещенных трихлорметиларенов

Одним из центров нуклеофильной атаки пиридиниевых солей 23 или 24 (схемы 4 и 5) является положение 4 пиридинового цикла, что приводит к 4-замещенным пиридинам, в частности, к 4-хлорпиридинам 31 или к солям 1-(4-пиридил)пиридиния 27 и 30. Образование 4-пиридилгидразонов и 4-хинолилгидразона ароматических альдегидов 20б-г и 21 в условиях восстановительной конденсации ТХМА 2ж-и с гидразином также является примером такого направления нуклеофильной атаки. В присутствии сильного нуклеофила - гидразина происходит конкурирующее замещение гидразином (а не пиридином) атома хлора в положении 4 хлорпиридиниевых солей 28, причем образуется 4-пиридилгидразин, который при взаимодействии с соответствующими альдегидами 29 дает 4-пиридилгидразоны 20б-г. Аналогичное объяснение справедливо и для образования 4-хинолилгидразина, превращающегося в соответствующий гидразон 21.

Образование 4-пиридилгидразина и 4-хинолилгидразина можно рассматривать в качестве первых примеров реакции гетарилирования гидразина, по всей видимости, протекающей с участием соответствующих 4-хлорпиридиниевых (и 4-хлорхинолиниевых) солей 28 или 31.

Одной из задач настоящей работы было выяснение способности пиридиниевых солей 23, 24, 27 и 28 вступать во взаимодействие с различными N- и C-нуклеофилами по схеме реакции гетарилирования, по одному из положений 2 или 4 пиридинового цикла. Решение этой задачи позволило бы выявить и оценить синтетические возможности пиридиниевых солей, генерируемых in situ из доступных исходных реагентов, с целью получения замещенных пиридиновых и хинолиновых оснований.

На примере мезитотрихлорида 2и было показано, что о,оґ-диметилзамещенные ТХМА 2и-л при взаимодействии с пиридином в хлороформе или хлористом метилене образуют пиридиниевые соли, способные в присутствии пиперидина или морфолина давать продукты гетарилирования. Так, в исследованных нами превращениях, наряду с 2,4,6-триметилбензойным альдегидом 29и, охарактеризованным в виде азина 13г, были получены 4-пиперидинопиридин 41 или 4-морфолинопиридин 42 с выходами соответст-венно 48 % и 57 % (схема 15).

Из литературных данных известно, что практически все N-нуклеофилы, в том числе первичные и вторичные алифатические и ароматические амины (за редким исключением), относятся к «жестким» нуклеофилам и, как правило, демонстрируют высокую б-селективность присоединения к катионам 1-алкил- и 1-арилпиридиния. Так, ранее было описано присоединение пиперидина к 1-алкил-3-R-замещенным катионам пиридиния, в котором пиперидин выступает как «жесткий» нуклеофил, проявляя исключительно кинетическую б-селективность и образуя продукты 1,6-присоединения. Учитывая эти данные, можно констатировать, что исключительная -селективность обнаруженных нами реакций гетарилирования пиперидина и морфолина объясняется тем, что эти реакции протекают последовательно через стадии образования пиридиниевых солей 23 и 28. По всей видимости, именно нуклеофильное замещение пиперидином или морфолином атома хлора в 4-хлорпиридиниевой соли 28и (Ar = 2,4,6-Me3C6H2) ответственно за образование указанных продуктов гетарилирования: 4-пиперидино-пиридина (41) или 4-морфолинопиридина (42) по схеме 16:

Альтернативным путем получения соединений 41, 42 может быть замещение атома хлора в положении 4 гидрохлорида 4-хлорпиридина 31а соответствующим вторичным амином (схема 17). Однако этот путь представляется менее вероятным, поскольку гидрохлорид 4-хлорпиридина (31а) обладает меньшей реакционной способностью (меньшей электрофильностью) по сравнению с N-замещенной солью 28и.

Как уже упоминалось выше, одной из задач настоящей работы являлось выяснение способности пиридиниевых солей типа 23, 24, 27 и 28 вступать во взаимодействие с различными нуклеофилами, в том числе с C-нуклеофилами, по типу реакции гетарилирования. В качестве реагентов для получения наиболее реакционноспособных пиридиниевых солей нами также были выбраны мезитотрихлорид 2и и незамещенный пиридин, а в качестве С-нуклеофилов - р-избыточные ароматические системы: N,N-диметиланилин и индол. При этом в мягких условиях были получены соответствующие 4-замещенные пиридины - 4-(4-диметиламинофенил)пиридин 43 и 4-(3-индолил)пиридин 44 с выходами 30 % и 53 % (схемы 18 и 19):

В случае гетарилирования индола наряду с соединением 44 с небольшим выходом (7 %) был выделен 4-(3-индолил)-1-(4-пиридил)-1,4-дигидропиридин 45, получение которого можно рассматривать как первый пример непосредственного присоединения С-нуклеофила к N-замещенной N-(4-пиридил)пиридиниевой соли 27и:

-Селективность этих реакций гетарилирования определяется, по всей видимости, как экранированием -положений пиридиниевой соли объемным N-заместителем - ,-дихлор-2,4,6-триметилбензильной группой, так и «мягкой» нуклеофильностью -избыточ-ных систем N,N-диметиланилина и индола, которые атакуют наиболее «мягкий» электрофильный центр С-4 одной из солей пиридиния 23, 28и или 27и.

Касательно образования 4-(3-индолил)-1-(4-пиридил)-1,4-дигидропиридина 45 можно отметить, что аналогичные замещенные 1-(4-пиридил)-1,2- и 1,4-дигидропиридины 46 и 47 были получены при взаимодействии 1-(3-R,5-Rґ-4-пиридил)-3-R,5-Rґ-пириди-ниевых солей 30а,б,г (где R = H, Me; Rґ = H, Me) с трёххлористым фосфором и этанолом (Boduszek B., Wieczorek J.S. // Synthesis, 1979, № 6, p.454).

Рассматривая возможный механизм образования продуктов гетарилирования 41-44 и 45, можно констатировать, что вряд ли он реализуется по типу реакций нуклеофильного замещения N- или C-нуклеофилом остатка пиридиния в 1-(4-пиридил)пиридиниевых солях типа 30а, поскольку подобные превращения протекают в достаточно жестких условиях, отличных от используемых нами «мягких» реакционных условий. С другой стороны, не исключена возможность реакций указанных «жестких» N-нуклеофилов и «мягких» C-нуклеофилов с гидрохлоридом 4-хлорпиридина 31а, образующимся по схеме 6. Как известно, реакции различных нуклеофилов с 4-хлорпиридинами успешно используются для синтеза соответствующих 4-замещенных пиридинов.

Принимая во внимание мягкие условия изученных нами реакций с N- и С-нуклеофилами, трудно однозначно сказать, какая из солей 23, 28 или 31 ответственна за образование продуктов гетарилирования. Отметим при этом, что одними из наиболее изученных и эффективных реагентов гетарилирования являются N-ацилпиридиниевые соли, которые можно рассматривать как близкие аналоги пиридиниевых солей типа 23 и 28, несущие N-заместитель с подобными акцепторными свойствами.

Чтобы проверить способность моно- и биспиридиниевых солей типа 23 и 24 вступать в реакцию гетарилирования, мы попытались получить 4-пиперидино- или 4-морфолинопиридины 41 и 42 с использованием вместо мезитотрихлорида 2и бензотрихлорида 2а, который образует с пиридином биспиридиниевую соль 24а, но не способен в этих условиях к сколько-нибудь заметному образованию 1-(4-пиридил)-пиридиниевых и 4-хлорпиридиниевых солей 27 и 28. Однако эти попытки не привели к успеху: лишь при кипячении реагентов в хлороформе с выходом 4 % был выделен 4-пиперидинопиридин 41. Не удалось также получить желаемые продукты гетарилирования из достаточно стабильной биспиридиниевой соли 24а, предварительно полученной из бензотрихлорида 2а и пиридина. При кипячении в хлороформе соли 24а и пиперидина с последующим добавлением гидразингидрата к реакционной смеси с выходом 7 % был выделен лишь 3,6-дифенил-1,2-дигидро-1,2,4,5-тетразин 35а.

Следовательно, по отношению к указанным «жестким» N-нуклеофилам и «мягким» C-нуклеофилам нестабильные монопиридиниевые соли типа 23 и биспиридиниевые соли 24, получаемые из стерически незатрудненных ТХМА 2а,ж,з и пиридина, недостаточно реакционноспособны для взаимодействия по типу реакций гетарилирования, т.е. по электрофильному положению 2 или 4 пиридиниевого катиона. В то же время монопиридиниевые соли типа 23 и, еще более вероятно, N-замещенные 4-хлорпири-диниевые соли 28, генерируемые из о,оґ-диметилзамещенных ТХМА 2и-л и пиридина, являются достаточно реакционноспособными и удобными гетарилирующими агентами для N- и C-нуклеофилов. При этом реакции гетарилирования характеризуются исключительно -селективностью по отношению к пиридину. Эта селективность, как можно полагать, определяется как стерическим экранированием -положений пиридиниевой соли 23 объемным N-заместителем - ,-дихлор-2,4,6-триметилбензильной группой, так и тем, что гетарилирование «жестких» N-нуклеофилов протекает, по всей видимости, как нуклеофильное замещение атома хлора в положении 4 пиридиниевой соли 28 или гидрохлорида 4-хлорпиридина 31а. В случае же C-нуклеофилов -селективность гетарилирования обусловлена не только стерическим экранированием -положений пиридиниевой соли 23 объемным N-заместителем, но и известным «мягким» характером используемых С-нуклеофилов - р-избыточных ароматических соединений.

Таким образом, можно констатировать, что пиридиниевые соли типа 23 и 28, генерируемые из о,оґ-диметилзамещенных ТХМА 2и-л из пиридина или из 3-R-замещенных пиридинов, являются весьма реакционноспособными и относительно удобными гетарилирующими агентами для различных N- и C-нуклеофилов и могут успешно использоваться для синтеза соответствующих 4-замещенных пиридинов. Принципиальным отличием реакций гетарилирования нуклеофилов с участием пиридиниевых солей 23 и 28, генерируемых из о,оґ-диметилзамещенных ТХМА 2и-л и пиридина, от реакций гетарилирования с участием других N-замещенных катионов пиридиния является обязательная ароматизация промежуточно возникающих 1,4-дигидропиридинов с одновременным восстановлением ,-дихлорбензильной группы N-заместителя.

С учетом известных литературных данных и на основании полученных нами экспериментальных результатов, можно сделать следующие выводы:

- пиридиниевые соли, генерируемых in situ из о,оґ-диметилзамещенных ТХМА 2и-л и пиридина, весьма близки по своей реакционной способности и свойствам к катионам 1-ацилпиридиния и могут вступать аналогично последним в реакции присоединения (гетарилирования) с различными нуклеофилами;

- о,оґ-диметилзамещенные ТХМА 2и-л являются удобными алкилирующими агентами, способными эффективно и -селективно активировать пиридиновые основания в их реакциях с «жесткими» и «мягкими» нуклеофилами.

4. Реакции трихлорметиларенов с N-, O- и S-нуклеофилами, протекающие без восстановления трихлорметильной группы

4.1 Синтезы 2,5-дизамещенных 1,3,4-оксадиазолов на основе трихлорметиларенов и ацилгидразинов

Ранее при изучении реакции восстановительной конденсации ТХМА с гидразинами и гидроксиламином было обнаружено, что в случае трудно восстанавливающегося бензотрихлорида 2а наблюдается конкуренция между восстановительной конденсацией и гетероциклизацией (раздел 2.1, схема 3).

В связи с этим, одной из задач настоящего исследования было выявление таких условий взаимодействия ТХМА 2 с гидразином или его замещенными, которые были бы оптимальны для селективной гетероциклизации, приводящей к 2,5-дизамещенным 1,3,4-оксадиазолам, и позволили бы полностью исключить или свести к минимуму восстановительную конденсацию с образованием азинов 13 или гидразонов 16.

С этой целью было изучено взаимодействие ТХМА 2 с семикарбазидом и тиосемикарбазидом в условиях восстановительной конденсации и в модифицированных условиях. При взаимодействии ТХМА 2а,ж с семикарбазидом 48а или тиосемикарбазидом 49а в пиридине, помимо соответствующих семикарбазонов и тиосемикарбазонов ароматических альдегидов 50, 51, с выходами до 30 % были выделены 2-амино-5-фенил-1,3,4-оксадиазол 52а и 2-амино-5-арил-1,3,4-тиадиазолы 53а,б.

При этом соотношение двух конкурирующих процессов существенно зависит от строения ТХМА и определяется относительной легкостью восстановления последнего: для бензотрихлорида 2а выходы 1,3,4-оксадиазола 52а и 1,3,4-тиадиазола 53а были выше, чем выходы продуктов восстановительной конденсации 50а и 51а. В случае же 2,4-диметилбензотрихлорида 2ж продукты обеих реакций получались в соотношениях ~ 1:1, а 2,4,6-триметилбензотрихлорид 2и давал только соответствующие продукты восстановле-ния - семикарбазон 50в и тиосемикарбазон 51в.

Изменение условий проведения процесса, и в частности использование в качестве растворителя смеси пиридин - метанол, в общем случае привело к увеличению выходов продуктов гетероциклизации - 52а и 53а,б. Так, при взаимодействии бензотрихлорида 2а с семикарбазидом 48а или тиосемикарбазидом 49а в метанольно-пиридиновой смеси единственными продуктами превращений оказались соответственно 2-амино-5-фенил-1,3,4-оксадиазол 52а и 2-амино-5-фенил-1,3,4-тиадиазол 53а с выходами 63 % и 60 % (схема 21).

Таким образом, было показано, что использование в качестве растворителя смеси пиридина и метанола позволяет свести к минимуму процесс восстановительной конденсации (за исключением высоко реакционноспособного мезитотрихлорида 2и) и существенно повысить выход продуктов гетероциклизации - 2-амино-5-арил-1,3,4-оксадиазолов (52) или 1,3,4-тиадиазолов (53).

С целью оптимизации условий гетероциклизации и выявления зависимости выхода целевых продуктов от строения и реакционной способности реагентов, мы изучили особенности взаимодействия шести ТХМА (2а,ж-и,м,н), отличающихся наличием и характером заместителей, и двенадцати гидразидов: семикарбазида (48а), производных алифатических (48б), ароматических (48в-з) и гетероциклических (48и-н) карбоновых кислот в различных условиях, отличных от условий восстановительной конденсации. Общая схема исследуемых превращений ТХМА 2 с целью получения 2,5-дизамещенных 1,3,4-оксадиазолов приведена ниже (схема 22).

Логичным способом оптимизации условий гетероциклизации мог бы быть отказ от использования в качестве растворителя пиридина, поскольку последний, как показано нами выше, участвует в самом акте восстановления. Однако первые попытки исключить участие пиридина в исследуемой реакции не привели к успеху.

Так, в спиртовом растворе в присутствии карбоната натрия как основания при использовании метанола или этанола в качестве растворителей с переходом от бензотрихлорида 2а к его метилзамещенным 2ж и 2з,и резко ускоряется алкоголиз трихлорметиларенов. При этом основными продуктами реакции становятся сложные эфиры соответствующих замещенных бензойных кислот, а выходы оксадиазолов 14, 52, 54 не превышают 25 %. В случае же мезитотрихлорида 2и эфиры 2,4,6-триметил-бензойной кислоты оказались единственными продуктами реакции с выходом до 88 %.

Аналогичные результаты были получены при использовании морфолина или пиперидина в качестве оснований при взаимодействии 2,4,5-триметилбензотрихлорида 2з с 2-гидроксибензгидразидом 48г в метанольном растворе: выходы 2,5-диарил-1,3,4-оксадиазола 14н колебались в пределах 12-22 %, причем основным продуктом реакции оказался метиловый эфир 2,4,5-триметилбензойной кислоты (выходы 56 % и 63 %).

Применение же в качестве растворителя и основания триэтиламина, хотя и исключает возможность алкоголиза, не приводит к увеличению выхода оксадиазолов. При взаимодействии в метаноле или этаноле в отсутствие основания преимущественно протекает алкоголиз трихлорметиларенов.

Из апробированных условий наиболее оптимальные результаты даёт кипячение реагентов в течение 6-15 часов в метанольно-пиридиновом или этанольно-пиридиновом растворе при объемном соотношении спирт : пиридин от 2:1 до 5:1. В этих условиях выходы целевых 1,3,4-оксадиазолов находятся в пределах 22-97 % и заметно превышают выходы, достигаемые в других условиях. Добавление карбоната натрия к спиртово-пиридиновой смеси приводит лишь к снижению выхода 1,3,4-оксадиазолов 14 и 54 вследствие более эффективного алкоголиза ТХМА, промотируемого неорганическим основанием.

Рассматривая влияние природы исходных реагентов на выходы 1,3,4-оксадиазолов 14, 52 и 54, можно констатировать, что эффект строения ароматических гидразидов 48 проявляется довольно умеренно. Для реакций ТХМА 2а,ж-и,м с гидразидами кислот гетероароматического ряда 48и-м характерно некоторое снижение выхода целевых продуктов 54а-о по сравнению с выходами оксадиазолов 14 в реакциях ТХМА с гидразидами ароматических кислот 48в-з, причем особенно отчётливо это снижение проявляется для гидразидов 48и,к - производных 4,5-дибром-2-фуранкарбоновой и 2-тиофенкарбоновой кислот.

При переходе от незамещенного бензотрихлорида 2а к метилзамещенным ТХМА 2ж,з,и выходы 1,3,4-оксадиазолов в одинаковых условиях, как правило, снижаются с увеличением числа метильных групп в ароматическом кольце, что объясняется ускорением в том же гомологическом ряду параллельно протекающего алкоголиза ТХМА. В случае превращений наиболее реакционноспособного и легко восстанавливающегося 2,4,6-триметилбензотрихлорида 2и даже в оптимальных для гетероциклизации условиях, то есть при нагревании ТХМА и гидразида в спиртово-пиридиновом растворе, целевые 1,3,4-оксадиазолы получить не удается. Причем в этих условиях получаются лишь продукты двух конкурирующих процессов: замещенные гидразоны мезитоальдегида (19, 50), образующиеся в результате восстановительной конденсации, и эфиры 2,4,6-три-метилбензойной кислоты, получающиеся в результате алкоголиза трихлорида 2и.

С целью выяснения механизма взаимодействия бензотрихлоридов 2 с гидразидами 48 в спиртово-пиридиновом растворе и, в частности, выяснения роли пиридина, мы проверили возможность участия в гетероциклизации моно- (23) и биспиридиниевых солей (24), возникающих при взаимодействии трихлорметиларенов с пиридином по схеме 5. Нами было показано, что предварительно полученная биспиридиниевая соль 24з (Ar = 2,4,5-Me3C6H2) способна при взаимодействии с бензгидразидом 48в в метаноле превращаться в оксадиазол 14м (выход составил 14 %), однако, обнаружить образование солей 24 в указанных условиях гетероциклизации так и не удалось. С другой стороны, в условиях гетероциклизации могут образовываться N,N'-диароилгидразины 17 или N-ароил-Nґ-гетароилгидразины, например, в результате алкоголиза трихлорметиларенов. В частности, при взаимодействии 2,4,5-триметилбензотрихлорида 2з с салицилгидразидом 48г в метанольно-пиридиновом растворе наряду с оксадиазолом 14н в незначительном количестве был выделен N-(2,4,5-триметилбензоил)-N'-(2-гидроксибензоил)гидразин 17б. Однако, на примере предварительно полученного нами N-бензоил-N'-(3-нитробензоил)-гидразина 17в было показано, что такие N,N'-диацилгидразины (17) не циклизуются при кипячении в метанольно-пиридиновом растворе. Наиболее вероятным представляется участие в гетероциклизации промежуточно возникающих гидразоноилхлоридов 55 или сложных эфиров Nґ-ацилбензгидразоновых кислот типа 56, которые могут получаться при алкоголизе гидразоноилхлоридов 55. Реальность такой последовательности процесса гетероциклизации подтверждается выделением из реакционной смеси небольшого количества этилового эфира N'-ацетилбензгидразоновой кислоты 56а (выход 12 %), образование которого показано ниже (схема 23):

При использовании метанола соответствующий метиловый эфир Nґ-ацетилбенз-гидразоновой кислоты выделить не удалось, что согласуется с литературными данными о существенно большей лёгкости циклизации в 1,3,4-оксадиазолы метиловых эфиров Nґ-ацилбензгидразоновых кислот по сравнению с этиловыми эфирами типа 56.

Состав смесей и строение синтезированных соединений подтверждается данными элементного анализа, масс-спектрометрии, ИК- и ЯМР-спектроскопии. В ИК-спектрах всех 1,3,4-оксадиазолов имеются полосы поглощения в области 1620-1600 см-1 (С=N) и 1190-1100 см-1 (С-О-С), которые характерны для оксадиазольного цикла и согласуются с имеющимися литературными данными.

Таким образом, был разработан простой одностадийный метод синтеза 2,5-дизамещенных 1,3,4-оксадиазолов на основе ТХМА 2 и ацилгидразинов, обозначена область применения этого метода, включая возможность использования гидразидов гетероароматических кислот, изучена зависимость выхода оксадиазолов от строения исходных соединений и получены данные о механизме гетероциклизации. Последний, по всей видимости, включает промежуточное образование и циклизацию гидразоноил-хлоридов 55 и эфиров N'-ацилбензгидразоновых кислот 56.

4.2. Синтез симметрично замещенных 2,5-диарил-1,3,4-оксадиазолов взаимодействием трихлорметиларенов с гидразингидратом

Как было показано выше, при изучении реакций трихлорметиларенов 2 с ацилгидразинами 48 были выявлены основные факторы, определяющие направление превращений. В частности, в спиртовых растворах в отсутствие пиридина из бензотрихлорида 2а и его метилзамещенных 2ж,з,и в результате алкоголиза получаются, главным образом, эфиры ароматических карбоновых кислот, тогда как 2,5-дизамещенные 1,3,4-оксадиазолы 14, 52 и 54 образуются в качестве минорных продуктов. При взаимодействии этих же реагентов в пиридиновых растворах преимущественно или исключительно получаются продукты восстановительной конденсации - соответствую-щие N-замещенные гидразоны ароматических альдегидов 50. Оптимальным для гетероциклизации, приводящей к замещенным 1,3,4-оксадиазолам 14, 52 и 54, оказалось кипячение реагентов в смеси пиридина с метанолом или этанолом:

Вместе с тем, при кипячении ТМХА 2а,ж с гидразингидратом N2H4•H2O (мольное соотношение ТХМА : гидразингидрат равно 2 : 1) в смеси пиридин-метанол симметрично замещенные 2,5-диарил-1,3,4-оксадиазолы 14а,у были получены с довольно низкими выходами - 17 % и 25 %. При этом в случае бензотрихлорида (2а) наряду с 2,5-дифенил-1,3,4-оксадиазолом (14а) были выделены метилбензоат (выход 43 %) и бензгидразид 48в (выход 8 %).

Учитывая эти результаты, с целью более эффективного синтеза симметрично замещенных 1,3,4-оксадиазолов было решено отказаться от использования пиридина в качестве сорастворителя и акцептора хлористого водорода и проводить реакцию в иных условиях - при кипячении в этаноле в присутствии избытка гидразингидрата в качестве акцептора НСl. Было показано, что кипячение реагентов в этаноле в течение 40 минут приводит к 2,5-дифенил-1,3,4-оксадиазолу (14а, Ar = R) с выходом 96 %:

В указанных условиях аналогично бензотрихлориду 2а с гидразином реагируют галогензамещенные ТХМА 2в,н, проявляющие более низкую реакционную способность, - 4-хлорбензотрихлорид (2в) и 3-бромбензотрихлорид (2н), при этом выходы оксадиазолов 14ф,х составляют соответственно 81 % и 68 %. В случае о-замещенного ТХМА, 2-хлор-бензотрихлорида 2б, был выделен только продукт последовательного гидролиза и алкоголиза - этиловый эфир 2-хлорбензойной кислоты (78 %). Очевидно, в данных условиях вследствие стерических препятствий, обусловленных о-заместителем 2-хлор-бензотрихлорида 2б, конкурирующий алкоголиз трихлорметильной группы протекает намного быстрее, чем взаимодействие ТХМА 2б с гидразингидратом с промежуточным образованием гидразоноилхлорида 55, а возникающий при алкоголизе этиловый эфир 2-хлорбензойной кислоты вследствие тех же стерических препятствий и в условиях кратковременного взаимодействия практически не подвергается гидразинолизу.

В тех же условиях высоко реакционноспособный мезитотрихлорид 2и, который в спиртово-пиридиновых смесях дает лишь продукты восстановительной конденсации и алкоголиза, также не удалось подвергнуть гетероциклизации, так как он полностью превращается в этиловый эфир 2,4,6-триметилбензойной кислоты (выход 95 %). Это свидетельствует о том, что в спиртовой среде для высоко реакционноспособных о,о'-дизамещенных ТХМА 2 доминирующим процессом является алкоголиз.

С учетом полученных нами результатов детальная схема синтеза симметрично замещенных 1,3,4-оксадиазолов для реакций стерически незатрудненных ТХМА 2 с гидразингидратом в спиртовой среде включает в себя следующие стадии (схема 26):

- алкоголиз ТХМА с образованием дихлорацеталя 57, либо неполный гидролиз под действием воды с образованием ароилхлорида 58, либо образование гидразоноилхлорида 33 под действием гидразина (параллельно протекающие реакции);

- превращение дихлорацеталя 57 в ароилхлорид 58 с отщеплением RCl, либо под действием гидразина в эфир гидразинокислоты 59; альтернативный путь образования эфира гидразинокислоты 59 - взаимодействие гидразоноилхлорида 33 со спиртом (алкоголиз);

- взаимодействие эфира гидразинокислоты 59 с ароилхлоридом 58 или с дихлор-ацеталем 57 с образованием эфира Nґ-ацилбензгидразоновой кислоты 56;

- циклизация эфира Nґ-ацилбензгидразоновой кислоты 56 с отщеплением спирта в симметрично замещенный 1,3,4-оксадиазол; альтернативный путь - циклизация под действием основания гидразоноилхлорида 55, образующегося при взаимодействии ароилхлорида 58 или дихлорацеталя 57 с гидразоноилхлоридом 33.

Нежелательным, конкурирующим направлением превращений ТХМА 2 является взаимодействие ароилхлоридов 58 со спиртом с образованием эфиров соответствующих бензойных кислот, которые в условиях кратковременного взаимодействия практически не подвергаются гидразинолизу с образованием гидразидов кислот. Это направление взаимодействия преимущественно реализуется для стерически затрудненных ТХМА 2б,и. Так, 2-хлорбензотрихлорид 2б и мезитотрихлорид 2и, по всей видимости, реагируют не с молекулами спирта или гидразина, а с молекулами воды (из гидразингидрата), образуя ароилхлориды 58, которые легко превращаются в сложные эфиры соответствующих ароматических кислот. Последние, как мы показали экспериментально, в данных условиях не образуют в сколько-нибудь заметных количествах гидразиды ароматических кислот.

Таким образом, полученные нами результаты позволяют констатировать, что хорошие препаративные выходы симметричных 2,5-диарил-1,3,4-оксадиазолов 14 при взаимодействии ТХМА с гидразингидратом в этаноле (метаноле) можно достичь лишь для стерически незатрудненных ТХМА 2а,в,н, проявляющих к тому же невысокую реакционную способность. Для других ТХМА 2, в том числе для всех метилзамещенных гомологов бензотрихлорида 2ж-м, в этих условиях доминирующим процессом является алкоголиз с образованием сложных эфиров бензойных кислот.

4.3. Синтезы 1,4-бис-(5-R-1,3,4-оксадиазолил-2)бензолов

С целью получения полиядерных гетероциклических соединений, обладающих люминесцентными свойствами, мы распространили разработанный нами метод получения 2,5-диарилзамещенных 1,3,4-оксадиазолов 14 и 54 (см. раздел 4.1) на бифункциональный, выпускаемый в промышленном масштабе ТХМА - 1,4-бис(трихлорметил)бензол 2д, технология получения которого была нами разработана и запатентована.

Взаимодействие ТХМА 2д с некоторыми ацилгидразинами (48в,г,ж,м,н) в этанольно-пиридиновой смеси позволило нам получить ряд ранее описанных 1,4-бис-(5-R-1,3,4-оксадиазолил-2)бензолов 60в,г,ж,м,н с умеренными выходами в пределах 35-47 %. Обсуждаемые превращения представлены ниже на схеме 27:

Синтез 1,4-фениленбис-1,3,4-оксадиазолов типа 60 на основе бис(трихлорметил)-аренов и гидразидов кислот 48 до настоящей работы не был описан, хотя многие подобные гетероциклические системы, особенно с заместителем R = Ar, обладающие люминесцентной способностью, хорошо известны. Описанные ранее методы получения этих полиядерных гетероциклов характеризуются многостадийностью и основаны на относительно сложном препаративном синтезе исходных соединений, что весьма существенно ограничивает препаративную ценность и область применения таких методов синтеза, а также обусловливает высокую производственную себестоимость целевых продуктов.

Несмотря на то, что выходы 1,4-фениленбис-1,3,4-оксадиазолов 60в,г,ж,м,н по разработанному нами методу относительно невысоки (как и в случае диарилоксадиазолов 14, 52 и 54, это обусловлено параллельно протекающим алкоголизом), его несомненными преимуществами являются: доступность исходных соединений и растворителей; универсальность и простота синтеза (в одну стадию); возможность его реализации в промышленном масштабе с использованием обычного технологического оборудования.

Фениленбис-1,3,4-оксадиазолы 60 обладают весьма низкой растворимостью в большинстве обычных растворителей, что ограничивает возможность использования для их анализа и идентификации ЯМР-спектроскопии. Поэтому для доказательства строения синтезированных соединений нами получены и детально рассмотрены их масс-спектры электронного удара. При этом были впервые выявлены специфические направления фрагментации 1,4-фениленбис-1,3,4-оксадиазолов, пригодные для чёткой идентификации и подтверждения строения этих гетероциклических систем.

4.4. Особенности взаимодействия о,о'-дизамещенных трихлорметиларенов с ацилгидразидами при гетероциклизации

Как уже отмечалось, в реакциях трихлорметиларенов с гидразином и его производ-ными в пиридине или в смеси пиридина с метанолом (этанолом) соотношение двух конкурирующих процессов - восстановления ТХМА и гетероциклизации - зависит, в первую очередь, от строения исходного ТХМА 2 и определяется относительной легкостью восстановления последнего. Причем в присутствии спирта протекает и третий конкуриру-ющий процесс - алкоголиз трихлорметильной группы. Дальнейшее изучение взаимодей-ствия ТХМА 2 с гидразином или ацилгидразинами показало, что проведение реакции в смесях пиридина с этанолом или метанолом позволяет существенно увеличить (до 97 %) выходы продуктов гетероциклизации - 2,5-дизамещенных 1,3,4-оксадиазолов 14, 52 и 54. Однако, даже в этих, оптимальных для гетероциклизации условиях при взаимодействии мезитотрихлорида (2и) с гидразином и гидразидами карбоновых кислот (48) получить целевые мезитилзамещенные 1,3,4-оксадиазолы не удалось. В этом случае получались лишь продукты восстановительной конденсации - арилгидразоны 2,4,6-триметил-бензальдегида 19 и/или продукты алкоголиза - эфиры 2,4,6-триметилбензойной кислоты, причем выход последних в отсутствие пиридина достигал 88-95 %.

Такое специфическое поведение мезитотрихлорида, несомненно, обусловлено его строением и связанной с ним высокой реакционной способностью. Согласованный эффект трех метильных групп резко облегчает любое нуклеофильное замещение атомов хлора группы ССl3. В итоге направление реакции определятся конкуренцией присутствующих в реакционной смеси трёх нуклеофилов: гидразида, пиридинового основания и спирта. Последние два, как показали полученные нами результаты, оказываются наиболее сильными. В связи с этим представлялось весьма актуальным, как с теоретической, так и с практической точки зрения, найти такие условия реакции, которые позволили бы селективно получить 2,5-диарил-1,3,4-оксадиазолы из стерически затрудненных о,о'-дизамещенных трихлорметиларенов 2и-л. Основная задача при этом состояла в необходимости заблокировать нежелательные процессы алкоголиза и восстановительной конденсации путем использования других, более инертных растворителей и оснований. Так, восстановительную конденсацию можно предотвратить, если использовать в качестве основания и сорастворителя б- или г-метилпиридин, неспособный участвовать в акте восстановления.

Эта идея была успешно реализована в работе (Беленький Л.И., Луйксаар С.И., Краюшкин М.М., Химия гетероцикл. соедин., 1999, № 4, С.557-563) при использовании трет-бутанола вместо первичных спиртов (этанола, метанола), что позволило подавить нежелательный алкоголиз. При этом в качестве основания вместо пиридина был использован 2,6-диметилпиридин, который, как было показано нами ранее, неспособен из-за стерических препятствий образовывать с мезитотрихлоридом 2и пиридиниевые соли 23 и восстанавливать трихлорметильную группу. В итоге из высоко реакционноспособного мезитотрихлорида 2и и гидразидов 48в,г,е,о были получены 5-арил(гетарил)-2-(2,4,6-триметилфенил)-1,3,4-оксадиазолы 14ц-ш и 54п с выходами 50-80 %: