Аренсульфонилирование аминов, аренкарбогидразидов и аминокислот: влияние строения реагентов и эффекты среды

Размещено на http://www.allbest.ru/

На правах рукописи

Аренсульфонилирование аминов, аренкарбогидразидов и аминокислот: влияние строения реагентов и эффекты среды

02.00.03 - органическая химия

02.00.04 - физическая химия

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени доктора химических наук

Кустова Татьяна Петровна

Иваново 2008

Работа выполнена на кафедре органической и биологической химии Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Ивановский государственный университет».

Научный консультант доктор химических наук, профессор Клюев Михаил Васильевич

Официальные оппоненты:

доктор химических наук, профессор Алов Евгений Михайлович

доктор химических наук Балакин Константин Валерьевич доктор химических наук, профессор Макаров Сергей Васильевич

Ведущая организация

Институт химии растворов Российской академии наук, г. Иваново

Защита состоится «___» __________ 2008 г. в ___ часов на заседании совета по защите докторских и кандидатских диссертаций Д 212.063.01 при Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Ивановский государственный химико-технологический университет» по адресу: 153000 г. Иваново, пр. Ф. Энгельса, д. 7

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Ивановский государственный химико-технологический университет» по адресу: 153000 г. Иваново, пр. Ф. Энгельса, д. 10

Автореферат разослан «___» __________ 2008 г.

Ученый секретарь совета Хелевина О.Г.

амин аренсульфонилирование кинетический

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность работы. Установление взаимосвязи строения веществ и их реакционной способности относится к приоритетным направлениям развития химии. Предметом данной работы является реакционная способность аминов разных классов (ароматических, жирноароматических, _амино-кислот и аренкарбогидразидов) в аренсульфонилировании функциональными производными ароматических сульфоновых кислот. Интерес к экспериментальным и теоретическим исследованиям в области реакций ацильного переноса, к которым относится аренсульфонилирование аминов, обусловлен широким использованием продуктов этой реакции в качестве красителей, а также мономеров в синтезе полимеров, обладающих рядом ценных свойств: термостойкостью и гидролитической устойчивостью в щелочных средах. Другая важная сфера их использования - фармакология и медицина. В настоящее время в клинической практике применяется более 50 сульфамидных препаратов для лечения и профилактики бактериальных инфекций, соединения данного класса также проявляют диуретические, антигипертензивные и др. свойства. Сульфонилзамещенные азотсодержащие системы относятся к «привилегированным структурам» в ряду объектов QSAR («Quantitative Structure - Activity Relationship»), активно создаются и тестируются на биологическую активность комбинаторные библиотеки сульфамидов, насчитывающие десятки тысяч веществ. Отмечается возросший интерес к исследованию механизма образования связи N-S в биологических объектах, что связано с доказательством важной роли производных ароматических сульфоновых кислот в ингибировании ферментов. Сложившиеся в 80-90-е годы прошлого столетия классические представления о механизме нуклеофильного замещения у атома сульфонильной серы получили развитие на основе данных кинетических исследований сольволиза функциональных производных ароматических сульфокислот и квантовохимического моделирования гидролиза бензолсульфонилхлорида. Вместе с тем, систематического изучения кинетических закономерностей и механизма аминолиза ароматических сульфонилхлоридов в полярных средах (органических и водно-органических) до настоящего времени не проводилось.

Одним из важных аспектов данной работы является направленный поиск дескрипторов реакционной способности аминов в аренсульфонилировании и использование данных кинетического эксперимента для создания устойчивых QSPR(«Quantitative Structure - Property Relationship»)-моделей, позволяющих прогнозировать константы скоростей рассматриваемых реакций.

Работа выполнена в соответствии с тематическим планом научно-исследовательских работ, проводимых ГОУ ВПО «Ивановский государственный университет» по теме «Кинетика и механизм реакций в растворах», и на разных этапах была поддержана грантами: Научно-технической Программы Министерства образования РФ «Научные исследования высшей школы в области химии и химических продуктов» (т. п. 003) (2001 г.); Программы Министерства образования и науки РФ «Развитие механизмов интеграции Ивановского государственного университета и Института проблем химической физики РАН» (проект 2.2.1.1.7181) (2006-2008 гг.).

Цель работы: проведение систематических исследований реакционной способности аминов разных классов в аренсульфонилировании в жидкой фазе, направленных на получение количественных закономерностей и развитие теоретических представлений о механизме данных процессов.

Для достижения цели исследования в работе решались следующие задачи:

Ш изучение кинетических закономерностей реакций ароматических и вторичных жирноароматических аминов, аренкарбогидразидов, а также _аминокислот с хлорангидридами и дихлорангидридами сульфоновых и дисульфоновых кислот рядов бензола и нафталина (в рамках 8 реакционных серий) в индивидуальных и смешанных (органических и водно-органических) растворителях в политермических условиях;

Ш получение многопараметровых корреляционных уравнений, позволяющих прогнозировать константы скоростей изученных процессов при варьировании характеристик среды и заместителей в реагентах;

Ш направленный поиск дескрипторов реакционной способности аминов и сульфонилхлоридов на основе анализа литературных данных об экспериментальных исследованиях их молекулярной структуры, а также с использованием собственных результатов квантовохимического расчета геометрических, электронных и энергетических параметров молекул реагентов;

Ш теоретическое изучение механизма аренсульфонилирования аминов на примере модельной реакции глицина с бензолсульфонилхлоридом на основе расчета поверхности потенциальной энергии реакции в газовой фазе.

Научная новизна. Впервые проведено систематическое исследование ацилирования ароматических аминов и аренкарбогидразидов хлорангидридами ароматических сульфоновых кислот в растворителях различной природы и состава. Получены трехпараметровые корреляционные уравнения для количественного учета совместного влияния заместителей в реагентах и растворителя на константу скорости реакции. Показано, что эмпирический параметр растворителя S, учитывающий сольватацию функциональных групп реагентов, может рассматриваться в качестве дескриптора межмолекулярных взаимодействий наряду с традиционными дескрипторами этого класса - постоянными заместителей Гаммета. Доказано, что установленные многопараметровые корреляции между константами скоростей аренсульфонилирования аминов, параметрами растворителей S и константами заместителей в реагентах можно использовать для прогнозирования первых стадий поликонденсации арендиаминов с дихлорангидридами ароматических дисульфоновых кислот в полярных органических растворителях.

Установлены количественные закономерности влияния состава смешанного растворителя на константы скоростей реакций с участием аренаминов и аренкарбогидразидов.

Впервые изучена реакционная способность двуядерных мостиковых дисульфонилхлоридов в реакции с анилином и определены эффективные величины активационных параметров этих процессов.

Выполнен сравнительный анализ реакционной способности сульфонилхлоридов и дисульфонилхлоридов нафталинового ряда в реакции с анилином и бензгидразидом. Показано, что в проявлении электронных эффектов заместителей в ароматических системах в случае дисульфонилхлоридов бензола и нафталина наблюдаются общие закономерности.

Доказана целесообразность совмещения синтеза вторичных жирноароматических аминов методом гидрогенизационного аминирования алифатических альдегидов ароматическими аминами с получением их сульфонильных производных. Совмещение процессов позволяет сократить число стадий получения соответствующих сульфамидов, т. к. при этом не нужно проводить выделение и дополнительную очистку амина. Установлено, что аренсульфонилирование анилинов протекает существенно быстрее по сравнению с их N_алкилированными производными, что, по-видимому, связано с экранированием реакционного центра амина алкильным радикалом и созданием стерических препятствий для ацильного переноса.

Впервые изучена реакционная способность алифатических _аминокис-лот в ацилировании 3-нитробензолсульфонилхлоридом в водном 1,4-диокса-не и водном пропан-2-оле. Установлено, что при использовании в качестве ацилирующего агента хлорангидрида аренсульфоновой кислоты величина константы скорости бимолекулярной реакции в 100 раз ниже, чем в случае хлорангидрида бензойной кислоты.

Показано, что основанный на методологии QSPR подход позволяет корректно прогнозировать кинетические закономерности аренсульфонилирования аминов разных классов при использовании дескрипторов межмолекулярных взаимодействий, а также таких дескрипторов электронной структуры молекул реагентов, как энергии граничных молекулярных орбиталей (МО), вклады атомных орбиталей (АО) азота и серы в граничные МО, заселенности 2p_z-орбиталей атома азота и др.

Квантовохимическое моделирование аренсульфонилирования глицина бензолсульфонилхлоридом в газовой фазе показало, что реакция протекает путем фронтальной атаки сульфонильного центра молекулой глицина по классическому S_N2-механизму без образования интермедиатов с единственным переходным состоянием.

Научная и практическая значимость. Новые научные результаты фундаментального характера, представленные в диссертации, вносят существенный вклад в развитие теоретических представлений о реакционной способности аминов и функциональных производных ароматических сульфоновых кислот. Изложенные в работе представления о механизме замещения у сульфонильного центра в ходе аминолиза аренсульфонилхлоридов развивают теорию нуклеофильной реакционной способности, а также способствуют пониманию особенностей образования связи N-S в живых системах. Поэтому некоторые из полученных в работе результатов исследования реакционной способности аминов и -аминокислот были использованы при написании учебных пособий по биохимии и биотехнологии Кустова, Т. П. Биологическая химия и молекулярная биология: учеб. пособие. Рекомендовано УМО по классическому университетскому образованию / Т. П. Кустова, Л. Б. Кочетова. - 3-е изд. перераб. и доп. - Иваново: Иван. гос. ун-т, 2007. - 108 с.; Кустова, Т. П. Введение в биотехнологию: учеб. пособие / Т. П. Кустова, Л. Б. Кочетова. - Иваново: Иван. гос. ун-т, 2007. - 140 с.: ил.; Кустова, Т. П.. Практикум по основам биохимии: учеб. пособие. Рекомендовано УМО по химико-технологическому образованию / Т. П. Кустова, Е. А. Крахмалева; под ред. О. А. Голубчикова. - СПб: Изд-во НИИ Химии СПбГУ, 1998. - 84 с..

Результаты выполненных в работе систематических исследований кинетики аренсульфонилирования аминов полезны для совершенствования технологии синтеза практически важных продуктов: термостойких и устойчивых к гидролизу полимеров, красителей, фармацевтических препаратов. Разработан кинетический метод анализа примеси гидразина в аренкарбогидразидах, имеющий прикладное значение.

Созданные на основе экспериментальных кинетических данных и дескрипторов разных уровней устойчивые QSPR-модели обладают хорошими прогностическими свойствами и позволяют предсказывать константы скоростей реакций, диапазон изменения которых в рамках изученных реакционных серий составляет от трех до пяти порядков. Использование таких моделей существенно облегчит проведение QSAR-исследований на стадии построения комбинаторных библиотек сульфамидов, т. к. позволит проводить реакции в оптимальных условиях (температура, растворитель) и тем самым значительно снизит финансовые и временные затраты.

Апробация работы. Результаты исследований были доложены и обсуждены на Всесоюзном совещании «Механизмы реакций нуклеофильного замещения и присоединения» (Донецк, 1991), V Всесоюзном совещании «Проблемы сольватации и комплексообразования в растворах» (Иваново, 1991), III Российской конференции «Химия и применение неводных растворов» (Иваново, 1993), конференции «Биологически активные соединения: способы получения, промышленный синтез и применение» (Пенза, 1995), 19_й Всероссийской конференции по химии и технологии органических соединений серы (Казань, 1995), VI, VII, VIII и X Международных конференциях «Проблемы сольватации и комплексообразования в растворах» (Иваново, 1995, 1998, 2001, Суздаль, 2007), I Региональной межвузовской конференции «Актуальные проблемы химии, химической технологии и химического образования» (Иваново, 1996), I и II Международных научно-технических конференциях «Актуальные проблемы химии и химической технологии» (Иваново, 1997, 1999), I и II Региональных конференциях молодых ученых «Теоретическая и экспериментальная химия жидкофазных систем (Крестовские чтения)» (Иваново, 2006, 2007), IX научной школе-конференции по органической химии (Москва, 2006), III школе-семинаре «Квантовохимические расчеты: структура и реакционная способность органических и неорганических молекул» (Иваново, 2007), 5-й Всероссийской конференции «Молекулярное моделирование» (Москва, 2007), 4th Symposium on Computational Methods in Toxicology and Pharmacology Integrating Internet Resources (Moscow, 2007), 3_м съезде фармакологов России «Фармакология - практическому здравоохранению» (С-Петербург, 2007), на ежегодных научных конференциях преподавателей и сотрудников ИвГУ (1989-2008).

Публикации. Основное содержание диссертации опубликовано в 75 работах: 1 монографии, 1 обзоре, 32 статьях, а также в материалах тезисов докладов научных конференций.

Вклад автора. Автору диссертации принадлежат постановка целей и задач исследования; определение путей и методов их достижения; экспериментальное изучение реакционной способности аминов, выполненное лично или совместно с аспирантами (Стерликовой И. О., Сундеевой Н. А., Щегловой Н. Г.) и студентами-дипломниками ИвГУ под руководством и при непосредственном участии автора; математическая обработка, анализ и обобщение результатов экспериментов; выводы по работе. Обсуждение разделов диссертации проведено совместно с научным консультантом докт. хим. наук, проф. Клюевым М. В. Особую признательность автор выражает своему учителю докт. хим. наук, проф. Курицыну Л. В. за поддержку и помощь в выполнении работы.

Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, семи глав, выводов, списка цитируемой литературы и приложения. Материалы работы изложены на 304 страницах машинописного текста и содержат 80 таблиц, 38 рисунков. Список цитируемой литературы включает 404 наименования отечественных и зарубежных источников.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Глава 1. Современные подходы к решению проблемы «структура - свойство». Методология QSPR («Quantitative Structure - Property Relationship»). Кратко изложены основные принципы QSPR/QSAR-моделирования. Представлена классификация дескрипторов, особое внимание уделено дескрипторам электронной структуры молекул и дескрипторам межмолекулярных взаимодействий, которые были использованы для описания реакционной способности аминов в аренсульфонилировании.

Глава 2. Особенности структуры реакционных центров в аренсульфонилировании аминов. Аренсульфонилирование аминов является частным случаем их N_ацилирования и относится к реакциям нуклеофильного замещения на атоме тетракоординированной шестивалентной серы.

В качестве объектов исследования в настоящей работе выбраны амины, принадлежащие к различным классам органических соединений: ароматические - анилин и его замещенные в бензольном ядре (I), в том числе ами-нобензойные кислоты (II), жирноароматические (N_алкилированные анилины) (III), аренкарбогидразиды (IV), алифатические _аминокислоты (V): X_i - заместитель в ароматическом кольце амина.

В качестве ацилирующих агентов изучены: бензолсульфонилхлорид и его монозамещенные в бензольном ядре (VI), хлорангидриды и дихлорангидриды сульфоновых и дисульфоновых кислот нафталинового ряда (VII), двуядерные мостиковые дисульфонилхлориды (VIII), ангидрид п-толуолсульфоновой кислоты (IX). Здесь Y_j - заместитель в фенильном кольце сульфонилхлорида.

Кинетические закономерности аренсульфонилирования аминов и механизм этих процессов в значительной мере определяются строением реагирующих молекул и, в первую очередь, их реакционных центров - амино- и сульфонильной групп. Во второй главе проанализированы представленные в литературе данные по структуре молекул реагентов, полученные как в ходе эксперимента (газовая электронография (ГЭ), микроволновая спектроскопия (МВ), рентгеноструктурный анализ (РСА) и др.), так и путем квантовохимических расчетов параметров этих молекул полуэмпирическими и неэмпирическими методами. Обобщены результаты проведенных нами ab initio-расчетов геометрических, электронных и энергетических характеристик молекул ряда аминов, вовлеченных в кинетическое исследование.

В разделе 2.1 проведено сопоставление геометрических характеристик экспериментально исследованных производных ароматических сульфоновых кислот: бензолсульфонилхлорида, п_метилзамещенных бензолсульфонилгалогенидов и 1,3_бензолдисульфонилхлорида (1,3-БДСХ). Для бензолсульфонилхлорида и его мета/пара-замещенных характерно ортогональное положение проекции связи S-Cl относительно плоскости бензольного кольца, величины межъядерных расстояний и валентных углов в сульфонильном центре мало отличаются между собой. Барьер вращения SO₂Cl-группы довольно высок (в случае 1,3-БДСХ он составляет 24 кДж^.моль^-1), что указывает на структурную жесткость этого реакционного центра.

При аминолизе аренсульфонилгалогенидов в зависимости от различных факторов реализуется несколько типов механизмов нуклеофильного замещения у сульфонильного центра. Среди них наиболее вероятными и кинетически трудно различимыми являются бимолекулярные механизмы: согласованный S_N2 и несогласованный S_AN. К числу маловероятных относят мономолекулярный ионизационый S_N1-механизм, а также механизм одноэлектронного переноса (SET-механизм), причем реализация последнего в нуклеофильном замещении у атома серы сульфогруппы признается узким кругом исследователей и является предметом научных дискуссий. В последующих разделах работы представлены результаты экспериментального и теоретического изучения аминолиза функциональных производных ароматических сульфоновых кислот, свидетельствующие в пользу S_N2-механизма.

Раздел 2.2 посвящен рассмотрению особенностей молекулярной структуры аминов разных классов. Анализ литературных источников показал, что при переходе от алифатических к жирноароматическим и ароматическим аминам наблюдаются существенные изменения в геометрическом строении нуклеофильного реакционного центра (NH₂-группы) и его ближнем окружении, которые связаны, по-видимому, с сопряжением неподеленной пары электронов атома азота с р_электронной системой ароматического кольца. Особое внимание уделено экспериментальным и теоретическим исследованиям структуры аминокислот, которые являются мономерами природных белков.

Для учета особенностей строения были выбраны наиболее простые представители аминов разных классов, включая аммиак (табл. 1), и выполнен квантовохимический расчет их структурных, электронных и энергетических параметров (HF/6-31G**). Построение моделей молекул осуществлялось на базе имеющихся в литературе данных о геометрических характеристиках наиболее устойчивых конформеров. С целью корректной оценки вкладов атомных орбиталей (АО) азота в высшую занятую молекулярную орбиталь (ВЗМО) аминов строго контролировалось направление оси z в локальной системе координат, проходящей через атом азота. В случае аммиака и алифатических аминов ось z всегда была направлена в сторону неподеленной пары электронов атома азота, а в молекулах анилина и N-метиланилина - перпендикулярно плоскости ароматического кольца.

Таблица 1 Структурные, электронные и энергетические характеристики молекул некоторых аминов (HF/6-31G**)

* Коэффициенты при валентно расщепленных АО атома азота в ВЗМО.

** Заселенности валентно расщепленных АО атома азота.

Результаты расчета (табл. 1) показывают, что изменение окружения атома азота существенно сказывается на величинах валентных углов в аминогруппе, а длина связи N-H в аминах изменяется мало и составляет около 1 Е. Заряд на атоме азота (по Малликену) мало изменяется в ряду аминов и составляет около - 0.80 а.е.з. Данные расчетов свидетельствуют о том, что у всех рассмотренных соединений вклад 2p_z_орбитали в ВЗМО существенно превышает вклады других орбиталей. Можно предположить, что реакционная способность аминов в N_ацилировании должна определяться такими свойствами 2p_z_орбитали как ее вклад в ВЗМО(C(2p_z)) и заселенность ((2p_z)). Справедливость данного предположения в дальнейшем получила экспериментальное подтверждение.

Глава 3. Реакционная способность ароматических аминов в аренсульфонилировании в органических и водно-органических средах.

Обсуждено влияние структуры реагентов и свойств среды на скорость реакции ароматических аминов с хлорангидридами аренсульфоновых кислот (1) в полярных растворителях различной природы и состава.

В работах Савеловой В. А. показано, что в неполярных растворителях рассматриваемая реакция протекает по двум потокам: некаталитическому и каталитическому. В качестве катализатора может выступать как вторая молекула исходного амина, так и его галогеноводородная соль, а также образующийся в ходе процесса сульфамид (2). Кинетическое уравнение имеет вид

(3)

где k (л^.моль^-1.с^-1) - константа скорости бимолекулярного взаимодействия амина и сульфонилхлорида; k_a, k_ca и k_c (л^2.моль^-2.с^-1) - константы скорости процессов, отражающих катализ исходным амином, образующимся сульфамидом и галогеноводородной солью амина; с_а, с_ca, с_c и с - текущие концентрации аренамина, аренсульфанилида, соли амина и хлорангидрида; - время. В полярных средах (органических и водно-органических) каталитические потоки не наблюдаются, и скорость реакции (1) описывается кинетическим уравнением второго порядка.

На скорость реакции ароматических аминов с аренсульфонилхлоридами оказывают влияние заместители в аренамине (X_i) и ацилирующем агенте (Y_j), а также природа и состав растворителя. Анализ литературных данных и результаты наших исследований показали, что влияние заместителя X_i в ароматическом амине (X_iC₆H₄NH₂) и заместителя Y_j в аренсульфонилхлориде (Y_jC₆H₄SO₂Cl) количественно описываются уравнением Гаммета. Чувствительность реакции (1) к структуре амина в зависимости от природы среды варьируется в интервале = -(1.66 2.90). В случае сульфонилхлорида наблюдается противоположная зависимость k от природы заместителя (' = 0.75 1.70). С целью уточнения влияния природы уходящей группы на скорость аминолиза производных аренсульфоновых кислот в полярных органических средах нами выполнены кинетические исследования реакции анилина (а также его 4-Cl и 4-CH₃-замещенных) с ангидридом п_толуолсульфоновой кислоты в метилэтилкетоне и ацетонитриле в политермических условиях. Сопоставление реакционной способности производных п_толуолсульфоновой кислоты (п_CH₃C₆H₄SO₂L, где L - уходящая группа) по отношению к анилину в метилэтилкетоне и нитробензоле показало, что константа скорости реакции с участием ангидрида (L = п_CH₃C₆H₄SO₂O) в 30 раз выше, чем в случае бромангидрида (L = Br), и в 500-1000 раз больше, чем в случае сульфонилхлорида (L = Cl). Повышение скорости разрыва связи S-L при переходе от хлорангидрида п-толуолсульфокислоты к ангидриду, очевидно, связано со стабилизацией уходящей группы за счет электронных эффектов и эффектов сольватации и подтверждает предположения, высказанные в ряде литературных источников, что разрыв связи S-L происходит в лимитирующей скорость стадии.

В разделе 3.2 обсуждаются эффекты среды в ацилировании аренаминов. Показано, что природа растворителя является важным фактором, влияющим на скорость реакции (1). Интервал изменения константы скорости ацилирования анилина бензолсульфонилхлоридом (БСХ) охватывает пять порядков: от 6.910^_5 лмоль^-1с^-1 в этилацетате до 4.63 лмоль^-1с^-1 в воде. Среди неводных растворителей выделяются N,N_ДМАА, N,N_ДМФА и триамид гексаметилфосфорной кислоты (ГМФТА), в которых наблюдаются наибольшие значения константы скорости. Их ускоряющее воздействие на реакцию (1), по-видимому, связано с образованием существенно более реакционноспособных по сравнению с несольватированными молекулами комплексов с молекулами реагентов. Каталитическое влияние ГМФТА, а также диметилсульфоксида (ДМСО) было изучено на примере реакции анилина с 3_нитро-бензолсульфонилхлоридом (3-НБСХ) в метилэтилкетоне в широком диапазоне концентраций катализатора. Зарегистрирован существенный рост k при переходе от чистого метилэтилкетона к одномолярному раствору катализатора в нем: в 20 раз в случае ДМСО и почти в 200 раз в присутствии ГМФТА. С целью сопоставления каталитической активности ДМСО и ГМФТА с влиянием известных катализаторов ацилирования - третичных аминов и пиридина - изучена кинетика реакции анилина с 3-НБСХ в присутствии триэтиламина, трибутиламина, трибензиламина и пиридина (табл. 2).

Таблица 2 Кинетические характеристики реакции анилина с 3_НБСХ в метилэтикетоне в присутствии каталитических добавок (с⁰_kt = 0.01 моль^.л ^-1)

* K_kt = (k - k₀)/C⁰_kt, где k₀ = 6.4^.10^-3 л^.моль^-1.с^-1 - константа скорости некаталитической реакции в метилэтилкетоне

Результаты наших исследований указывают на то, что ДМСО и ГМФТА довольно сильно уступают в каталитическом влиянии на ацилирование анилина третичным аминам и пиридину, но являются более эффективными катализаторами по сравнению с N,N-ДМАА.

Количественная оценка эффектов среды в реакции (1) осуществлена с применением эмпирического параметра растворителя S, учитывающего сольватацию функциональных групп реагентов. Согласно принципу перекрестной корреляции, выражение для логарифма константы скорости реакции (1) может быть представлено в виде

lgk = lgk₀₀ + - + ' + RS + q₁₂ - + q_1s -S + q_2sS + q_12s -S, (4)

где k₀₀ - константа скорости реакции анилина с бензолсульфонилхлоридом в стандартном растворителе (л^.моль^-1.с^-1); - и - постоянные заместителей в аренамине и аренсульфонилхлориде соответственно; R, и '- постоянные, учитывающие чувствительность реакции к влиянию растворителя, заместителя в ароматическом амине и аренсульфонилхлориде; q₁₂, q_1s, q_2s и q_12s - постоянные при перекрестных членах; S - параметр растворителя, S = lg (k_0j/k₀₀), k_0j - константа скорости реакции анилина с бензолсульфонилхлоридом в j-ом растворителе (л^.моль^-1.с^-1). В качестве стандартного растворителя был выбран метанол, т. к. в нем детально изучено влияние заместителей в реагентах на константу скорости реакции (1), которое легко поддается количественному описанию; кроме того, в наших исследованиях чаще других растворителей использовались спирты. Параметры S изученных растворителей представлены в табл. 3.

Таблица 3 Значения параметра растворителя S = lg (k/k₀) (k₀ = 6.8610^-2 лмоль^-1с^-1)

Расчет постоянных , ', R, q₁₂, q_1s, q_2s и q_12s в уравнении (4) выполняли с использованием метода множественной линейной регрессии с доверительной вероятностью 95 %. Объем обучающей (тренировочной) выборки составил 100 значений констант скоростей реакции (1), определенных в наших работах и имеющихся в литературе. Было получено уравнение:

lgk = (-1.16 0.01) - (2.15 0.04) - + (1.09 0.03) + (1.00 0.01)S - (0.89 0.09) - + (0.50 0.09) - S - (0.18 0.05)S - (0.90 0.33) -S,

r = 0.997, s = 0.084, n = 100. (5)

Контрольная выборка содержала 40 значений k реакции (1). Среднее отклонение экспериментальных величин lgk от рассчитанных по уравнению (5) составило 0.11 лог. ед., что говорит о хороших прогностических свойствах полученной модели.

Помимо индивидуальных органических растворителей, кинетика реакции (1) была исследована в целом ряде многокомпонентных систем. Интерес к таким средам, во-первых, обусловлен невысокими скоростями реакции (1) в большинстве индивидуальных растворителей и необходимостью поиска сред, оказывающих ускоряющее воздействие на этот процесс. Во-вторых, смешанные растворители способны целенаправленно и мягко влиять на ход реакции. В-третьих, исследование зависимости скорости реакции от состава растворителя может дать полезную информацию для оценки реакционной способности отдельных молекулярных комплексов реагент - растворитель. В связи с этим изучена кинетика ацилирования п-толуидина монозамещенными бензолсульфонилхлоридами в пяти бинарных органических растворителях: н_пропанол - диоксан, в смесях пропан-2-ола с н_бутанолом, трет-бутано-лом, нитрометаном и N,N-ДМАА; исследован также ряд трех- и четырехкомпонентных систем. Обнаружено, что зависимости констант скорости указанных реакций от состава растворителя имеют разный характер: линейный, гиперболический, S-образный (рис. 1а), не изменяющийся при смене ацилирующего агента (рис. 1б), что указывает на определяющую роль специфической сольватации амина в реакции (1).

Рис. 1а. Зависимость константы скорости аренсульфонилирования п-толуидина 3_НБСХ (Размещено на http://www.allbest.ru/

- пропан-2-ол - нитрометан; Размещено на http://www.allbest.ru/

- н-пропанол - 1,4-диоксан) и БСХ (Размещено на http://www.allbest.ru/

) в системе пропан-2-ол - N,N-ДМАА от мольной доли спирта в бинарном растворителе, 298 К

Рис. 1б. Зависимость константы скорости аренсульфонилирования п_толуидина аренсульфонилхлоридами (Y_jC₆H₄SO₂Cl) в системе пропан-2-ол - нитрометан (Х - мольная доля пропан-2-ола): Y_j: 3-NO₂ (1), 4-Br (2), H (3), 4_CH₃ (4), 298 К

Анализ литературных источников показал, что аминогруппа в ароматических аминах способна выступать в качестве Н-донора и Н-акцептора. В первом случае образуются комплексы за счет водородной связи, во втором случае в образовании связи с атомом водорода участвует неподеленная пара электронов азота. Ароматическое кольцо в молекуле анилина также может выступать в качестве акцептора атомов Н. Для комплексов амина с молекулами специфически сольватирующих растворителей состава 1:1 и 1:2 константу скорости реакции (1) в бинарном растворителе можно представить уравнением: k = k₁X₁ + k₂X₂ + k^Е, где k₁ и k₂ - константы скорости реакции в индивидуальных растворителях, X₁ и X₂ - мольные доли 1-го и 2-го компонентов бинарной системы, k^Е= k₁₂X₁X₂ + k₁₂'X₁X₂² - «избыточная» константа скорости, характеризующая отклонение от аддитивности. Обработка экспериментальных данных в соответствии с предложенным подходом позволила получить уравнения для прогнозирования константы скорости k рассматриваемой реакции с погрешностью не выше 2-4 % (примеры таких зависимостей см. в табл. 4).

Таблица 4. Уравнения для расчета константы скорости реакции п-толуидина с монозамещенными бензолсульфонилхлоридами (Y_jC₆H₄SO₂Cl) в бинарных органических растворителях; 298 К

Наши исследования кинетики аренсульфонилирования ароматических аминов в смешанных растворителях показали применимость уравнения (5) для предсказания k и в этих системах. В общем случае параметр S смешанных n-компонентных систем может быть определен двумя способами:

1) на основании констант скорости стандартной реакции (анилина с БСХ) в растворителе, принятом за стандартный (k₀₀), и констант скорости этой же реакции в смешанном n_компонентном растворителе (k_0n): S = lg(k_0n/k₀₀);

2) по уравнению

, (6)

где k_i - константа скорости реакции в i-том индивидуальном растворителе, Х_i - мольная доля компонента растворителя, k_n^E - избыточная константа скорости реакции в многокомпонентном растворителе. Было показано, что

, (7)

k₂^E - избыточная константа скорости для бинарных смесей. Тогда

. (8)

Следует отметить, что в предложенном нами уравнении перекрестной корреляции учет влияния растворителя на константу скорости реакции не ограничен лишь рядом его физико-химических свойств (как, например, в известном уравнении Пальма-Копеля), но также включает сольватацию функциональных групп реагентов. Поэтому оно лишено недостатков других уравнений, основанных на принципе ЛСЭ. Количество констант скорости аренсульфонилирования ароматических аминов хлорангидридами ароматических сульфокислот, которые можно рассчитать по уравнению (5), составляет десятки тысяч, а диапазон изменения k при варьировании условий охватывает не менее пяти порядков. Существенным достоинством уравнения (5) является его применимость для прогнозирования кинетики реакции (1) в многокомпонентных растворителях.

Параметр растворителя S может рассматриваться в качестве дескриптора межмолекулярных взаимодействий и вместе с константами Гаммета использоваться для предсказания констант скоростей реакций с участием ароматических соединений. Справедливость такого подхода была подтверждена нами для реакции аренкарбогидразидов с хлорангидридами ароматических сульфоновых кислот, для расчета lgk которой получено трехпараметровое корреляционное уравнение, обладающее хорошими прогностическими свойствами.

В разделе 3.2.2 обсуждаются сольватационные эффекты в кинетике аренсульфонилирования ароматических аминов в водно-органических средах. Проанализированы представленные в литературе данные, касающиеся особенностей структуры и свойств вовлеченных в кинетическое исследование систем вода - неэлектролит: вода - пропан-2-ол, вода - 1,4-диоксан, вода -ацетонитрил и др. Влияние этих растворителей на скорость реакции (1) изучено с помощью кондуктометрического метода на примере реакции анилина с 4-нитробензолсульфонилхлоридом (НБСХ) (табл. 5).

Таблица 5 Значения константы скорости аренсульфонилирования анилина 4-НБСХ в водно-органических средах

* Указана мольная доля второго компонента растворителя.

** Оценена по литературным данным.

Установлено, что с увеличением доли воды во всех изученных бинарных системах наблюдается монотонный рост константы скорости ацилирования анилина.

Такой характер изменения k в области средних концентраций неэлектролита в воде вполне закономерен, т. к. большинство физико-химических свойств данных растворителей монотонно изменяется в этом интервале составов. На основании кинетических данных (табл. 5) путем решения системы дифференциальных уравнений (9,10) методом Рунге-Кутта 4-го порядка был выполнен расчёт выхода продукта аренсульфонилирования (?_ац) и 4_нитробензолсуль-фокислоты (?_г), образующейся в ходе побочной реакции гидролиза хлорангидрида в водно-органических растворителях (k_г - константа скорости гидролиза сульфонилхлорида, с^-1). Установлено, что при начальных концентрациях реагентов 0.5 - 1 моль^.л^-1 изученные водно-органические растворители с содержанием воды свыше 30 масс. % могут быть использованы для синтеза 4_нитробензолсульфанилида с выходом 98 - 99.8 %.

В разделе 3.3 представлены результаты впервые проведенного исследования реакционной способности 1_ и 2_нафталинсульфонилхлоридов (НСХ), а также 1,5_, 2,6- и 2,7-нафталиндисульфонилхлоридов (НДСХ) в реакции с анилином в смесях пропан-2-ола с метилэтилкетоном и ацетонитрилом (табл. 6).

Таблица 6 Значения констант скоростей аренсульфонилирования анилина НСХ и НДСХ в бинарных органических растворителях

* В расчете на одну сульфонилхлоридную группу.

** Приведена мольная доля пропан-2-ола.

*** Экспериментальное определение k было затруднено в связи с малой растворимостью 1,5_нафталиндисульфонилхлорида в пропан-2-оле.

Отмечается более высокая реакционная способность нафталинсульфонилхлоридов по сравнению с бензолсульфонилхлоридом в реакции с анилином и приблизительно одинаковая передача электронных эффектов заместителей в положении 1,5 нафталинового скелета и 1,4 в случае дисульфонилхлорида бензола. Отношение k реакции анилина с 1,5-НДСХ к k реакции с участием 1_НСХ равно ~ 7, такое же отношение констант скорости наблюдается в случае 1,4_бензолдисульфонилхлорида и бензолсульфонилхлорида. Исследование температурной зависимости константы скорости реакции анилина с 1,5-НДСХ и 2,7-НДСХ в растворителе пропан-2-ол (0.73 м. д.) - ацетонитрил показало, что активационные параметры этих реакций в пределах ошибок их определения приблизительно одинаковы: Е_а = (43 6) и (42 7) кДж^.моль^-1, -?S^? = (126 18) и (131 20) Дж^.моль^-1.К^-1 соответственно. Это указывает на единый механизм взаимодействия анилина с рассматриваемыми НДСХ.

Параллельно с кинетическим экспериментом было проведено теоретическое изучение энергетических и электронных параметров молекул НСХ и НДСХ на основе неэмпирических квантовохимических расчетов методом HF/6-31G**. Установлено, что наибольший вклад в НСМО хлорангидридов и дихлорангидридов сульфоновых кислот нафталинового ряда вносят 3s- и 3p_z-орбитали атома серы. Получена удовлетворительная корреляция между lgk аренсульфонилирования анилина НСХ и НДСХ в пропан-2-оле и абсолютными величинами вкладов 3s- и 3p_z-орбиталей атома серы в соответствующие НСМО.

Наряду с НДСХ, впервые исследованы двуядерные мостиковые дисульфонилхлориды в качестве ацилирующих агентов в реакции с анилином в ацетонитриле (раздел 3.4). Кинетические характеристики данных процессов представлены в табл. 7.

Таблица 7 Значения констант скоростей и активационные параметры реакции анилина с двуядерными мостиковыми дисульфонилхлоридами в ацетонитриле

* В расчете на одну сульфонилхлоридную группу

Установлено, что константа скорости взаимодействия анилина с 4,4'-ди-фенилметандисульфонилхлоридом близка по величине к константе скорости реакции анилина с бензолсульфонилхлоридом в ацетонитриле, а константы скоростей аминолиза остальных мостиковых дисульфонилхлоридов существенно выше. Введение дополнительных заместителей (Cl) в положения 4 и 4' бензольных ядер 3,3'_дифенилсульфондисульфонилхлорида не оказывает существенного влияния на скорость реакции. Особый интерес с точки зрения синтеза полимеров представляют реакции между дихлорангидридами ароматических дисульфоновых кислот и ароматическими диаминами. В связи с этим в работе обобщены результаты представленных в литературе и выполненных нами кинетических исследований реакций ацильного переноса с участием диаминов и дисульфонилхлоридов в неводных средах, а также рассмотрена кинетика первых стадий поликонденсации этих соединений. Константы скоростей первых стадий взаимодействия бифункциональных соединений k₁-k₄ были рассчитаны с использованием корреляционного уравнения (5). В качестве примера на рис. 2 представлены опытные и расчетные кинетические кривые для реакций между монофункциональным (А) и бифункцио-нальным (В) соединениями.

Рис. 2. Опытные и расчетные кинетические кривые ( = 1 - с_А/с_А⁰; = 1 - с_В/с_В⁰) реакции: а) 4-H₂NC₆H₄-C₆H₄ NH₂-4' + 4-O₂NC₆H₄SO₂Cl; растворитель: пропан-2-ол; с⁰ = 5^.10^-3 мольл^-1; 298 К; k₁= 0.757, k₂= 0.102 (лмоль^-1с^-1).; б) C₆H₅NH₂ + 4-ClO₂S-C₆H₄-О-C₆H₄-SO₂Cl-4'; растворитель: пропан-2-ол; с⁰ = 5^.10^-3 мольл^-1; 298 К; k₁= 0.121, k₂= 0.060 (лмоль^-1с^-1)

Для реакции между двумя бифункциональными соединениями: 4-H₂N-C₆H₄-C₆H₄NH₂-4' + 4-ClO₂S-C₆H₄-О-C₆H₄-SO₂Cl-4' по уравнению (5) был выполнен прогноз констант скоростей первых четырех стадий поликонденсации: k₁ = 0.459, k₂ = 0.230, k₃ = 0.068, k₄ = 0.033 (лмоль^-1с^-1) (растворитель - пропан-2-ол, 298 К); и получено хорошее согласие опытных и расчетных кинетических данных. Следовательно, корреляционное уравнение (5) можно использовать для прогнозирования констант скоростей реакций с участием бифункциональных соединений - диаминов и дисульфонилхлоридов.

Глава 4. Аренсульфонилирование вторичных N_алкилированных ароматических аминов. Доказана возможность совмещения синтеза N_алкили-рованных аренаминов с получением их сульфонильных производных, представлены и обсуждены результаты систематического исследования кинетических закономерностей аренсульфонилирования жирноароматических аминов хлорангидридами ароматических сульфоновых кислот. Кроме того, на основе экспериментального изучения скорости реакции смешанных аминов с аренсульфонилхлоридами обсуждаются возможности прогнозирования ее кинетики с использованием дескрипторов различных уровней. Показано, что QSPR-подход позволяет получить модели с хорошими прогностическими свойствами, применяя как дескрипторы межмолекулярных взаимодействий, так и дескрипторы электронной структуры молекул реагентов.

В разделе 4.1 представлен обзор литературы по реакционной способности N_алкилированных анилинов в ацилировании. Показано, что имеющиеся данные весьма немногочисленны и охватывают узкий круг ацилирующих агентов: уксусный ангидрид, диметилхлорфосфат, ароилхлориды и алкилхлорформиаты.

В разделе 4.2 обсуждены возможности совмещения синтеза N_алкили-рованных аренаминов с получением их сульфонильных производных. Анализ методов синтеза аминов разных классов показал, что наиболее перспективным из них является каталитическое гидрогенизационное аминирование кислородсодержащих соединений (альдегидов, кетонов, спиртов) азотсодержащими - (аммиаком, аминами, нитросоединениями и продуктами их неполного восстановления). К несомненным достоинствам этого метода относятся его универсальность, экологическая безопасность, возможность целенаправленного получения аминов нужного строения с высоким выходом, небольшие энергетические затраты и др. С целью получения ряда N_алкилированных анилинов проведено гидрогенизационное аминирование изобутаналя, гептаналя, октаналя, 2_метилвалерианового, изовалерианового и 2-этилбутир-альдегидов анилином в присутствии катализатора Pd/C в мягких условиях: р_Н2 0.1 МПа, 318 К, растворитель - пропан-2-ол.

Изучение кинетики аренсульфонилирования синтезированных аминов и сопоставление полученных результатов с кинетическими данными для соответствующих коммерчески доступных N_алкиланилинов (фирмы «Aldrich» квалификации «х.ч.») позволило сделать вывод о целесообразности совмещения синтеза вторичных жирноароматических аминов с получением их сульфонильных производных. При этом не нужно выделять и дополнительно очищать амин, что позволяет сократить число стадий получения соответствующих сульфамидов. Проведено каталитическое гидроаминирование изомасляного альдегида монозамещенными в бензольном кольце анилинами, получен набор N_изобутиланилинов, вовлеченных в дальнейшем в кинетическое исследование.

В разделах 4.3 и 4.4 представлены и обсуждены результаты систематических исследований реакционной способности вторичных жирноароматических аминов в аренсульфонилировании

где X_i = 3-CH₃, 4-CH₃, 3-C₂H₅, 4-C₂H₅, H, 3-COOCH₃, 4-COOCH₃, 4-COOC₂H₅; Y_j = 4-CH₃, H, 4-Br, 3-NO₂, 4-NO₂; Z_g = CH₃, C₂H₅, i-C₃H₇, C₄H₉, i-C₄H₉, (3_CH₃)C₄H₉, (2-CH₃)C₅H₁₁, (2_C₂H₅)C₄H₉, C₇H₁₅, C₈H₁₇. Показано, что на скорость аренсульфонилирования N_алкилированных ароматических аминов хлорангидридами ароматических сульфоновых кислот влияет целый ряд факторов: природа заместителей в ароматических кольцах аминов (X_i) и сульфонилхлоридов (Y_j), строение и объём алкильного радикала в аминогруппе нуклеофила (Z_g), температура, природа и состав растворителя.

Экспериментально установлен факт снижения реакционной способности N_изобутиланилинов по сравнению с соответствующими анилинами. Несмотря на то, что основность N_изобутиланилина (рК_а = 5.43) существенно выше, чем анилина (рК_а = 4.60), константа скорости его аренсульфонилирования в 30 раз меньше, чем в случае анилина. Ранее аналогичная тенденция была обнаружена в работах Савеловой В. А. для реакции N_метиланилина с п_нитро-бензолсульфонилбромидом в бензоле. На основе анализа выполненных нами исследований и данных литературы сделан вывод о том, что экранирование реакционного центра амина алкильным радикалом создает стерические затруднения для арен...