Синтез и реакции мезо-фенилзамещенных порфиринов

Размещено на http://www.allbest.ru/

Размещено на http://www.allbest.ru/

Сырбу Сергей Александрович

СИНТЕЗ И РЕАКЦИИ МЕЗО-ФЕНИЛЗАМЕЩЕННЫХ ПОРФИРИНОВ

02.00.03 - Органическая химия

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени

доктора химических наук

Иваново 2008

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Ивановский государственный химико-технологический университет»

синтез мезофенилпорфирин химический модификация

Научный консультант:

доктор химических наук, профессор Семейкин Александр Станиславович

Официальные оппоненты:

член-корреспондент РАН Кукушкин Вадим Юрьевич,

доктор химических наук Пономарев Гелий Васильевич,

доктор химических наук, профессор Ломова Татьяна Николаевна.

Ведущая организация:

Московский государственный университет им. М.В. Ломоносова

Защита диссертации состоится 20 октября 2008 г. в 10.00 часов на заседании совета по защите докторских и кандидатских диссертаций Д 212.063.01 в ГОУ ВПО «Ивановский государственный химико-технологический университет» по адресу: 153000, г.Иваново, пр-т. Ф.Энгельса, 7.

С диссертацией можно ознакомиться в Информационном центре в ГОУ ВПО «Ивановский государственный химико-технологический университет» по адресу: 153000, г.Иваново, пр-т. Ф.Энгельса, 10.

Автореферат разослан «___»________ 2008 г.

Ученый секретарь совета по защите докторских и кандидатских диссертаций Хелевина О.Г.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Тетрапиррольные макрогетероциклы, к числу которых относятся порфирины и металлопорфирины, широко распространены в природе и имеют большое биологическое значение. Важнейшими их представителями являются хлорофиллы и бактериохлорофилы, осуществляющие растительный и бактериальный фотосинтез и гем крови, который в ансамбле с белком глобином осуществляет обратимое связывание и транспортировку молекулярного кислорода во все органы и ткани живых существ и перенос углекислого газа от периферических тканей к дыхательным органам для последующего выведения из организма. Металлопорфирины входят также в состав многих биокатализаторов (ферментов) на основе хромопротеинов - каталаз, пероксидаз, цитохрома-Р450 и других.

В настоящее время известны более 30 областей практического использования порфиринов. Порфирины, металлпорфирины и их аналоги применяются в качестве сверхпрочных красителей и пигментов, эффективных катализаторов и биокатализаторов различных процессов, лекарственных препаратов особенно для фотодинамической и нейтроно-захватной терапии рака, а также в качестве модельных соединений при исследовании ряда биологических процессов. Успешное развитие перечисленных направлений зависит от наличия надежных высокоэффективных методов синтеза и модификации порфиринов, обладающих самыми разнообразными физико-химическими свойствами, устойчивых к действию агрессивных сред и реагентов, хорошо растворимых в растворителях различной природы, в том числе водных растворах.

Широкое применение природных порфиринов и их аналогов в технике, технологии и медицине сдерживается сложностью их выделения из природного сырья. Выход порфиринов при этом, как правило, довольно низкий (5%). Синтез наиболее близких к природным -алкилзамещенных порфиринов (особенно несимметрично-замещенных порфиринов) также достаточно сложен и включает большое число стадий. Кроме того в -алкилпорфиринах отсутствуют заместители, которые в дальнейшем можно модифицировать или использовать для «привязки активных групп» или иммобилизации на различные носители. В связи с этим особый интерес и актуальность приобретают вопросы химии синтетических порфиринов, содержащих в мезо-положениях фенильные заместители, для которых разработаны достаточно эффективные методы синтеза и заместители в фенильных кольцах, которые можно подвергать разнообразным химическим превращениям, таким образом, изменяя свойства этих соединений.

Цель работы. Разработка новых целенаправленных подходов к высокоэффективному синтезу замещенных по фенильным кольцам мезо-фенилпорфиринов различной структуры, химическая модификация реакционноспособных заместителей и изучение физико-химических свойств полученных соединений.

Научная новизна. На основе анализа и обобщения литературных данных и механизмов реакций конденсации пиррола и полиметиленпирролов с альдегидами разработаны удобные и высокоэффективные методы синтеза мезо-фенилзамещенных порфиринов, имеющих в фенильных кольцах заместители, способные к дальнейшей химической модификации, позволяющей получать из небольшого набора порфиринов соединения с самыми разнообразными физико-химическими свойствами. С помощью разработанных методов получены различные порфирины, в том числе с несимметричной структурой (тетрафенилпорфины с асимметричной системой заместителей в фенильных кольцах, монофенил-, 5,10-дифенил-, 5,10,15-трифениоктаалкиллпорфирины), а также пространственно искаженные порфирины. На способ получения монооксифенилтрифенилпорфинов получено АС СССР, на способ получения безметального фталоцианина получен патент РФ.

На примере реакции нитрования впервые изучена реакционная способность различных положений свободных оснований мезо-фенилпорфиринов в реакциях электрофильного замещения.

Изучены реакции модификации заместителей в фенильных кольцах мезо-фенилзамещенных порфиринов, позволяющие получать из небольшого набора порфиринов соединения с самыми разнообразными физико-химическими свойствами. На способ получения оксифенилзамещенных порфиринов получено АС СССР, на способы получения тетра(3-амино-5-трет-бутил)фталоцианина меди получен патент РФ. Получены 8 патентов РФ на новые соединения.

Практическая значимость. Разработаны удобные и высокоэффективные методы синтеза мезо-фенилзамещенных порфиринов содержащих в фенильных кольцах активные группы, дальнейшая модификация которых, позволяет получать соединения с заранее заданными свойствами. С помощью этих методов получены порфирины различных структур, включая порфирины с несимметричной системой замещения, а также пространственно искаженные порфирины.

Разработаны высокоэффективные методы модификации заместителей в фенильных кольцах мезо-фенилпорфиринов реакций электофильного и нуклеофильного замещения: гидролиза, алкилирования, ацилирования, этерификации, аминирования, диазотирования, замены диазогруппы, азосочетания, восстановления. Комбинацией разработанных методов синтезирован большой набор порфиринов (в том числе с активными группами) с разнообразными физико-химическими свойствами. Изучена возможность иммобилизации мезо-фенилзамещенных порфиринов с активными группами в фенильных кольцах на полимеры-носители различной природы. Получено 8 патентов РФ на новые соединения, которые могут использоваться в качестве красящих веществ для оптических фильтров.

Апробация работы. Различные разделы работы докладывались и обсуждались на IV Всесоюзной конференции по химии макроциклов (Одесса, 1984), IV Всесоюзной конференции по химии и применению порфиринов (Ереван, 1984), Всесоюзной конференции по химии и технологии органических красителей и промежуточных продуктов (Ленинград, 1985), VI Международной конференции по органическому синтезу (Москва, 1986), I Всесоюзной конференции по химии и применению неводных растворов (Иваново, 1986), V Всесоюзной конференции по координационной и физической химии порфиринов (Иваново, 1988), III Всесоюзной конференции по химии и биохимии макроциклических соединений. (Иваново,1988), Международных конференциях “Проблемы сольватации и комплексообразования в растворах” (Иваново,1989, Плес, 2004, Суздаль, 2007), Международных Чугаевских конференциях по координационной химии (Минск, 1990, Иваново, 1999, Кишинев, 2005, Одесса, 2007), Всесоюзных семинарах по химии порфиринов и их аналогов (Самарканд, 1991), I-й Международной конференции по бикоординационной химии (Иваново, 1994), Международных конференциях по химии порфиринов и их аналогов (С.-Пб, 1995; Суздаль, 2003), Международных конференциях “Актуальные проблемы химии и хим. технологии” (Иваново, 1997), III Междуна-родной конференции по лиотропным жидким кристаллам (Иваново, 1997), International Conference on Porphyrins and Phthalocyanines (Dijon, 2000; Rome, 2006; Moscow, 2008), I Международной конференции «Химия и биологическая активность гетероциклов и алкалоидов» (Москва, 2001), Международной конференции «Органическая химия от Бутлерова и Бейльштейна до современности» (С-Пб., 2006), Всероссийской научной конференции «Природные макроциклические соединения и их синтетические аналогии» (Сыктывкар, 2007), XVIII Менделеевском съезде по общей и прикладной химии (Москва, 2007).

Публикации. Основное содержание диссертации изложено в 106 научных публикациях, в том числе 39 статьях, 54 тезисах докладов совещаний и конференций, 2 авторских свидетельствах СССР и 11 патентах РФ.

Структура работы. Работа состоит из введения, трех глав, экспериментальной части, основных результатов и выводов и списка цитируемой литературы.

Вклад автора. Личный вклад автора состоит в постановке проблемы, формулировке целей и задач исследования, определении путей и методов их решения, проведении ключевых экспериментов по синтезу новых соединений, изучению их физико-химических свойств, в анализе, теоретическом обобщении и интерпретации полученных данных.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Глава 1. Синтез мезо-фенилзамещенных порфиринов. Глава посвящена синтезу мезо-фенилпорфиринов реакцией конденсации пирролов и его линейных производных (дипиррометанов и биладиенов-а,с) с бензальдегидами и состоит из трех разделов: синтез мезо-тетрафенилпорфинов, синтез 5,15-дифенилпорфиринов и синтез 5-фенилпорфиринов.

1.1. Синтез мезо-тетрафенилпорфинов (H₂ТФП). Наиболее простые полностью симметричные порфирины, к которым относятся и тетрафенилпорфирины (1), обычно получают конденсацией 2,5-незамещенных пирролов с бензальдегидами (1-1).

В диссертации обобщены литературные данные по трем основным методам проведения данной реакции - метод Ротмунда, метод Адлера и метод Линдсея, а также влиянию на выход тетрафенилпорфинов электронной природы и стерических факторов заместителей в бензальдегидах, используемых в реакции.

Реакция конденсация пирролов с бензальдегидами использовалась нами для синтеза как собственно тетрафенилпорфина и его замещенных по фенильным кольцам, так и более сложных порфириновых структур: тетрафенилпорфинов с асимметричной системой заместителей (А) и пространственно искаженных порфиринов (Б) - мезо-фенил--октаалкилпорфиринов, а также «сэндвичевых» димерных порфиринов и «перекрытых» порфиринов.

(А) Синтез тетрафенилпорфинов с ассиметричной системой заместителей в фенильных кольцах (2). Такие порфирины представляют интерес, так как симметричная система заместителей тетрафенилпорфинов (1) ограничивает возможности их практического использования для решения ряда задач. Одним из наиболее простых подходов к синтезу таких порфиринов, является, так называемая, смешанно-альдегидная конденсация (1-2), при которой в реакции пиррола со смесью двух альдегидов образуется смесь порфиринов, которую, в случае наличия в одном из альдегидов полярной группы можно разделить с помощью колоночной хроматографии.

Выход тетрафенилпорфина с ассиметричной системой заместителей (2) максимален при соотношении реагирующих альдегидов 3:1 и обычно низок (10%) в следствии различной активности альдегидов. Нами разработан метод, позволяющий получать асимметричные тетрафенилпорфирины с выходами, сопоставимыми с таковыми для симметричных тетрафенилпорфиринов (более 20%).

Методика отрабатывалась на примере получения наиболее интересных монооксифенилтрифенилпорфинов (2, Х = OH, Y = H), так как эти соединения способны к дальнейшим многочисленным химическим превращениям. Такие порфирины образуются при конденсации пиррола со смесью бензальдегида и оксибензальда в соотношении 3:1, однако проведение реакции в условиях аналогичных синтезу симметричных тетрафенилпорфинов приводит низкому выходу монооксифенилтрифенилпорфинов (около 5%), а основным продуктом реакции является тетрафенилпорфин. Основываясь на факте, что скорость реакции конденсации уменьшается с ростом электронодонорных свойств заместителей в фенильном кольце бензальдегида нами было выдвинуто предположение, что при конденсации пиррола со смесью бензальдегида и оксибензальдегида, бензальдегид быстрее реагирует с пирролом, чем оксибензальдегид, что приводит к накоплению в реакционной среде преимущественно тетрафенилпорфина. Реакция конденсации пиррола с бензальдегидами проходит через стадию образования порфириногена (3), который далее окисляется кислородом воздуха до порфирина (1-2). Порфириноген в кислой среде существует в равновесии с соответствующим карбкатионами (4) (1-3), но это свойство исчезает при его окислении. Таким образом, если исключить окисление на первых стадиях реакции, то можно добиться накопления в реакционной среде порфириногена (3), имеющего в фенильных кольцах систему заместителей, создаваемую соотношением участвующих в реакции бензальдегидов. При окислении такого порфириногена должен образоваться преимущественно нужный порфирин (2). С целью реализации указанных условий, первая стадия реакции конденсации в смеси ксилол-монохлоруксусная кислота, нами проводилась в инертной атмосфере (азот), а затем реакционную смесь окисляли кислородом воздуха.

Для подтверждения вышеизложенных предположений нами был синтезирован 5-(4'-оксифенил)-10,15,20-трифенилпорфин (3, Х = OH, Y = H, пара-изомер) из смеси порфириногенов (5, Х =O H, Y = H, пара-изомер), полученной восстановлением смеси тетрафенилпорфина и тетра(4-оксифенил)порфина при молярном соотношении 3 : 1 (1-4). После кипячения смеси порфириногенов в присутствии кислоты в атмосфере азота и последующем окислении реакционной смеси кислородом воздуха был выделен с небольшим выходом (около 3%) порфирин (2, Х = OH, Y = H, пара-изомер), образование которого подтверждают вышеизложенные предположения.

При изучении условий реакции (1-2), установлено, что оптимальное время проведения реакции в инертной атмосфере 40 минут, с последующим окислением образующегося порфириногена (3) в течение 1 часа.

Разработанный нами метод для синтеза монооксифенилтрифенилпорфинов был использован для синтеза других асимметрично замещенных тетрафенилпорфинов как с электронодонорными, так и с электроноакцепторными заместителями, а именно мононитрофенил- (2, Х = NО₂, Y = H), моноаминофенил- (3, Х = NН₂, Y = H), монодиметиламинофенил- (2, Х = NМе₂, Y = H), монопиридилтрифенилпорфинов, моно(4-оксифенил)-трис(3,5-ди-трет-бутил-4-оксифенил)порфина (выход и физико-химические свойства приведены в диссертации).

Таким образом, разработанная нами методика для синтеза тетрафенилпо-рфиринов с асимметричной системой заместителей в фенильных кольцах является общей для синтеза монозамещенных тетрафенилпорфиринов как с электронодонорными, так и с электроноакцепторными заместителями.

(Б) Синтез пространственно искаженных порфиринов. Искажение порфиринового цикла может играть значительную роль в фотосинтетических и окислительно-восстановительных биологических системах, и кроме того, конформационные искажения порфиринового хромофора могут служить инструментом тонкой подстройки их физико-химических свойств. Наиболее известным и основным методом искажения порфиринового цикла является введение на его периферию заместителей в соседние мезо- и -положения, причем искажение растет с увеличением их числа и размеров.

Наиболее сильно искаженные додеказамещенные порфирины (13) были получены нами конденсацией альдегидов с 3,4-дизамещенными пирролами, причем методы их синтеза мало отличаются от таковых для наиболее известных синтетических мезо-тетрафенилпорфиринов (выход 30-50%). С целью изучения влияния последовательного мезо-фенильного замещения в -октаалкилпорфиринах на плоскостное искажение порфиринового цикла, нами разработан метод синтеза серии мезо-фенилзамещенных октаалкилпорфиринов с различным числом и положением мезо-фенильных групп (общий выход 70%). Синтез проводился катализируемой кислотой конденсацией смеси 3,4-диалкилпирролов (6) и 2-гидроксиметил-3.4-диалкилпирролов (7) с бензальдегидами с последующим окислением образовавшейся смеси порфириногенов п-хлоранилом (1-5). Полученная смесь порфиринов достаточно легко и полно разделяется последовательной колоночной хроматографией на оксиде алюминия и силикагеле. Этот метод позволил нам получить все возможные замещенные порфирины с различной степенью искажения макрокольца. Особый интерес метод представляет для синтеза мало изученных 5,10-ди- (11) и 5,10,15-трифенилзамещенных (12) -октаалкилпорфиринов которые сложно получить прямым синтезом в индивидуальном виде. Тем более что состав смеси синтезируемых порфиринов можно регулировать в широких пределах соотношением исходных реагентов.

Квантово-химическое оптимизирование структур синтезированных порфиринов (программа HyperChem, метод PM3), показало, что -октаметил-порфин (8), а также мезо-монофенил (9) и транс-дифенил--октаметил-порфины (10) имеют почти плоское строение (₂₄=0.012Е и 0.010Е для порфиринов 9 и 10 соответственно). Молекулы цис-дифенил (11), мезо-трифенил (12) и мезо-тетрафенилзамещенных (13) -октаметилпорфиринов значительно искажены (₂₄=0.30Е, 0,44 Е и 0,63 Е для порфиринов 11, 12 и 13 соответственно), причем искажение порфиринового кольца нарастает с увеличением количества замещающих фенильных групп (8910111213).

Другим методом искажения порфиринового цикла является напряжение связей, обычно между фенильными кольцами в мезо-положениях и макроциклом. К порфиринам такого типа относятся так называемые «циклофановые димерные» (14), «перекрытые» (15) и «перепоясанные» (16) порфирины, которые мы получали конденсацией пиррола с димерными бензальдегидами в которых фенильные кольца соединены достаточно короткими связками (О(СН₂)_nО) (1-6). Димерные порфирины (14) получаются при проведении реакции конденсации при высоком разбавлении в толуоле с добавкой 0,5% монохлоруксусной кислоты (выход до 10%). Использование других реакционных сред (ксилол-монохлоруксусная кислота, хлороформ-трифторуксусная кислота, пропионовая кислота) приводит к получению с димерных порфиринов с выходом менее 1%.

Рисунок 1. Влияние мезо-фенильного замещения на плоскостное искажение порфиринов (11) и (12) (данные РСА).

Рисунок 2. Молекулярная упаковка порфиринов (11) - (а) и (12) - (б).

Нами установлено, что димерные порфирины (14), у которых порфириновые фрагменты соединяются диоксиметиленовыми мостиками (n = 1), в реакции конденсации не образуются, так как соответствующие диальдегиды в условиях кислотного катализа разрушаются с образованием формальдегида и исходных оксибензальдегидов. Не образуются димеры (14) и при конденсации пара-серии диальдегидов. В этом случае, по-видимому, идут в основном процессы полимеризации.

В случае орто-серии диальдегидов в реакции конденсации образуются димерные порфирины (14) при длине связующей полиметиленовой цепочки (n) 2-3 углеродных атома (для мета-серии n = 2-4). В случае n 3 (для мета-серии n 4) вместо димера (14) образуется смесь трех изомерных «перекрытых» и «перепоясанных» порфиринов (15 - 17) (выход 1-4%), так как в данном случае длины цепи хватает для образование связи между соседним фенильными фрагментами.

Данные ЭСП и спектров 1Н ЯМР димерных порфиринов (14) (приведены в диссертации), а также квантово-хими-ческие расчеты (метод РМ3), показали, что в составе димера (14) соседние порфириновые макроциклы оказывают взаимное поляризующее действие и сильно искажены. В частности, в электронных спектрах поглощения димеров (14) имеет место батохромный сдвиг на 20-50 нм всех полос поглощения по сравнению с ЭСП мономерными тетра-(отро- и мета- фенил)порфинами (рис. 3), свидетельствующий о взаимном поляризующем действии двух порфириновых фрагментов.

Рисунок 3. ЭСП порфиринов: 1- H₂N(м-BuOФ)П; 2- 14 (м-С₃); 3 -14 (м-С₄)

Однако этот сдвиг не имеет монотонного характера при укорочении полиметиленовых цепочек, что свидетельствует о различной степени искажения димеров (14) с четным и нечетным числом метиленовых звеньев. Димер с нечетным числом метиленовых звеньев (n = 3, орто-, мета-) практически не имеют пространственных искажений и сохраняют практически плоское строение. Напротив, димеры с четным числом метиленовых звеньев (n = 2 орто-, мета-; n = 4 мета-) имеют «жесткую» структуру с сильно деформированными рифлеными порфириновыми макроциклами в которых два противоположных пиррольных ядра повернуты вверх, а два других вниз. Это характерным образом проявляется в ¹Н ЯМР спектрах соединений (14). Сочетание наклона бензольных ядер по отношению к средней плоскости макроцикла с рифлением последнего является причиной магнитной неэквивалентности внешних и внутренних орто-протонов бензольных ядер, химические сдвиги которых составляют 7,62 м.д. и 8,6 м.д. соответственно, а также -протонов соседних пиррольных колец: 8,37 и 9,02 м.д.

1.2. Синтез 5,15-дифенил--октаалкилпорфинов. 5,15-Дифенил--октаалкилпорфирины (18) интересны тем, что эти соединения объединяют некоторые особенности мезо-тетрафенилпорфирина (1, R = H), а именно наличие мезо-арильных групп, с некоторыми особенностями -алкилпорфиринов (8), благодаря наличию незамещенных мезо-положений.

Наиболее распространенный способ синтеза 5,15-дифенилпорфиринов (18) заключается в конденсации ,-незамещенных дипирролилметанов (19) с альдегидами в присутствии кислоты (1-7) и сходен с таковым для синтеза мезо-тетрафенилпорфинов.

Нами был получен ряд 5,15-дифенилпорфиринов (18) (выход 30-60%, физико-химические свойства приведены в диссертации) и изучено влияние условий проведения реакции конденсации (1-7), а также стерических факторов заместителей в дипирролилметанах (19) и альдегидах и электронной природы заместителей в альдегидах на выход 5,15-дифенилпорфиринов (18).

Установлено, что лучшими растворителями для проведения реакции конденсации (1-7) являются хлороформ и хлористый метилен, а в качестве кислотного катализатора сильные органические кислоты (хлоруксусная и трихлоруксусная). В качестве окислителя промежуточного порфириногена можно с равным успехом использовать как традиционно применяемый дихлордицианбензахинон (ДДХ), так и более доступные и дешевые орто- и пара-хлоранилы (ХА).

Наличие небольших по размеру заместителей в 3,3'-положениях дипирролилметана (19, R₁ = Н, Me, Et; R = H, Me) мало влияет на выход порфиринов, однако присутствие более объемистых групп (R₁ = Pr, н-Bu, н-Am, н-Hex, и особенно сильно Bz; R = Me) значительно снижает его. Эти факты указывают на то, что наличие объемных заместителей в 3,3'-положениях дипирролилметанов препятствует образованию конформации (19a), которая требуется для осуществления реакции конденсации. В данном случае они находятся в основном в энергетически более выгодной трансоидной форме (19b), что приводит к снижению выхода порфирина.

Увеличение размеров заместите-лей в 4,4'-положениях дипирролилметанов (19, R = Et, Bu) резко уменьшает выход порфиринов, что связано со стерическими препятствиями заместителей реакции конденсации (1-7).

Электронная природа заместителей и их положение в исходных бензальдегидах мало влияют на выход порфиринов (18), и только наличие двух заместителей в 2,6-положениях фенильного кольца бензальдегида сильно снижает выход, что связано с неблагоприятными стерическими факторами.

Использование в конденсации (1-7) в качестве альдегида медного комплекса 2-формилтетрафенилпорфина (20) позволило нам получить смесь двух атропизомеров тримерного порфирина (21) (выход 11%) (1-8).

ЭСП тримерного порфирина (21) представляет собой суперпозицию пиков боковых фрагментов CuТФП и центрального фрагмента свободного основания октаалкилпорфина (рис. 4).

Рисунок 4. ЭСП порфирина (21)

Таким образом, основное влияние на выход 5,15-дифенилпорфиринов (18) оказывают стерические факторы замещающих групп, как в исходных дипирролилметанах, так и в альдегидах, причем имеются оптимальные размеры замещающих групп.

1.3 Синтез 5-фенил--октаалкилпорфинов. 5-Фенил--октаалкилпорфи-рины (22) как и 5,15-дифенил--октаалкилпорфирины (18) благодаря наличию арильных групп и свободных мезо-положений объединяют некоторые особенности мезо-тетрафенилпорфинов (1), с особенностями -алкилпорфиринов (8). Одним из наиболее распространенных методов синтеза 5-фенил--октаалкилпорфиринов (22) в настоящее время является катализируемая кислотой конденсация бензальдегидов с 1,19-динезамещенными биладиенами-а,с (23) в спиртах при кислотном или основном катализе (1-9).

Рисунок 5. Масс-спектр (МАЛДИ) (а) и спектр ¹Н ЯМР (б) смеси динитропорфиринов 28 и 29.

Аналогичным образом, нитрование 5,15-дифенил-в-октаалкилпорфина (18) сразу приводит к мезо-динитропорфирину (31). Дальнейшее нитрование мезо-динитропорфирина (31) идет в одно из фенильных колец (2-2). Нитрование второго фенильного кольца не происходит, что вероятно связано с дезактивацией мезо-фенилпорфириновой молекулы (32) тремя электроноакцепторнымих нитро-группами.

Нитрование порфирина (29) не имеющего фенильных колец и свободных мезо-положений идет с трудом в свободное -положение (2-3).

Нитрование Н₂ТФП, как описано в литературе, приводит к мононитрофенилтрифенилпорфину (33, п-изомер). Увеличение концентрации нитрующего реагента и времени реакции приводит к 5,10-ди(п-дитрофенил)-15,20-ди-фенилпорфину (34).

Таким образом, мы пришли к выводу, что существующее в литературе утверждение о влиянии протонирования по внутрициклическим атомам азота на реакционную способность различных положений порфиринового цикла в реакции электрофильного замещения является не совсем правомочным. Наиболее легко подвергаются электрофильной атаке мезо-положения, далее идет замещение в фенильных кольцах. Реакция в -положение идет с большим трудом только при отсутствии свободных мезо-положений и фенильных колец.

Кроме этого, нами изучено влияние природы заместителей в фенильных кольцах на реакцию нитрования Н₂ТФП. Установлено, что тетра(м-фенил)порфины, независимо от электронной природы заместителей, всегда нитруются в пара-положения по отношению к порфириновому циклу. Как и следовало ожидать, порфирины с электронодонорными заместителями в фенильных кольцах нитруются намного легче, чем порфирины с электроноакцепторными заместителями. В последнем случае нитрование идет медленнее и с более низким выходом. При наличие электронодонорных заместителей в орто-положениях бензольных ядер нитрование, как и следовало ожидать, идет в положение 5 того же фенильного фрагмента, что объясняется ориентирующим влиянием заместителей. При наличие в орто-положениях фенильных колец электронакцепторных заместителей реакция не идет. Наличие заместителей в пара-положениях фенильных колец приводит, в условиях реакции, в основном, к окислительной деструкции порфиринового цикла.

Выход и физико-химические свойства нитропорфиринов, полученных в результате нитрования мезо-фенилпорфиринов, приведены в диссертации.

Глава 3. Модификация заместителей в мезо-фенилзамещенных порфиринах. Глава посвящена методам модификации заместителей в мезо-фенилпорфиринах и состоит из 2-х разделов: модификации заместителей в мезо- и -положениях мезо-фенилпорфиринов и модификации заместителей в фенильных фрагментах мезо-фенилпорфиринов. Следует отметить, что эти методы во многом схожи, поэтому по модификации заместителей в мезо- и -положениях в диссертации приведены литературные данные, а основное внимание уделено разработке и изучению методов модификации заместителей в фенильных фрагментах порфиринов наиболее доступных, получаемых с высокими выходами в реакциях конденсации ((1-1), (1-7), (1-9) см. выше) функционально замещенных по фенильным кольцам мезо-фенилпорфиринах (9-13). Эти методы позволяют получать порфирины, имеющие самые разнообразные физико-химические свойства и содержащие заместители с активными группами, из небольшого числа доступных предшественников.

Из известных в настоящее время мезо-фенилзамещенных порфиринов с активными группами в фенильных кольцах, с точки зрения возможности их дальнейшей химической модификации, наибольший интерес представляют оксифенил-, аминофенил-, карбоксифенил- и галогенфенилзамещенные мезо-фенилпорфирины.

3.1. Мезо-оксифенилпорфирины. Мезо-тетраоксифенилпорфирины (1, R = H, Ar = C₆H_(5-n)OH_n) образуются в реакциях конденсации пиррола с бензальдегидами с низкими выходами и большим количеством трудноотделимых примесей, а в случае использования в этих реакциях салицилового альдегида порфирины вообще не образуются. Наиболее перспективным методом синтеза мезо-оксифенилпорфиринов в настоящее время является деметилирование легко доступных мезо-метоксифенилпорфиринов (3-1).

Хорошие результаты достигаются при использовании в качестве деметилирующих агентов гидрохлоридов пиридина или анилина при кипении. Однако этот метод применим лишь для синтеза наиболее устойчивых мета- и пара- тетраоксифенилпорфинов (выход около 90%) и мало пригоден для синтеза орто- оксифенилзамещенных порфиринов, а также для тетра(диоксифенил)-порфиринов, 5,15-диокифенилоктаалкилпорфинов и 5-оксифенилоктаалкил-порфинов. Нами было показано, что для синтеза тетра(орто-оксифенил)-порфинов и тетра(диоксифенил)порфиринов более подходящим деметилирующим агентом является 60%-ная бромистоводородная кислота в инертной атмосфере. В настоящее время для гидролиза метоксифенилпорфиринов используется мягкий деметилирующий агент - трибромид бора (реакция идет в хлористом метилене при -80⁰С в инертной атмосфере в течение 24 ч). Однако нами было установлено, что реакцию деметилирования можно без снижения выхода проводить при комнатной температуре на воздухе в хлороформе. Были определены оптимальные условия проведения данной реакции, которые позволяют получать с высокими выходами (90-98%) не только гидроксипроизводные тетрафенилпорфинов, но и менее устойчивые 5,15-диокифенилокта-алкил- и 5-оксифенилоктаалкилпорфирины.

Мезо-оксифенилпорфирины, имея в своем составе активную окси- группу, легко подвергаются дальнейшим химическим превращениям, среди которых наиболее интересны реакции алкилирования и ацилирования.

Реакция алкилирования мезо-оксифенилпорфиринов (3-2) является типичной реакцией нуклеофильного замещения (S_N2) аналогичной, алкилированию фенолов. Она идет в полярных растворителях в присутствии основного агента необходимого для активации фенола.

Проведение алкилирования мезо-оксифенилпорфиринов в спиртах в присутствии твердой щелочи или карбоната калия малоэффективно в виду длительности процесса и неполноты превращения из-за плохой растворимости как исходных мезо-оксифенилпорфиринов, так и получаемых мезо-алкоксифенилпорфиринов (35). Использование в качестве растворителя ДМФА, позволило значительно увеличить выход (35) (80-95%), однако реакция при комнатной температуре идет очень медленно (12-24 ч). Исходя из высокой химической устойчивости большинства мезо- алкоксифенилпорфиринов (35) нами была проведена реакция алкилирования в кипящем ДМФА, в присутствии карбоната калия, что позволило значительно сократить время реакции (до 1 ч) при неизменно высоком выходе мезо- алкоксифенилпорфиринов (35). Интересен тот факт, что в реакцию алкилирования вступают только первичные галогеналканы. Нам не удалось провести реакцию с вторичными галогеналканами. Вероятно, в условиях реакции вместо нуклеофильного замещения галогена идет элиминирование с образованием соответствующих алкенов.

Таким образом, в настоящее время реакция алкилирования проводится первичными галогеналканами, в основном, в ДМФА в присутствии в качестве основного агента карбоната калия при кипении для устойчивых мезо-оксифенилпорфиринов или при комнатной температуре для лабильных мезо-оксифенилпорфиринов.

Приведенным методом нами синтезированы различные тетраалкоксифенил (36) замещенные порфирины, хорошо растворимые в неполярных органических растворителях, тетрааллилокси- (37) и тетрапропаргилоксифенилпорфины (38), которые могут быть использованы в качестве мономеров в реакции полимеризации, этиловые эфиры тетракис(карбоксиметиленоксифенил)-порфирины (39), при гидролизе которых образуются растворимые в щелочных растворах тетракис(карбоксиметиленоксифенил)порфирины (40), а также проведена иммобилизация на эпоксиактивированные полимеры.

Алкилированием монооксифенилтрифенилпорфинов нами синтезирован ряд порфиринов, содержащих на периферии молекулы остатки с активными группами (43). «Привязка» остатков с активными группами к порфирину может проводиться двумя путями (3-3): алкилированием оксифенилпорфирина галогеналканом с активной группой (путь A), или предварительным алкилированием оксипорфирина избытком ,-дибромалкана с образованием -бромалкоксифенилпорфирина с последующим его взаимодействием в аналогичных условиях с соединением, имеющим активную группу (путь B).

Путь A предпочтительнее, так как короче и дает более высокий выход целевого продукта (на исходный оксифенилпорфирин). Однако не всегда можно получить и очистить галогеналкан, имеющий активную функциональную группу. В связи с этим, в основном, используется путь B. Выход синтезированных таким путем соединений составляет 40-60%, их физико-химические свойства приведены в диссертации.

ЭСП порфирин-фталоцианинового димера являются комбинацией порфириновой и фталоцианиновой составляющих (рис. 6). Тоже самое можно сказать о спектре ЯМР ¹Н этого соединения, который содержит сигналы протонов как порфиринового, так и фталоцианинового фрагментов (рис. 6).

Рисунок 6. ЭСП (а) и спектр ЯМР ¹Н (б) порфирин-фталоцианинового димера

Нами проведено ацилирование 5-оксифенил-10,15,20-трис(2',6'-ди-трет-бутил-4'-оксифенил)порфина (44) хлорангидридами пальмитиновой, олеиновой и акриловой кислот (3-4) в условиях реакции Айнхорна (выход 86%, физико-химические свойства приведены в диссертации). Химизм данного процесса приведен на схеме (3-5).

Преимущества ацилирования в условиях метода Айнхорна состоит в высокой ацилирующей способности образующейся пиридиниевой соли (46) и мягких условиях проведения синтеза. Полученный 5-пальмитоилоксифенил-10,15,20-трис(2',6'-ди-трет-бутил-4'-оксифенил)порфин (45, R = C₁₅H₃₁) является полифункциональным порфирином, сочетающим в одной молекуле остатки 2,6-ди-(трет-бутил)фенола в качестве заместителей антиоксидантов и липофильный фрагмент, обеспечивающий возможность встраивания порфирина в липидный бислой клеточной мембраны.

Для изучения антиоксидантной активности порфина (45, R = C₁₅H₃₁) проведено его окисление PbO₂ и изучена устойчивость образующихся радикальных частиц методом ЭПР.

Спектр ЭПР образующихся радикалов (рис. 7) представляет триплет, характеризующийе взаимодействие спина неспаренного электрона с двумя эквивалентными мета- протонами феноксильного остатка. Образующиеся радикалы устойчивы в растворе в отсутствии кислорода при комнатной температуре в течение нескольких суток. Величина изотопного g-фактора составляет 2,0040, а величина константы сверхтонкого вза имодействия с ядрами а_Н (¹Н) равна 0,18 мТл

Рисунок 7. Спектр ЭПР радикала (толуол, 295К).

3.2. Мезо-аминофенилпорфирины. Подобно мезо-оксифенилпорфиринам, мезо-аминофенилпорфирины (1, R = H, Ar = C₆H₅NH₂) невозможно получить конденсацией аминобензальдегидов с пирролом или его производными. Наиболее перспективным методом синтеза мезо-аминофенилпорфиринов в настоящее время является восстановление мезо-нитрофенилпорфиринов (3-6)

Восстановление тетра(нитрофенил)порфинов нами проводилось в 1,5-кратном избытке дигидрата двухлористого олова в концентрированной соляной кислоте при температуре 70-80⁰С, что позволяет получить почти количественный выход тетра(аминофенил)порфиринов.

Ди- (18, Ar = C₆H₄NO₂) и моно- (22, Ar = C₆H₄NO₂) замещенные нитрофенилпорфирины требуют более мягких условий восстановления, т.к. в условиях, описанных выше, возможно хлорирование более реакционноспособных свободных мезо-положений. В данном случае реакцию восстановления проводили при комнатной температуре и в среде метанола, который переводит получаемые аминофенилпорфирины в раствор и способствует полному восстановлению исходных нитрофенилпорфиринов.

Кроме того, нами предложен более удобный метод восстановления нитрофенилпорфиринов с использованием в качестве восстановителя гидразин гидрата при катализе палладием на угле в смеси бензол - метанол. Этот метод позволяет проводить реакцию с почти количественным выходом и избежать трудоемкого отделения неорганических солей от аминофенилпорфирина. Данный метод применим для восстановления не только нитрофенилпорфиринов, но и их аналогов нитрофталоцианинов (выход 97%). Однако, следует отметить, что этот метод эффективен лишь при восстановлении мезо-нитрофенил--октаалкилпорфиринов, так как образующийся диимид, выполняющий роль восстановителя, в случае -незамещенных мезо-нитрофенилпорфиринов кроме нитро- группы частично восстанавливает порфириновый цикл до соответствующих хлоринов.

Выход и физико-химические свойства полученных нами мезо-аминофенилпорфиринов приведены в диссертации.

Аминогруппа мезо-аминофенилпорфиринов очень активна и легко модифицируется.

Метилирование тетра(аминофенил)порфинов иодметаном в ДМФА в присутствии 2,6-лутидина позволило нам получить катионные триметиламинофенилпорфирины (47) (выход 70%). Тетракис(п- и м-триметиламинофенил) порфины растворимы в воде в широком интервале рН. При использовании в качестве оснований К₂СО₃ реакция останавливается на стадии образования диметиламинофенилпорфиринов (48) (3-7) (выход 80%). Физико-химические свойства полученных нами алкилированных мезо-аминофенилпорфиринов приведены в диссертации.

С целью получения порфириновых мономеров нами было проведено ацилирование ряда мезо-аминофенилпорфиринов хлорангидридом акриловой кислоты в условиях реакции Айнхорна (3-8). Реакция проводилась в хлороформе, в качестве основного катализатора использовался пиридин. Выход и физико-химические свойства ацилированных мезо-аминофенилпорфиринов (49) приведены в диссертации.

Особый интерес с точки зрения модификации аминогруппы представляет реакция диазотирования, которая широко используется для синтеза ароматических соединений с различными функциональными группами. С применением реакции диазотирования получают интересный и важный класс органических соединений - азокрасители.