Моно- и полиядерные гетероциклические соединения с фрагментами экранированного фенола, синтез и применение

Размещено на http://www.allbest.ru

Размещено на http://www.allbest.ru

Введение

Актуальность темы. Актуальность исследований в области соединений, содержащих фрагменты пространственно-затрудненных (экранированных) фенолов, обусловлена как особенностями их строения и поведения в химических превращениях, так и широким диапазоном их применения в ряде отраслей промышленности, в том числе для решения задач обеспечения жизнедеятельности и здоровья человека.

Пространственно-затрудненные фенолы являются эффективными ингибиторами свободно-радикальных процессов, чем обусловлено их использование для защиты различных органических материалов от окислительной и термической деструкции. Большое значение приобрело использование производных экранированного фенола в качестве антиокислительных компонентов моторных и реактивных топлив, смазочных масел, пищевых продуктов. Соединения этого ряда обладают высоким индексом биологической активности, среди которых найдены высокоэффективные антиоксиданты, малотоксичные противовоспалительные нестероидные средства, антигипертензивные, антиаллергические, кардиологические и антимикробные препараты. Большое значение приобретает использование соединений экранированного фенола как компонентов полимерных и текстильных материалов. Создание эффективных текстильных вспомогательных веществ для модификации и защиты современных волоконных и нетканых материалов от окислительной деструкции, биоповреждений и других негативных воздействий, для создания текстильных изделий специального назначения является актуальной задачей химии и химической технологии в настоящее время.

Вместе с тем, несмотря на достигнутые успехи в этой области химии, на современном этапе развития промышленности новые материалы и технологические процессы требуют создания высокоэффективных препаратов с антиоксидантной активностью, обладающих комплексом утилитарных свойств, что ставит актуальную задачу синтеза и изучения свойств новых представителей ряда пространственно-затрудненных фенолов. Анализ исследований в этой области позволяет утверждать, что наиболее перспективный подход в направлении создания новых материалов состоит в объединении в одной органической молекуле фрагмента экранированного фенола с активными функциональными группами или, что лучше, гетероциклическими соединениями. Результаты некоторых исследований уже подтвердили, что сочетание в молекуле функционально-замещенного фрагмента и пространственно-затрудненной фенольной группы может привести к созданию новых соединений, обладающих комплексом полезных свойств, в том числе проявляющих биологическую активность. На наш взгляд, наиболее актуальное направление развития химии соединений экранированного фенола состоит в разработке методов синтеза полиядерных азотсодержащих гетероциклических соединений, в состав которых входят два и более фрагментов экранированного фенола.

Цель работы заключается в разработке общих подходов к синтезу моноядерных и - на их основе - конденсированных азотсодержащих гетероциклических соединений с фрагментом экранированного фенола, а также в поиске веществ с полезными свойствами среди синтезированных соединений. В рамках диссертационной работы решались следующие задачи:

1. Разработка ряда общих методов функционализации производных экранированного фенола - синтонов азотсодержащих гетероциклических соединений.

2. Разработка препаративных методов получения моноядерных гетероциклов с фрагментом экранированного фенола, способных к дальнейшим реакциям пристройки новых циклов.

3. Поиск путей синтеза различных азотсодержащих конденсированных гетероциклических систем с фрагментом экранированного фенола.

4. Поиск путей практического применения полученных соединений.

Постановка задач настоящего исследования обусловлена стремлением к созданию системного подхода в области поиска перспективных промышленных материалов нового поколения на основе экранированных фенолов.

Научная новизна. В ходе выполнения исследования, направленного на синтез и изучение свойств неописанных в литературе моноциклических и конденсированных азотсодержащих гетероциклических соединений с фрагментами экранированного фенола, впервые:

- установлено, что азометины ряда пространственно-затрудненного фенола под действием дииодида самария подвергаются димеризации в вицинальные диамины, содержащие 4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутил-фенильные группировки

- производные пространственно-затрудненного фенола с C=N-группировками (азометины, иминоэфиры, гидразиды, N-ацилгидразоны, семикарбазоны тиосемикарбазоны, дитиокарбазаты) использованы в качестве универсальных синтонов при получении различных азотсодержащих гетероциклических соединений с фрагментами экранированного фенола - производных имидазола, тиазола, оксазола, 1,2,4- и 1,3,4-оксадиазола, 1,2,4-триазола, пиперидина, хиназолина, сим-триазина

- получен ряд аннелированных гетероцикличских систем, содержащих 1 и более фрагментов экранированного фенола

- показано, что 2-имидазолины с фрагментом экранированного фенола подвергаются циклизации в 2,3-дигидропирроло[1,2-a]имидазолы и 2,3,5,6,7,7a- гексагидроимидазо[2,1-b]-оксазолы при взаимодействии с галогенметилкетонами и оксиранами.

- 1,2,4-триазол-5-тионы с фрагментом экранированного фенола использованы для получения тиазоло[2,3-c]1,2,4-триазолов и 5,6-дигидротиазоло [2,3-c]1,2,4-триазолов, разработан метод встречного синтеза тиазоло[2,3-c]1,2,4-триазолов, исходя из тиазолил-2-гидразина.

- иминоэфиры и их соли с фрагментом экранированного фенола, использованы для получения конденсированных гетероциклических соединений

- проведены широкие исследования прикладных свойств синтезированных функционально-замещенных и гетероциклических соединений, показана перспективность их применения в качестве эффективных присадок к углеводородным топливам, смазочным маслам, текстильных вспомогательных материалов. Среди полученных гетероциклов с фрагментом экранированного фенола найден ряд видов биологической активности: биоцидная, противовоспалительная, радиопротектроная, противоопухолевая и антилейкимическая, антимутагенная.

Практическая ценность. Разработаны новые препаративные методы получения различных моноциклических и полиядерных азотсодержащих гетероциклов на основе реакционноспособных соединений с фрагментом экранированного фенола, которые обеспечивают высокий выход и чистоту целевых продуктов. К очевидным достоинствам этих методов следует отнести универсальность, заключающуюся в возможности использования большого числа азотсодержащих синтонов для получения гетероциклов; простые схемы синтеза (2-3 стадии) из доступных исходных веществ; возможность широкой модификации заместителей с целью изменения в желаемом направлении свойств синтезируемых гетероциклов, а также исключительно высокую региоспецифичность реакций. Таким образом, разработка указанных методов открыла новые возможности для направленного синтеза гетероциклических соединений с заранее заданной структурой.

Среди синтезированных в данной работе соединений в результате направленного биоскрининга выявлены вещества, проявляющие высокую антимикробную, противогрибковую, антиоксидантную, противовоспалительную, противоопухолевую, радиопротекторную и антимутагенную активность при умеренной либо низкой токсичности.

В результате проведенных испытаний среди синтезированных гетероциклов выявлены соединения, являющиеся эффективными антиокислительными присадками для реактивных топлив и синтетических смазочных масел, компонентами композиционных присадок для стабилизации компаундированного дизельного топлива и минеральных смазочных масел, полифункциональными присадками к смазочными маслам, маслорастворимыми ингибиторами коррозии, антимикробными присадками к реактивным топливам и смазочным маслам, высокоэффективными защитными присадками, противоокислительными и биоцидными модификаторами химических волокон. Апробация работы. Основные результаты диссертационной работы докладывались и обсуждались на научном семинаре "Актуальные проблемы применения нефтепродуктов" (Псков, 1998), П Международной конференции "Актуальные проблемы химии и химической технологии" (Иваново, 1999), XI Всероссийской и XII, XV и XVI Международной конференциях "Химические реактивы, реагенты и процессы малотоннажной химии" (Уфа, 1998, 2002; Москва, 1999, 2003), III и V научно-технических конференциях "Актуальные проблемы состояния и развития нефтегазового комплекса России" Москва, 1999, 2003), Всероссийских научно-технической конференциях «Современные технологии и оборудование текстильной промышленности» (ТЕКСТИЛЬ-2002, Москва; ТЕКСТИЛЬ-2003, Москва), II и III Всероссийских научно-практических конференциях «Нефтегазовые и химические технологии» (Самара, 2001, 2003), VI Республиканской научно-технической конференции "Нефтехимия-2002" (Нижнекамск, 2002), Международной научной конференции студентов, аспирантов и молодых ученых "Ломоносов-2003" (Москва), 2-ой Всероссийской научно-практической конференции "Нефтегазовые и химические технологии".

1. Синтез функционально-замещенных производных пространственно-затрудненного фенола

фенол ингибитор экранированный

Открытые почти 130 лет назад, азометины (основания Шиффа) в ряду экранированных фенолов до сих пор изучены недостаточно. Поэтому было изучено взаимодействие доступных карбонильных соединений этого типа 4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилбензальдегида (2.1) и 4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилацетофенона (2.2) с различными аминами и диаминами, гидразином, тиосемикарбазидом и их производными.

Рис. 1

Обычно азометины получают взаимодействием эквимолекулярных количеств карбонильного соединения и первичного амина в спиртовом растворе при умеренном нагревании. Однако в случае гидроксибензальдегида (2.1) оказалось, что в указанных условиях реакция гладко протекает только с алифатическими аминами, бензиламином и 4-амино-2,2,6,6-тетраметилпиперидином - при кипячении эквимолекулярных количеств реагентов в этаноле или пропаноле-2 в течение 4-5 час. Целевые азометины (2.3а-в, и-п) образуются с выходами 74-90%.

Азометины (2.3г-м) получены при кипячении реагентов в толуоле или диоксане в присутствии каталитических количеств уксусной кислоты или п-толуолсульфокислоты в течение 12-14 ч с выходами 72-84 %. Различия в протекании реакций для алифатических и ароматических аминов связаны со снижением основности аминогруппы при переходе от алифатических производных к ароматическим и гетероциклическим и с пониженной реакционной способностью карбонильной группы в альдегиде (2.1). Азометины (2.6) и (2.7) получены с выходами 80-82% при кипячении альдегида (2.1) с 4-аминоморфолином или 4-амино-1,2,4-триазолом в спирте. Бисазометины (2.5а-в) образуются с выходом 74 % при кипячении (2 ч) альдегида (2.1) с гидразингидратом, 1,2-этилендиамином или 1,6-гексаметилендиамином (молярное соотношение 2:1) в пропаноле-2 в течение 1,5 ч. Не получены бисазометины альдегида (2.1) с 2,6-диаминопиридином, 2,4-диамино-6-фенил- и 2,4-диамино-6-додецил-симм-триазином: несмотря на проведенное варьирование условий реакции (температура, продолжительность процесса, растворитель, количество кислотного катализатора и т.д.), из реакционных смесей были выделены только исходные соединения.

Из 4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилацетофенона (2.2) и гексиламина, бензиламина, п-аминофенола, 2-аминотиазола и 2-аминопиридина с выходами 62-73% синтезированы азометины (2.4а-д ; см. табл. 2.3). Азометины (2.4а,б) получены при кипячении эквимолекулярных количеств реагентов в этаноле (3ч), а азометины (2.4в-д) при длительном (14-16 ч) кипячении в толуоле с каталитическим количеством уксусной кислоты.

Изучено взаимодействие бензальдегида (2.1) и ацетофенона (2.2) с гидразидами -гидроксифенилуксусной (миндальной), 2-фуранкарбоновой (пирослизевой), индолил-3-уксусной, 4-пиридинкарбоновой (изоникотиновой), бензимидазолил-2-уксусной и бензотиазолил-2-тиоуксусной кислот. Установлено, что соответствующие N-ацилгидразоны 4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилбензальдегида (2.8а-е) и 4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилацетофенола (2.9а,б) N-ацил-N'-(-R1-4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилбензилиден)гидразины могут быть получены с хорошими выходами при кипячении эквимолекулярных количеств реагентов в пропаноле-2 (5-6 ч) в присутствии каталитических количеств уксусной кислоты.

Рис. 2

Конденсация бензальдегида (2.1) с тиосемикарбазидом, 4-фенил -, 4-аллилтиосемикарбазидом в 4-R-тиосемикарбазоны (2.10а-в) также протекает в условиях кислотного катализа с выходами 73-79 % (метод А), а метиловый эфир N-(4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилбензилиден)- дитиокарбазиновой кислоты (2.11) был получен с выходом 86 % в при кипячении эквимолекулярных количеств альдегида (2.1) и метилдитиокарбазата в метаноле в течение 1 ч.

При продолжительном (14-16 ч) кипячении метилового эфира (2.11) с избытком аллиламина, морфолина, 2-аминотиазола или 4-амино-2,2,6,6-тетраметилпиперидина (молярное соотношение 1:2) в бутаноле-1 также получены тиосемикарбазиды 10в-е с выходами 58-66 % (метод Б).

Синтезирован ряд ацилгидразонов (2.13) с одной и двумя группами экранированного фенола на основе гидразида 2-(4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилфенилтио)уксусной кислоты (2.12) и ряда ароматических и гетероциклических альдегидов.

Рис. 3

Одним из наиболее изученных химических превращений азометинов является их восстановление до вторичных аминов. В работе исследовано восстановление N-замещенных 4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилбензилиденаминов (2.3б,в,ж,к,м-о) при действии боргидрида натрия в спиртах (метод А), одного из наиболее эффективных и в то же время селективных восстановителей С=N- связи в азометинах различного строения. Установлено, что наиболее целесообразно проводить восстановление азометинов (2.3б,в,ж,к,м-о) при кипячении реагентов (молярное соотношение азометин : NaBH4 = 1 : 2) в этаноле в течение 4-5 ч с контролем при помощи ТСХ до исчезновения в реакционной смеси исходного азометина). Целевые N-R-4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилбензиламины (2.14а-ж) образуются с выходами 68-83%. При проведении реакций в метаноле или пропаноле-2 выходы аминов снижаются на 10-15%. Увеличение количества боргидрида натрия до 3-4-х эквивалентов и продолжительности процесса до 6-8 ч не приводит к заметному повышению выходов бензиламинов (2.14а-ж).

Восстановление боргидридом натрия N-(2-гидроксифенил)- (2.3д) и N-(4-гидроксифенил)-4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилбензилиденамина (2.3е) оказались неудачными из реакционных смесей были выделены только исходные азометины (2.3д,е). По-видимому, это связано с тем, что в щелочной среде, которая реализуется в ходе реакции, азометины (2.3д,е) подвергаются таутомерному превращению в соответствующие п- или о- хинонамины, которые инертны по отношению к боргидриду натрия. N-бензил- (2.14б) и N-(2-метоксифенил)-4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилбензиламин (2.14в) были также синтезированы с выходами 42-46% каталитическим гидрированием азометинов (2.3в,ж) в присутствии 5% мас. платинового катализатора при атмосферном давлении и температуре 45-500С (1-1,5 ч) в уксусной кислоте (метод Б). Однако при гидрировании азометинов (2.3в,к) в этаноле в присутствии 10% мас. никеля при 400С и давлении 80 атм происходит разложение и сильное осмоление гидрогенизата, из которого не удалось выделить индивидуальные соединения. Восстановлением азометинов (2.3п) и (2.5б) получены производные этилендиамина (2.16) - (2.18) с фрагментами экранированного фенола при атомах азота. Монозамещенный этилендиамин (2.18) был также получен с выходом 55% встречным синтезом алкилированием безводного этилендиамина 4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилбензилхлоридом.

В последние годы бурно развивается применение дииодида самария в качестве мощного агента одноэлектронного переноса. Этот реагент широко используется в восстановительной димеризации карбонильных соединений в виц-диолы, в конденсациях типа пинаколиновой и других.

Рис. 4

Для синтеза этилендиаминов с фрагментами экранированного фенола применен метод восстановительной димеризации азометинов при действии иодида самария. Установлено, что при кипячении азометина (2.3в) с SmJ2 (молярное соотношение 1:3) в безводном тетрагидрофуране в атмосфере аргона и хроматографировании остатка на силикагеле с выходом 74% образуется 1,2-ди(бензиламино)-1,2-ди-(4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилфенил)этан (2.15б) в виде смеси мезо- и DL- диастереомеров. Восстановительная димеризация азометинов (2.3а,ж,к,м,о) и (2.6) проводилась в аналогичных условиях, однако для полного превращения необходимым оказалось более продолжительное кипячение в ТГФ - 14-18 ч (контроль при помощи ТСХ); в этих условиях целевые виц-диамины (2.15а, в-ж) образуются с выходами 62-83%. При уменьшении количества дииодида самария до 1,5-2 эквивалентов на 1 эквивалент азометина (2.3) выход соответствующего диамина 15) снижается до 34-40%, а увеличение количества диодида самария до 4-5 эквивалентов практически не приводит к повышению выхода.

Разработаны методы синтеза 4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилфенилтиоуксусной кислоты и ее производных - эфиров, амидов, нитрила, гидразида и других алкилированием 4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилтиофенола различными производными хлоруксусной кислоты.

Рис. 5

Кроме алкилирования 4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилтиофенола, ряд продуктов получен в реакциях нитрила, хлорангидрида и гидразида 4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилфенилтиоуксусной кислоты.

Рис. 6

Рис. 7

2. Синтез моноциклических гетероциклов с фрагментами экранированного фенола

Задачей этого раздела исследования стали поиск и разработка методов синтеза возможно большего количества гетероциклических соединений различных классов, имеющих в своей структуре группировки пространственно-затрудненного фенола.

Традиционно большое внимание уделяются поиску новых -лактамных антибиотиков, обладающих широким спектром антимикробного действия и одновременно являющихся ингибиторами -лактамаз. В работе изучено взаимодействие азометинов (2.3), (2.6) и тиосемикарбазонов (2.10) с хлорацетилхлоридом в присутствии триэтиламина. При выдерживании эквимолекулярных количеств реагентов в безводном бензоле при 200С в течение 3-4 ч из соединений (2.3в,г,к,м), (2.6) и (2.10б) с хорошими выходами 1-R-3-хлор -4-(4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилфенил)азетидин-2-оны (2.31а-е).

Рис. 8

При использовании азометинов N-алкил- (2.3а-б), N-(2-гидроксифенил)- (2.3д), N-(4-гидроксифенил)- (2.3е) и N-(2-меркаптоэтил)азометина (2.3о) во всех случаях наблюдалось сильное осмоление реакционных смесей, из которых не удалось выделить индивидуальные соединения.

Исследовано присоединение диметилового эфира ацетилендикарбоновой кислоты (ДЭАДК) к N-замещенным бензилиденаминам.

Рис. 9

Установлено, что при выдерживании эквимолекулярных количеств N-(п-толил)азометина (2.3г) и ДЭАДК в эфире, содержащем 5% мас. воды, в течение 72 ч при 20 0С выделяется осадок метилового эфира 1-(п-толил)-2-(4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилфенил)-4-гидрокси-5-оксо-3-пирролин-3-карбоновой кислоты (2.20б), выход которого составил 17%. Варьирование условий реакции показало, что наилучший выход (31,5%) целевого метилового эфира (2.20б)достигается при проведение реакции в течение 96 ч при 10-150С с последующим кратковременным (5-10 мин) кипячением реакционной смеси в системе растворителей эфир - гексан (75:25) в присутствии 2% мас. воды при мольном соотношении азометин (2.3г) : ДЭАДК, равном 1,5:1. При проведении циклоприсоединения ДЭАДК к другим азометинам в аналогичных условиях метиловые эфиры 1-R-2-(4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилфенил)-4-гидрокси-5-оксо-3-пирролин-3-карбоновых кислот (2.20а, в-д) образуются с выходами 27-41%.

2-Имидазолины с (4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилфенилтио)-метильным заместителем получены в реакции гидрохлорида иминоэфира (4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилфенилтио)-уксусной кислоты (2.32) с этилендиамином и N-замещенными этилендиаминами (4час, кипячение в абсолютном метаноле).

Наличие заместителя при одном из атомов азота этилендиамина несколько увеличивает выходы конечных продуктов.

Использован также альтернативный метод - алкилирование (4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилфенил)-тиолята натрия 1-R-2-хлорметил-2-имидазолинами (2.35а-в).

Разработан метод получения производных имидазола с -(4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилфенил)винильным фрагментом из азометинов и 4-арилиденоксазолонов-5. Установлено, что при непродолжительном кипячении (3-4 ч) эквимолекулярных количеств реагентов в уксусной кислоте с выходами 67-80% образуются 1-R-2-[-(4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилфенил)винил]-4-бензилиден-2-имидазолин-5-оны (2.36а-г).

Рис. 10

В спирте или диоксане (кипячение, 5-6 ч) реакция не проходит. Поэтому можно утверждать, что уксусная кислота выполняет роль катализатора.

Известен пример образования производных имидазолина при ацилировании бисазометинов этилендиамина.

Установлено, что при непродолжительном кипячении (2-3 ч) бисазометина (2.5б) с хлоранидридами кислот в присутствии триэтиламина при молярном соотношении реагентов 1:2:2 в ацетонитриле с выходами 56-64% образуются 1,3-диацил-2-(4-гидрокси- 3,5-ди-трет-бутилфенил) имидазолидины (2.37а-г).

Проведение реакции в малополярных растворителях (бензоле, дихлорметане) снижает выходы 1,2-диацилимидазолинов (2.37) до 28-33%, при этом наблюдается значительное осмоление реакционных смесей.

Нами разработан препаративный метод получения 1-(4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилфенилтиоацетил)-3-R-5-R1-пиразолов (2.38) с выходами 68-92 %, который состоит в нагревании (5-8 ч) эквимолекулярных количеств гидразида (2.12) с 1,3-дикетонами или ацилуксусными эфирами в пропаноле-2 или диоксане в присутствии каталитических количеств n-толуолсульфокислоты. Реакция без кислотного катализатора приводит к смеси пиразолов (2.38) и 5-гидроксипиразолинов (2.39).

Рис. 11

Лучшие выходы пиразолонов (2.40) достигнуты при кипячении эквимолекулярных количеств реагентов в метаноле или пропаноле-2 в течение 4-6 ч.

Производные тиазолидина с фрагментами пространственно-затрудненного фенола мало изучены и представлены в литературе единичными примерами. В настоящей работе в исследована возможность получения производных тиазола из бензилиденаминов (2.3б-г,е,м,н) и 4-фенилтиосемикарбазона 4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилбензальдегида (2.10б). Найдено, что в результате взаимодействия азометинов с тиогликолевой кислотой образуются соответственно 2-(4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилфенил)-3-алкил(арил, гетерил) (2.41а-е) и -3-(3-фенилтиоуреидо)тиазолидин-4-он (2.41ж). Лучшие выходы тиазолидин-4-онов (2.41а-ж) получены при кипячении реагентов в бензоле или диоксане в течение 8-10 ч при молярном соотношении азометин : тиогликолевая кислота 1:2 - 1:2,5.

При нагревании бисазометинов (2.5б,в) с тиогликолевой кислотой (12-15 час, молярное соотношение 1:5 - 1:6) в бензоле с выходами 52-55% были получены ,-бис [2-(4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилфенил)-4 оксотиазолидин-3-ил]алканы (2.42а,б). Выходы соединений (2.42а,б) могут быть увеличены до 72-74% при проведении циклизации в присутствии 5-10% мол. безводного хлорида цинка.

Рис. 12

При взаимодействии растворов эквимолекулярных количеств азометинов (2.3а,г,к), (2.6) или 4-фенилтиосемикарбазона (2.10б) и оксалилхлорида при 20 0С в диоксане рассчитанным количеством воды при комнатной температуре с выходами 45-54% образуются 2-(4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилфенил)-3-R-оксазолидин-4,5-дионы (2.43а-д). В отсутствие воды указанные выше азометины с оксалилхлоридом не взаимодействуют. Вероятно, в присутствии воды первоначально образуется продукт частичного гидролиза оксалилхлорида - монохлорангидрид щавелевой кислоты, - который и является реагентом в реакции циклоконденсации, приводящей к соединениям (2.43).

Рис. 13

4,5-Дигидро-1,2,4-оксадиазолы (2- 1,2,4-оксадиазолины) могут быть получены в результате реакций 1,3-диполярного циклоприсоединения N-оксидов ароматических нитрилов (1,3-диполей) к азометинам. 1,3-Диполи получены in situ из хлорангидридов бензгидроксамовой и 4-нитробензгидроксамовой кислоты в присутствии диполярофилов - азометинов (2.3в,е,к,м) и (2.6). Обычно для генерации N-оксидов нитрилов из хлорангидридов гидроксамовых кислот применяют два способа - действие основания или нагревание в ароматических углеводородах В нашей работе синтез 1,2,4-оксадиазолинов реакцией 1,3-диполярного циклоприсоединения был осуществлен обоими методами:

А. Обработка смеси хлорангидрида арилгидроксамовой кислоты и азометина (соединений (2.3в,е,к,м или 2.6) триэтиламин в эфире при комнатной температуре. Б. Кипячение эквимолекулярных количеств хлорангидрида и соответствующего азометина в бензоле до прекращения выделения хлористого водорода (термическая конденсация'').

Рис. 14

При проведении реакций этими методами удалось избежать значительного образования фуроксанов (3,4-диарил-1,2,5-оксадиазол-N-оксидов) - продуктов циклодимеризации исходных N-оксидов нитрилов.

В методе А выходы продуктов (2. 44а-ж) составляют 34-60% процентов за 45-48 ч. Изменение мольного соотношения хлорангидрид : азометин не влияет на выходы целевых продуктов и продолжительность реакций; поэтому все конденсации по методу А проведены при эквимолекулярном соотношении реагентов.

При взаимодействии реагентов в кипящем бензоле (метод Б) реакция завершается за 24-30 час, а выходы составляют 57-74%. Использование кипящего толуола приводит к образованию значительного количества смолообразных продуктов и снижению выходов.

Ключевым соединением в синтезе 1,3,4-окса(тиа)диазолов с фрагментом экранированного фенола и конденсированных гетероциклических соединений на их основе мы избрали гидразид 2-(4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилфенилтио)уксусной кислоты (2.12). Известно, что при обработке 1-ацилтиосемикарбазидов гипогалогенитами металлов в щелочной среде протекает их циклизация в производные 2-амино-1,3,4-оксадиазола. 1-Ацилтиосемикарбазид 32(2.45), полученный при нагревании гидразида (2.12) с роданидом аммония в разбавленной соляной кислоте, при обработке раствором трииодида калия в щелочной среде превращается в оксадиазол (2.46) с выходом 47 - 51%, выделяется также некоторое количество исходного тиосемикарбазида (2.45). Варьирование времени протекания и замена иода бромом не привели к заметному повышению выхода желаемого продукта.

Рис. 15

Разработан альтернативный метод: взаимодействие гидразида (2.12) с бромцианом в смеси диоксан - вода в присутствии бикарбоната натрия при 50 - 55оС в течение 1 - 2 час целевой гетероцикл был получен с выходом (83 - 85%) (метод Б). 2-Амино-5-(4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилфенилтиометил)-1,3,4-тиадиазол (2.47) получен в результате кислотно-катализируемой циклизации 1-ацилтиосемикарбазида (2.45) в кипящем толуоле в присутствии метансульфокислоты в течение 1.5 - 2часов, что позволило тиадиазолиламин с выходом 62 - 65% от теоретического.

3-Замещенные 1,2,4-триазолин-5-тионы являются удобными синтонами в синтезе тиазоло[2,3-с]триазолов и других конденсированных гетероциклических соединений с ядром триазола. Мы исследовали некоторые возможности синтеза производных триазола с остатками экранированного фенола. Для получения триазолил-5-тионов с фрагментами экранированного фенола были использованы гидразиды 4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилбензойной (2.48а), -(4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилфенил)пропионовой (2.48б), -(4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилфенилтио)пропионовой (2.48в) бензойной (2.48г) и индол-3-карбоновой кислот (2.48д).

При кипячении гидразидов (2.48а-д) с тиоцианатом аммония (молярное соотношение 1:2) в разбавленной соляной кислоте с выходами 58 - 76% образуются 1-ацилтиосемикарбазиды (2.49а-д), которые при обработке 5%-ным раствором NaOH в этаноле (кипячение, 3 - 4 час) с последующей нейтрализацией реакционной массы соляной кислотой дают 3-R-1,2,4-триазолин-5-оны (2.50а-д).

Рис. 16

1Н-1,2,4-Триазолин-5-тионы (2.50а,в) получены также встречным синтезом - циклизацией гидрохлорида иминоэфира 4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилфенилтиоуксусной кислоты (2.32) с тиосемикарбазидом и 4-фенилтиосемикарбазидом с выходами 58-64% при кипячении эквимолекулярных количеств реагентов в смеси абсолютный метанол - триэтиламин в течение 3-4 ч.

Строение синтезированных 3-(4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилфенилтио-метил)-4-R-1Н-1,2,4-триазолин-5-тионов (2.50а-в) подтверждено также их химическими превращениями. При кипячении 1Н-1,2,4-триазолин-5-тионов с никелем Ренея в спирте в течение 1,5-2 ч происходит их частичное обессеривание, и с выходами 77-89% образуются 3-(4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилфенилтиометил)-1-R-1,3,4-триазолы (2.51а-в).

Рис. 17

Алкилированием 1Н-1,2,4-триазолин-5-тионов (2.50а-в) метилиодидом, хлоруксусной кислотой или -бромацетофеноном в этаноле в присутствии 5%-ного раствора щелочи (кипячение, 3-4 ч) с выходами 64-86% получены 2-(4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилфенилтиометил)-4-R-5-(R1-тио)-1,3,4-триазолы (2.52а-е). На основании спектральных данных им приписано строение 3-замещенных 4-R1-1Н-1,2,4-триазолин-5-тионов, а не таутомерных им 3-замещенных 5-меркапто-4-R1-4Н-1,2,4-триазолов.

Для синтеза 4-амино-5-меркапто-1,2,4-триазолов использованы гидразиды карбоновых кислот с фрагментом пространственно-затрудненного фенола (2.48а-в). При их взаимодействии с сероуглеродом в метанольном растворе гидроксида калия с последующем алкилированием in situ полученных тиолятов 3-ацилдитиокарбазиновых кислот метилиодидом с выходами 80 - 88% были получены метиловые эфиры 3-ацилдитиокарбазиновых кислот (2.53а-в), которые при кипячении в спирте с избытком гидразингидрата гладко циклизуются в 3-R-4-амино-5-меркапто-1,2,4-триазолы (2.54а-в).

Рис. 18

Нами исследовано взаимодействие азометинов (2.3б,г,к,м) и N-ацилгидразонов (2.8б,г) с глутаровым ангидридом. При кипячении эквимолекулярных количеств реагентов в течение 6-8 ч в смеси (1:5) уксусная кислота диоксан с хорошими выходами образуются 1-алкил(арил,гетерил)- (2.55а-г) и 1-(N-ациламино)-6-(4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилфенил)-2-оксопиперидин-5-карбоновые кислоты (2.55д,е). В отсутствие уксусной кислоты образование 2-оксопиперидин-5-карбоновых кислот (2.55) не происходит.

Рис. 19

5-Арил-2,3-дигидрофуран-2,3-дионы являются реакционноспособными соединениями, которые в мягких условиях подвергаются термическому декарбонилированию. Образующиеся при этом неустойчивые арилкетены могут вступать in situ в реакции 4 + 2-циклоприсоединения с соединениями, содержащими кратные связи, в том числе - с основаниями Шиффа. При кипячении эквимолекулярных количеств азометинов (2.3в,е,к) или (2.6) и 5-арил-2,3-дигидро-2,3-дионов в безводном бензоле в течение 2 ч с выходами 50-67% образуются 3-замещенные 6-арил-2-(4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилфенил)-2,3-дигидро-4Н-1,3-оксазин-4-оны (2.56а-д).

При термическом декарбонилировании N-ацилгидразонов (2.8а-е) и 4-R-тиосемикарбазонов (2.10б,в) образуется только продукт димеризации бензоилкетена - 4-окси-3-бензоил-6-фенилпиран-2-он. Это свидетельствует о том, что в реакциях 4 + 2 - циклоприсоединения N-ацилгидразоны (2.8а-е) и 4-R-тиосемикарбазоны (2.10б,в) являются значительно менее реакционноспособными, чем азометины. Реакция бензоилкетена с азометинами (2.4а-д) также оказалась безуспешной.

Рис. 20

Неожиданно было обнаружено, что 5-фенил-2,3-дигидрофуран-2,3-дион все же реагирует с азометинами (2.4б,в) при кратковременном (10-15 мин) нагревании в кипящем бензоле, т.е. в условиях, исключающих образование бензоилкетена. Спектральные и аналитические данные выделенных продуктов реакции соответствуют N-R-N-[-(4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилфенил)винил]амидам 3-бензоилпировиноградной кислоты ((2.57а,б). Образование соединений (2.57), вероятно, является следствием возможности существования азометинов (2.4) в форме енамина, концентрация которой достаточна для того, чтобы реакция протекала аномально, причем с достаточно высокой скоростью. 2,3-Фурандион в данном случае выполняет роль ацилирующего агента.

До начала наших исследований в литературе практически отсутствовали сведения о производных хиназолина с фрагментами экранированного фенола. Известно, что 2-метил-4Н-3,1-бензоксазин-4-он при взаимодействии с основаниями Шиффа превращается в 3-замещенные 2-стирил-(3Н)-хиназолин-4-оны. Этот метод использован нами для получения 2,3-дизамещенных хиназолин-4-онов с фрагментами 2,6-ди-трет-бутилфенола. При нагревании (3-5 ч) эквимолекулярных количеств 2-метил-4Н-3,1-бензоксазин-4-она и азометинов (2.3б,г,м) или 4-фенилтиосемикарбазона (2.10б) в уксусной кислоте в присутствии ацетата натрия с выходами 42-64 % образуются 3-R-2-[-(4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилфенил)винил]- -хиназолин-4(3Н)-он (2.58а-г).

Рис. 21

Для расширения возможностей исследования изучено взаимодействие вторичных аминов (2.14а,б,г,е) с 2-замещенными 4,6-дихлор-симм-триазинами (2.59а-в). При кипячении бензиламинов (2.14) и дихлортриазинов (2.59) (молярное соотношение 2:1) в диоксане в течение 8-10 ч с использованием в качестве акцептора хлористого водорода водного раствора щелочи с высокими выходами образуются 2R-тио-4,6-диамино-симм-триазины (2.60а-к).

Рис. 22

Разработан также метод получения производных 2-амино-симм-триазина (2.62) с фрагментами экранированного фенола алкилированием 4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилтиофенола (2.20) 2-амино-4-R-6-хлорметил-симм-триазинами (2.61)

Рис. 23

Рис. 24

3. Конденсированные гетероциклические системы с фрагментами экранированного фенола

Алкилирование Д2-имидазолинов бензил- либо фенацилгалогенидами легко протекает с их кватернизацией. В случае, когда в положении 2 солей 3- фенацил- имидазолиния расположена метильная или метиленовая группа, возможно протекание реакции циклоконденсации с участием карбонильной группы фенацильного заместителя. Этот метод аннелирования пиррольного фрагмента к имидазольному циклу использован нами для получения биядерных гетероциклических соединений с фрагментами экранированного фенола.

Кватернизация Д2-имидазолинов (2.63 а-з) фенацилбромидом (2.64а) и 4-бромацетил-2,6-ди-трет-бутилфенолом (2.64б) протекает в ацетоне при 0оС с выходами 1,2,3-тризамещенных бромидов имидазолиния (2.65 а-к) 72 - 86%. При нагревании солей Д2-имидазолиния (2.65) в метаноле в присутствии метилата натрия при молярном соотношении 1:1.2 с выходами 64 - 83% образуются 4-R1-5-R-6-фенил- (2.66 а, в, д) и 4-R1-5-R-6-(4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилфенил)-2,3-дигидропирроло[1,2-a]имидазолы (2.66 б, г, е - к).

Рис. 25

Продолжительность реакции циклизации и выходы 2,3-дигидропирроло[1,2-a]имидазолов (2.66) зависят от природы заместителей в положении 2 бромидов 3-фенацил-Д2-имидазолиния (2.65). В ряду R ArCH2 - Me - ArCH2CH2 время реакции увеличивается с 1 до 6-8час, а выходы снижаются с 80-83% до 675%. Проведение реакции при более высокой температуре - при замене метанола другими спиртами - не привело к заметному повышению выходов 2,3-дигидропирроло[1,2-a]имидазолов (2.66 а-к). Циклизация солей имидазолиния (2.65) водными растворами неорганических оснований - едкого натра или бикарбоната натрия - протекает со значительным осмолением, и продукты циклизации выделяются с выходами 43 - 48%.

Реакция Д2-имидазолинов с оксиранами может протекать с циклизацией по связи C=N гетероцикла. Мы исследовали эту возможность получения биядерных гетероциклических соединений с фрагментами экранированного фенола. Нагревание эквимолекулярных количеств Д2-имидазолинов (2.63 а-г), (2.63 и) и (2.63 к) и оксиранов (2.67) в инертном растворителе (диоксан, толуол, диглим) при 140 - 160оС в течение 5 - 6 часов под давлением с выходами 52 - 68% образуются 2-R2-7-R1-7a-R-2,3,5,6,7,7a-гексагидроимидазо[2,1-b]оксазолы (2.68а-л).

Рис. 26

Триазолинтионы - универсальные синтоны для создания различных конденсированных гетероциклических систем с ядром 1,2,4-триазола. Мы исследовали их возможности в синтезе конденсированных гетероциклов с фрагментами экранированного фенола. Реакция 1,2,4-триазолин-5-тионов (2.50 а-д) и б-бромметилкетонов (2.64 а-в) приводит к 3-замещенным 5-(R1-карбонилметилтио)-1,2,4-триазолам (2.69 а-к), которые при нагревании в фосфорилхлориде циклизуются в тиазоло[2,3-c]1,2,4-триазолы (2.70 а-к) с выходами 60 - 75%.

Рис. 27

Разработан также альтернативный метод - циклизация 2-(2-ацилгидразино)-4-(5-нитрофурил-2)-тиазолов. При нагревании эквимолекулярных количеств 2-гидразино-4-(5-нитрофурил-2)-тиазола (2.71) с эфирами -(4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилфенил)пропионовой и -(4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилфенилтио)пропионовой кислот в смеси диметилформамид - диоксан при 100оС с выходами 70 - 74% образуются ацилгидразины (2.72 а, б), которые в фосфорилхлориде при 100оС циклизуются в тиазоло[2,3-c]1,2,4-триазолы (2.70 е, з). К сожалению, выходы продуктов циклизации невысоки - 39 (2.70 е) и 43% (2.70 з).

Гидрированные тиазоло[2,3-c]1,2,4-триазолы (2.73 а-в) получены алкилированием триазолин-5-тионов дибромэтаном.

Для превращений 4-амино-5-меркапто-1,2,4-триазолов (2.54 а-в) в биядерные гетероциклы использован широкий набор различных реагентов.

При нагревании триазолов (2.54 а-в) с карбоновыми кислотами в фосфорилхлориде с хорошими выходами (55 - 76%) получены 3,6-дизамещенные 1,2,4-триазоло[3,4-b]1,3,4-тиадиазолы (2.74 а-к).

Рис. 28

Длительное нагревание (24 - 30час) эквимолярных количеств триазолов (2.54 а-в) и арилизотиоцианатов в безводном диметилформамиде с выходами 54 - 65% приводит к 3-R-6-ариламино-1,2,4-триазоло[3,4-b]1,3,4-тиадиазолам (2.75 а-г). Реакция аминотионов (2.54 а-в) с сероуглеродом в сухом пиридине при 100оС протекает с образованием 3-R-5,6-дигидро-1,2,4-триазоло[3,4-b]-1,3,4-тиадиазол-6-тионов (2.76 а-в).

Рис. 29

3-R-6-(R1-тио)-1,2,4-триазоло[3,4-b]тиадиазолы (2.77 а-ж) получены двумя методами - взаимодействием эквимолекулярных количеств (2.54 а-в) и тиоцианатов в полифосфорной кислоте и алкилированием тиолятов 1,2,4-триазоло[3,4-b]-1,3,4-тиадиазол-6-тионов (2.76 а-в) метилиодидом либо бензилхлоридом.

Для синтеза азолотриазинов с остатком экранированного фенола мы использовали 5-амино-1,2,4-оксадизол (2.46) и 5-амино-1,2,4-тиадизол (2.47).

Рис. 30

При их взаимодействии с ароматическими альдегидами в пропаноле-2 в присутствии каталитических количеств уксусной кислоты были получены азометины (2.78) и (2.79), а с ацилизотиоцианатами - N-ацил- N'-[5-(4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилфенилтиометил)-1,3,4-окса(тиа)диазолил-2]тиомочевины (2.80) и (2.81).

Для синтеза 2,6,7-тризамещенных 1,3,4-тиадиазоло[3,2-a]1,3,5-триазин-5-тионов (2.82) и 1,3,4-оксадиазоло[3,2-a]1,3,5-триазин-5-тионов (2.83) использована реакция 1,4-циклоприсоединения арилизотиоцианатов к азометинам (2.78, 2.79). Тиомочевины (2.80) и (2.81) при обработке пентахлоридом фосфора в кипящем фосфорилхлориде подвергаются циклодегидратации с образованием 2-Ar-5-R-1,3,4-окса(тиа)диазоло[3,2-a]1,3,5-триазин-5-тионов (2.84) и (2.85) с выходами 62 - 78%. 1,3,4-Окса(тиа)диазоло[3,2-a]1,3,5-триазин-5-тионов (2.84) и (2.85) являются структурными изомерами соединений (2.82) и (2.83),

Получен также ряд конденсированных гетероциклических соединений пристройкой шестичленных азотсодержащих гетероциклов к моноядерным производным. Конденсацией гидрохлоридов иминоэфиров (2.32) и (2.86a-г) с 2,3-диаминопиридином и 2-амино-3-гидроксипиридином получены 2-замещенные имидазо[4,5-b]пиридины (2.87а-д) и оксазоло-[4,5-b]пиридины (2.88а-д) с фрагментами пространственно-затрудненного фенола.

Рис. 31

Рис. 32

Продолжительность циклизации зависит от реакционной способности исходных гидрохлоридов иминоэфиров: соединения (2.87б-д) и (2.88б-д) - кипячение в этаноле 5-6 ч; имидазо[4,5-b]пиридин (2.87а) и оксазоло[4,5-b]пиридин (2.88а) из иминоэфира (2.86а) - кипячение в диоксане 14-16 час.

Конденсацией гидрохлоридов иминоэфиров (2.86а,в,г) и (2.89a) с эфирами 4-замещенных 2-аминотиофен-3-карбоновых кислот (2.92a-б) нами были синтезированы 2,5-дизамещенные (3Н)-тиено[2,3-d]пиримидин-4-оны (2.93a-л).

Рис. 33

R1 = 4-HO-3,5-(t-Bu)2C6H2 (2.86а,в), (2.93a-д), 4-HO-3,5-(t-Bu)2C6H2S (2.86г, 2.89a, 2.93e-л);

R2 = 4-MeOC6H4, (2.92a, 2.93a,г,e,и), циклопропил (2.92б, 2.93б,д,ж,к), 4-НО-3,5-(t-Bu)2C6H2 (2.92в, 2.93в,з,л)

n = 0 (2.86a, 2.89a, 2.93a-в, и-л), n=1 (2.86г, 2.93e-з), n=2 (2.86в, 2.93г,д)

Лучшие выходы соединений (2.93) получены при кипячении реагентов в диоксане или метилцеллозольве.

В последние годы разработан ряд методов синтеза поликонденсированных гетероциклических систем с фрагментом изохинолина на основе орто-арилзамещенных аминогетероциклов - субстратов Пикте - Шпенглера второго поколения. Отличительная особенность этих методов - возможность широкого варьирования заместителей в молекуле. 4-(3,4-Диметоксифенил)-5-аминопиразолы (2.94) вступают в реакцию окислительной циклизации с 4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилбензальдегидом с образованием 5-(4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилфенил)-пиразоло[3,4-c]изохинолинов (2.96) с высокими выходами. Аналогично, из метил 3-амино-5-метил-4-(3,4-диметоксифенил)-тиофен-2-карбоксилата (2.97) получен 1-метил-3-метоксикарбонил-5-(4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилфенил)-тиено[3,4-c]изохинолин (2.98). 2-Амино-3-(3,4-диметоксифенил)-малеинимид (2.99) в реакции с 4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилбензальдегидом не дает продуктов циклизации, как и с 4-гидроксибензальдегидом, после обработки реакционной массы выделяется продукт ацидолиза - 2-гидрокси-3-(3,4-диметоксифенил)-малеинимид (2.100).

Рис. 34

Рис. 35

4. Исследование биологической активности синтезированных соединений

Значительное количество полученных соединений прошло биоскрининг для определения их физиологической активности. Предварительный компьютерный скрининг, который проводился с использованием программы PASS (ИБМХ АМН РФ, чл.-кор. В.В. Поройков), показал, что большинство синтезированных структур с высокой вероятностью (вероятность наличия активности 0.4-0.6, вероятность отсутствия активности < 0.1) могут проявлять преимущественно антибактериальную, противовоспалительную, противоопухолевую, противовирусную, гипотензивную, антиаритмическую, радиозащитную, антимутагенную, спазмолитическую и противосудорожную активность. Для всех соединений, подвергнутых направленному биоскринингу, была определенна острая токсичность и определены значения LD50 по модифицированному методу Литчфилда - Уилкоксона. Установлено, что большинство изученных соединений малотоксичны (LD50 800-1950 мг/кг).

Наиболее высокую антибактериальную и противогрибковую активность проявили 3-R- оксазолидин-4,5-дионы (2.43а, б), а также азометины (2.14а, д). Большинство соединений обладает слабой противовоспалительной активностью, за исключением имидазолонов (2.36а-в) и хиназолин-4-онов (2.58а-в), активность которых значительно превосходит активность эталонов. Результаты свидетельствуют, что введении между гетероциклом и фрагментом экранированного фенола винильного мостика происходит увеличение противовоспалительного действия.

Изучена противоопухолевая и антилейкимическая активность серии гетероциклов имидазолонов 2.36а-г, 2-оксопиперидин-5-карбоновых кислот 2.55а-е, 2,3-дигидро-4Н-1,3-оксазинов 2.56а-в и хиназолин-4-онов 2.58а-г. Наибольшим противоопухолевым эффектом обладают соединения (2.36а), (2.58а) и (2.58г), для которых индекс торможения опухоли достигал 60-63%. Эти же соединения проявляют и наибольший антилейкимический эффект УПЖ достигает 45-47% при лимфолейкозе L-1210. Изучена радиозащитная активность тиосемикарбазонов 2.10а-е, аминов 2.14г,ж , 2.15г,е , тиазолидин-4-онов 2.41а-ж , ,-бис(4-оксотиазолидин-3-ил)алканов 2.42а,б и 2,4-ди(N-R-4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутил-бензиламино)-6-октилтио- (2.60г-е) и -6-(4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилфенилтио)-сим-триазинов (2.60ж-к). Большинство соединений проявило выраженную или хорошую радиозащитную активность (25-69% в дозах 50-300 мг/кг), наиболее высоким радиозащитным действием (72-81%) при внутрибрюшинном введении обладают соединения (2.41ж) и (2.10д), а при пероральном способе введения гидрохлориды (2.14ж) и (2.15е). Соединения (2.15е), (2.41ж) и (2.58г) наиболее сильно снижают развитие мутаций у тест-культур, уменьшая число мутаций на 70-79% (для Е. coli P-678 thr) и на 38-44% (для Actinomuces rimosus 222 lys). Некоторые соединения проявляют иммуностимулирующую активность, но уступают эталону - дибазолу.

5. Антиоксиданты, стабилизаторы и другие присадки к нефтепродуктам

Изучено влияние некоторых из синтезированных соединений, проявляющих высокую антибактериальную и противогрибковую активность в опытах in vitro, на биостойкость масла М-8. Наиболее высокую антибактериальную и противогрибковую активность проявляют N-(индолил-3-ацетил)гидразон 4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилбензальдегида (2.8в), 2-(4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилфенил)-3-(n-толил)оксазо-лидин-4,5-дион (2.43б), 2-[-(4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилфенил) винил]-3-октилхина-золин-4-он (2.58а) и 1,6-бис[2-(4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилфенил)-4-оксотиазолидин-3-ил]гексан (2.42б).

В качестве антимикробных присадок на примере топлива РТ нами были изучены биоцидные свойства ряда синтезированных биядерных гетероциклов - 2,3-дигидропирроло[1,2-а]имидазолов (2.66а-в), гексагидроимидазо[2,1-b]оксазолов (2.68а-б), тиазоло[2,3-с]-1,2,4-триазолов (2.70в,е,з,к) и 1,2,4-триазоло-[3,4-b]-1,3,4-тиадиазолов (2.74з,и,к,ж) в концентрации 0,005-0,1 % маc. Наиболее активны соединения (2.70в-к) и (2.74з), причем (2.70в) и (2.70з) полностью подавляют рост микроорганизмов в топливе при концентрации 0,005-0,01 % мас., а (2.70е) - при концентрации 0,03-0,05 Исследовано влияние на биостойкость реактивного топлива РТ ряда моноциклических азотсодержащих гетероциклов с фрагментами пространственно-затрудненного фенола: пиразолов (2.39а-в), пиразолонов (2.40а,б), 1,2,4-триазолин-5-тионов (2.50а-в). Соединение (2.51а) полностью подавляет рост микроорганизмов при концентрации 0,03-0,05% мас.

Исследована возможность стабилизации дизельных топлив композиционными присадками, включающими в качестве компонентов различные функционально-замещенные и азотсодержащие гетероциклы с 4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилфенилдьными остатками на примере прямогонного дизельного топлива марки Л, предварительно окисленного кислородом воздуха в течение 3 ч при 1200С в присутствии медной пластинки. Это модельное топливо характеризуется пониженной химической стабильностью, сопоставимой с дизельными топливами, содержащими 20-30% нестабильных компонентов вторичного происхождения (например, ЛГКК).

Для оценки эффективности стабилизаторов была исследована кинетика накопления гидропероксидов в модельном дизельном топливе при окислении в присутствии присадок. Наиболее высокую эффективность в этой серии соединений проявляет 3-октил-2-(4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилфенил)тиазолидин-4-он (2.41а). Интересно отметить, что родоначальное соединение азометин (2.3б) обладает невысоким ингибирующим действием. С целью поиска эффективных антиокислительных композиций для дизельных топлив исследована возможность стабилизации модельного дизельного топлива промышленной присадкой ОМИ в композиции с азометинами 2.3а-о, 2.5б,в, азином 2.5а, ацилгидразонами 2.8а-е и 4-фенилтиосемикарбазоном 2.10б, тиазолидин-2-онами (2.41а-ж) и ,-бис[2-(4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилфенил)-4-оксотиазолидин-3-ил]алканами (2.42а,б). Установлено, что композиции ОМИ с соединениями (2.42а,б) в 10 раз превосходят ОМИ по эффективности. Объясняется это, по-видимому, наличием двух фрагментов пространственно-затрудненного фенола, причем с удалением этих фрагментов друг от друга эффективность действия соответствующих композиционных присадок несколько снижается. Наиболее эффективными присадками, практически полностью предотвращающими окисление модельного дизельного топлива при концентрации 0,01% мас., являются композиции (15:1) антиоксиданта ОМИ с соединениями (2.3б,в,д,е,и), 2.5а, 2.5б, (2.6), (2.8а,д) и (2.42а).

Исследована эффективность ряда полученных соединений для стабилизации смесевых автомобильных бензинов на модельной системе автомобильный бензин А-76 (ГОСТ 171-98), содержащий 10% децена. При введении в бензин 0,01% мас. соединений (2.3е) (2.3и) (2.3м), 2.5а стабильность топлива заметно повышается. Все исследованные соединения значительно снижают накопление гидропероксидов в процессе окисления модельного топлива, не уступая и даже несколько превосходя по эффективности действия промышленный антиоксидант ионол. Композиции (10:1) ионола с этими соединениями практически полностью тормозят процесс окисления в топливе, что свидетельствует об эффекте синергизма в исследованных композициях.

Изученана возможность стабилизации реактивного топлива РТ сим-триазинами (2.60а-к). Введение в топливо амино- и тиопроизводных сим-триазина 2.60а-к в концентрации 0,003 мас. приводит к улучшению его антиокислительной стабильности. Эффективность ингибирующего действия в ряду зависит как от количества фрагментов пространственно-затрудненного фенола, так и от природы других заместителей в кольце сим-триазина. Наиболее сильными антиокислительными свойствами обладает триазин (2.60к), что, вероятно, обусловлено наличием в молекуле трех фрагментов экранированного фенола и двух фрагментов экранированного циклического амина. Достаточно высокой эффективностью обладают производные (2.60д,е,и). По влиянию на время накопления максимального количества гидропероксидов исследованные антиоксиданты можно расположить в следующий ряд: 2.60и>2.60к>2.60е>2.60д>2.60ж>2.60з>2.60г>2.60б,2.60в>2.60а. По влиянию на максимальное количество образующихся гидропероксидов производные сим-триазина располагаются в следующей последовательности: 2.60и2.60к2.60е2.60д2.60ж3з2.60в2.60г2.60б2.60а.

Исследована возможность стабилизации реактивных топлив Т-6 (ГОСТ 12308-80) и РТ (ГОСТ 16564-71) введением в него конденсированных гетероциклических соединений - [1,3,4]окса(тиа)диазоло[3,2-a]1,3,5-триазин-5- (2.82а,б, 2.83а,б) и [1,3,4]окса(тиа)диазоло[3,2-a]1,3,5-триазин-7-тионов (2.84а-в, 2.85а-в). Оценка эффективности проведена методами 12-ти кратного нагрева при 120єС и окисляемости топлива в замкнутом объеме при 180єС. Концентрация исследованных соединений в топливе РТ составляла 0,003% мас.; объект сравнения - ионол в такой же концентрации. Наиболее высоким ингибирующим действием в данной серии соединений обладают гетероциклы с двумя фрагментами экранированного фенола - 2.83б, 2.85в, 2.82б и 2.84в. В методе окисления в замкнутом объеме при 180 0С соединения (2.82а,б, 2.83а,б, 2.84а-в, 2.85а-в) превосходят по эффективности действия ионол в 3-11 раз, увеличивая время достижения максимальной концентрации гидропероксидов до 18-67 мин (ионол 6-9 мин). По влиянию на время накопления максимального количества гидропероксидов антиоксиданты можно расположить в ряд: 2.83б > 2.85в > 2.82б > 2.84в > 2.83а > 2.82а > 2.85б > 2.85а > 2.84а > 2.84б > Ионол. По влиянию на максимальное количество образующихся гидропероксидов соединения данной серии располагаются в последовательности: 2.83б > 2.85в > 2.82б > 2.84в > 2.83а > 2.82а > 2.85а > 2.84а > Ионол > 2.84б > 2.85б. Следовательно, при повышенной температуре наблюдаются такие же закономерности влияния структуры производных сим-триазина на эффективность их действия, что и при 120 0С. Эффективность действия присадок зависит от их структуры. Наибольшим термостабилизирующим действием при концентрации 0,003 и 0,03 % мас. обладают 4,6,8-триазины 2.83б, 2.85в, 2.85а и 2.84в, в присутствии которых наблюдается снижение осадкообразования на 81-92 %, наименьшей эффективностью в этой серии триазины 2.84а и 2.84б. Таким образом, результаты исследования ингибирующего действия испытанных соединений при окислении топлив РТ и Т-6 показывают, что наличие конденсированного гетероциклического соединения с несколькими фрагментами экранированного фенола, а также тионных группировок приводит к получению высокоэффективных антиокислителей, значительно превышающих эффективность промышленных антиоксидантов

...