Взаимодействие 3-ароил-1н-пирроло[2,1-с][1,4]бензоксазин-1,2,4-трионов c енаминами и енолами

Размещено на http://www.allbest.ru/

На правах рукописи

Специальность 02.00.03 - Органическая химия

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ 3-АРОИЛ-1Н-ПИРРОЛО[2,1-С] [1,4]БЕНЗОКСАЗИН-1,2,4-ТРИОНОВ C ЕНАМИНАМИ И ЕНОЛАМИ

Рачёва Н.Л.

Пермь - 2007

Работа выполнена на кафедре органической химии Пермского государственного университета.

Научный руководитель:

доктор химических наук, профессор Масливец Андрей Николаевич

Официальные оппоненты:

доктор химических наук, профессор Гейн Владимир Леонидович

кандидат химических наук, доцент Пименова Елена Валентиновна

Ведущая организация:

Уральский государственный Технический университет (УГТУ-УПИ, г. Екатеринбург)

Защита состоится «…» мая 2007 г. в ……часов на заседании диссертационного совета Д 212.189.04 в Пермском государственном университете по адресу: 614990, г. Пермь, ГСП, ул.Букирева, 15, ПермГУ, в зале заседаний Ученого совета.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Пермского государственного университета.

Автореферат разослан «____» апреля 2007 г.

Ученый секретарьИ.В. Петухов диссертационного совета

1. ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Одним из важнейших направлений развития современной органической химии является поиск новых функциональнозамещенных производных гетероциклов, на основе которых разрабатываются методы получения различных классов органических соединений, в том числе обладающих полезными свойствами. Этим требованиям во многом удовлетворяют 1Н-пиррол-2,3-дионы, и в особенности аннелированные по стороне [а] различными гетероциклами и гетероциклическими фрагментами.

Аннелированние пирролдионового цикла бензоксазиноновым фрагментом приводит к образованию своеобразной поликарбонильной гетероциклической системы 1Н-пирроло[2,1-с][1,4]бензоксазин-1,2,4-триона, которая подвергается расщеплению под действием нуклеофильных реагентов, что позволяет проводить нуклеофильные рециклизации с образованием новых гетероциклических систем. Наличие в молекулах 1Н-пирроло[2,1-с][1,4]бензоксазин-1,2,4-трионов нескольких примерно равноценных электронодефицитных атомов углерода в положениях 1, 2, 4 приводит к возможности образования в реакциях с моно- и бинуклеофилами нескольких рядов продуктов. Введение электроноакцепторного ароильного заместителя в положение 3 еще более увеличивает препаративные возможности нуклеофильных превращений пирролбензоксазинтрионов.

В результате нуклеофильных превращений 3-ароил-1Н-пирроло[2,1-с][1,4]бензоксазин-1,2,4-трионов, а именно их реакций с ОН и NH мононуклеофильными реагентами и NH,NH, NH,OH, NH,SH бинуклеофильными реагентами получены карбонильные производные пяти- и шестичленных азагетероциклов, ансамблей азагетероциклов и конденсированных гетероциклических систем, в том числе проявляющие биологическую активность.

Представлялось перспективным исследовать реакции 3-ароил-1Н-пирроло[2,1-с][1,4]бензоксазин-1,2,4-трионов с 1,3- и 1,4-СН,NH бинуклеофильными реагентами - енаминами и енгидразинами циклической и ациклической структуры, в том числе включающими фрагмент гетероцикла, и с 1,3-СН,ОН бинуклеофильными реагентами -циклическими енолами, направление первоначального присоединения и последующих гетероциклизаций.

Цель работы. Исследование взаимодействия 3-ароил-1Н-пирроло[2,1-с][1,4]бензоксазин-1,2,4-трионов с новыми классами бинуклеофильных реагентов - 1,3- и 1,4-СН,NН бинуклеофилами - ациклическими, циклическими и гетероциклическими енаминами, енаминокетонами, енаминоэфирами и енгидразинами и 1,3-СН,ОН бинуклеофилами - циклическими енолами.

Научная новизна. Впервые изучены нуклеофильные превращения 3-ароил-1Н-пирроло[2,1-с][1,4]бензоксазин-1,2,4-трионов под действием 1,3- и 1,4-СН,NН бинуклеофильных реагентов {N-незамещенных, N-алкил- и N-арилзамещенных 3-амино-5,5-диметил-2-циклогексен-1-онов, 1,2-ди(5,5-диметил-3-оксоциклогекс-1-енамино)этана, 4-анилинопент-3-ен-2-онов, 3-амино-1,3-дифенилпроп-2-ен-1-онов, метил 4-арил-2-ариламино-4-оксо-2-бутеноатов, алкил 3-аминопроп-2-еноатов, 3-(2-ацилгидразино)-5,5-диметилциклогекс-2-ен-1-онов, замещенных 1-метил-3,4-дигидроизохинолинов, 2,2,4-триметил-1,2-дигидробензо[f]изохинолина, 6-амино-2,4(1Н,3Н)-пиримидиндионов, 3-анилино-1,5-диарил-1,5-дигидро-2Н-пиррол-2-онов} и под действием 1,3-СН,ОН бинуклеофильных реагентов [5,5-диметил-1,3-циклогександиона, 1H-индан-1,3-(2Н)-диона].

Установлено, что взаимодействие 3-ароил-1Н-пирроло[2,1-с][1,4]бензоксазин-1,2,4-трионов с различными СН,NН и СН,ОН бинуклеофилами приводит к образованию оксопроизводных спиро-гетероциклических систем - индол-3-спиро-2ґ-пиррола, пиррол-2-спиро-3'-пиррола, пирроло[2,1-a]изохинолин-2-спиро-2ґ-пиррола, бензо[f]пирроло[2,1-a]изохинолин-9-спиро-2ґ-пиррола, пирроло[2,3-d]пиримидин-5-спиро-2'-пиррола, дигидропиррол-2-спиро-3ґ-бензофурана, дигидропиррол-2-спиро-3'-дигидроиндено[1,2-b]фурана, мостиковой гетероциклической системы 2,9-диаза-7-оксатрицикло[6.2.1.01,5]ундекана, гетероциклической системы 3а-(пиррол-3-ил)пирроло[2,1-c][1,4]бензоксазина.

Практическая ценность. Разработаны препаративные методы синтеза неописанных ранее полифункциональнозамещенных оксопроизводных спиро-бис-гетероциклических систем - индол-спиро-пиррола, пиррол-спиро-пиррола, пирроло[2,1-a]изохинолин-спиро-пиррола, в том числе бензо[f]аннелированного, пирроло[2,3-d]пиримидин-спиро-пиррола, пиррол-спиро-бензофурана, пиррол-спиро-индено[1,2-b]фурана, мостиковой гетероциклической системы диазаоксатрицикло[6.2.1.01,5]ундекана. Предлагаемые методы просты по выполнению, позволяют получать соединения с заданной комбинацией заместителей и могут быть использованы как препаративные в синтетической органической химии.

Разработан новый подход к синтезу 13-азагонанов - гетероциклических аналогов стероидов, содержащих спиро-гетероциклический заместитель в положении 16 тетрациклической системы - замещенных бензо[f]пирроло[2,1-a]изохинолин-9-спиро-2-пирролов.

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 4 статьи в центральной печати, 7 тезисов докладов конференций в сборниках научных трудов, получен 1 патент РФ.

Апробация. Результаты работы доложены на Областной научной конференции молодых ученых, студентов и аспирантов «Молодежная наука Прикамья» (Пермь, 2002), на Отчетных научных конференциях студентов и аспирантов Пермского государственного университета (Пермь, 2003, 2004), на VII и VIII Молодежной научной школе-конференции по органической химии (Екатеринбург, 2004, Казань, 2005), на 5-й Международной конференции молодых ученых и студентов (Самара, 2004), на IV Международной конференции молодых ученых по органической химии «Современные тенденции в органическом синтезе и проблемы химического образования» (Санкт-Петербург, 2005), на Международной конференции по химии гетероциклических соединений (Москва, 2005), на Всероссийской конференции «Техническая химия. Достижения и перспективы» (Пермь, 2006), на Международной научной конференции «Инновационный потенциал естественных наук» (Пермь, 2006).

Структура и объем диссертации. Диссертационная работа общим числом 124 страницы машинописного текста состоит из введения, обзора литературы, обсуждения результатов собственных исследований, экспериментальной части, приложения и выводов, содержит 6 рисунков, 5 таблиц. Список литературы включает 87 наименований работ отечественных и зарубежных авторов.

Благодарность. Автор выражает глубокую благодарность Алиеву Зайнутдину Гасановичу за проведение рентгеноструктурных исследований (Институт проблем химической физики РАН, г. Черноголовка Московской обл.), Кодессу Михаилу Исааковичу за проведение исследований спектроскопии ЯМР (Институт органического синтеза, ЦКП «Урал-ЯМР», г. Екатеринбург).

Работа выполнена при финансовой поддержке РФФИ (грант № 07-03-96036).

2. ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

В первой главе приводятся литературные данные по взаимодействию 1Н-пиррол-2,3-дионов, аннелированных по стороне [a] различными гетероциклами, с различными моно- и бинуклеофилами, на основании которых сделан выбор объекта исследований.

Во второй главе описаны результаты проведенных исследований.

Получение 3-ароил-1Н-пирроло[2,1-с][1,4]бензоксазин-1,2,4-трионов

При взаимодействии ароилпировиноградных кислот, полученных конденсацией Кляйзена ацетофенонов с диэтилоксалатом в присутствии этилата натрия, с о-аминофенолом образуются Z-3-фенацилиден-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-2-оны (1а-в).

1: Ar = Ph (а), C6H4OMe-п (б), C6H4Br-п (в).

При взаимодействии бензоксазинонов (1а-в) с оксалилхлоридом получены искомые 3-ароил-1Н-пирроло[2,1-с][1,4]бензоксазин-1,2,4-трионы (2а-в). Следует отметить, что для получения и кристаллизации пирролобензоксазинтрионов (2а-в) лучше использовать тщательно высушенные над P2O5 растворители. В этом случае, а также при использовании свежеперегнанного оксалилхлорида, синтез идет гладко и соединения (2а-в) образуются практически с количественными выходами.

2: Ar = Ph (а), C6H4OMe-п (б), C6H4Br-п (в).

Взаимодействие пирролобензоксазинтрионов с циклическими енаминокетонами

N-Незамещенный и N-замещенные имины димедона существуют в енаминоформе, в форме N-незамещенного и N-замещенных 3-амино-5,5-диметилциклогекс-2-ен-1-онов (3а-ж), и выбраны в качестве 1,3-CH,NH бинуклеофилов вследствие препаративной доступности и легкости варьирования заместителей у атома азота. Циклические енаминокетоны (3а-ж) существуют в форме (Е)-изомеров с расположением группы в-СН и группы NH енаминофрагмента по одну сторону от двойной связи, что благоприятствует их участию в реакциях в качестве бинуклеофилов. В молекулах енаминокетонов (3а-ж) имеются два нуклеофильных центра - группа -CH и группа NH енаминофрагмента, и направление первоначальной атаки одного из них по одному из нескольких электрофильных центров соединений (2а-в) (атомов С1, С2, С3а, С4) могло определяющим образом сказаться на структуре образующихся продуктов. Введение в пара-положение ароильного фрагмента 3-ароилзамещенных пирролобензоксазинтрионов (2а-в) электроноакцепторного атома брома и электронодонорной метоксигруппы, а также введение электронодонорных и электроноакцепторных заместителей к атому азота енаминов (3а-ж) использованы с целью оценки их влияния на ход реакции.

Пирролобензоксазинтрионы (2а-в) взаимодействуют с N-незамещенным и N-замещенными 3-амино-5,5-диметил-2-циклогексен-1-онами (3а-ж) с образованием 6,6-диметил-2,4-диоксо-2,3,4,5,6,7-гексагидро-1Н-индол-3-спиро-2ґ-(3ґ-ароил-4ґ-гидрокси-1ґ-о-гидроксифенил-5ґ-оксо-2ґ,5ґ-дигидропирролов) (4а-х), структура которых подтверждена РСА. Геометрия молекулы (4и) представлена на рис. 1.

3: R = H (a), CH2Ph (б), С6Н11-c (в), СH2СH=СH2 (г), Ph (д), C6H4OMe-п (e), C6H4Cl-п (ж).

4: Ar = Ph, R = H (a), Ar = C6H4OMe-п, R = H (б), Ar = С6Н4Br-п, R = H (в), Ar = Ph, R = CH2Ph (г), Ar = C6H4OMe-п, R = CH2Ph (д), Ar = С6Н4Br-п, R = CH2Ph (е), Ar = Ph, R = С6Н11-c (ж), Ar = C6H4OMe-п, R = С6Н11-c (з), Ar = С6Н4Br-п, R = С6Н11-c (и), Ar = Ph, R = СH2СH=СH2 (к), Ar = C6H4OMe-п, R = СH2СH=СH2 (л), Ar = С6Н4Br-п, R = СH2СH=СH2 (м), Ar = R = Ph (н); Ar = C6H4OMe-п, R = Ph (о), Ar = С6Н4Br-п, R = Ph (п), Ar = Ph, R = C6H4OMe-п (р), Ar = R = C6H4OMe-п (с), Ar = С6Н4Br-п, R = C6H4OMe-п (т), Ar = Ph, R = C6H4Cl-п (у), Ar = C6H4OMe-п, R = C6H4Cl-п (ф), Ar = С6Н4Br-п, R = C6H4Cl-п (х).

Рис. 1. Молекулярная структура соединения

По-видимому, на первой стадии взаимодействия происходит присоединение активированной -СН группы енаминофрагмента соединений (3а-ж) к атому углерода в положении 3а пирролобензоксазинтрионов (2а-в) с последующим замыканием пиррольного цикла путем внутримолекулярной атаки свободной аминогруппой лактонной карбонильной группы бензоксазинонового цикла и его расщепления по связи С4-О5. Введение алкильных и арильных заместителей к атому азота енаминов (3а-ж) практически не сказывается на ходе реакции с пирролобензоксазинтрионами (2а-в); можно отметить лишь её замедление в случае использования N-арилзамещенных енаминов (3д-ж). Введение метоксигруппы в пара-положение ароильного заместителя пирролобензоксазинтрионов (2а-в) также приводит к замедлению скорости реакции с енаминами (3а-ж), но не изменяет её хода.

Использование в качестве бинуклеофила «бис-енаминокетона» позволило синтезировать «бис-спиро-соединения». При взаимодействии пирролобензоксазинтрионов (2а,в) с 1,2-ди(5,5-диметил-3-оксоциклогекс-1-енамино)этаном (5) по схеме, близкой к вышеописанной, образуются 1,2-бис[3-ароил-4-гидрокси-1-(о-гидроксифенил)-5-оксо-2,3-дигидро-1Н-пиррол-спиро-3ґ-(6ґ,6ґ-диметил-2ґ,4ґ-диоксо-2ґ,3ґ,4ґ,5ґ,6ґ,7ґ-гексагидро-1ґН-индол-1ґ-ил)]этаны (6а,б).

6: Ar = Ph (а), C6H4Br-п (б).

Взаимодействие пирролобензоксазинтрионов с ациклическими енаминокетонами

Ациклические енаминокетоны (7а-е), в отличие от циклических енаминокетонов, существуют в форме (Z)-изомеров с внутримолекулярной водородной связью между группой NH и кетонной карбонильной группой и расположением группы в-СН и группы NH енаминофрагмента по разные стороны от двойной связи, что препятствует их участию в реакциях в качестве бинуклеофилов. Тем не менее, при взаимодействии пирролобензоксазин-трионов (2а-в) с ациклическими енаминокетонами - 4-анилинопент-3-ен-2-онами (7а-г) и 3-амино-1,3-дифенилпроп-2-ен-1-онами (7д,е) с хорошими выходами образуются замещенные 3-ароил-4-гидрокси-1-о-гидроксифенил-5-оксо-2,5-дигидро-1Н-пиррол-2-спиро-3ґ-(2ґ-оксо-2ґ,3ґ-дигидро-1ґН-пирролы) (8а-т).

7: R = Me, R1 = Ph (а), C6H4OMe-п (б), C6H4Cl-п (в), C6H4Вr-п (г); R = Ph, R1 = CH2C6H5 (д), C6H4OEt-п (е).

8: Ar = R1 = Ph, R = Me (а), Ar = C6H4OMe-п, R = Me, R1 = Ph (б), Ar = С6Н4Br-п, R = Me, R1 = Ph (в), Ar = Ph, R = Me, R1 = C6H4OMe-п (г), Ar = R1 = C6H4OMe-п, R = Me (д), Ar = С6Н4Br-п, R = Me, R1 = C6H4OMe-п (е),

Ar = Ph, R = Me, R1 = C6H4Cl-п (ж), Ar = C6H4OMe-п, R = Me, R1 = C6H4Cl-п (з), Ar = С6Н4Br-п, R = Me, R1 = C6H4Cl-п (и), Ar = Ph, R = Me, R1 = C6H4Вr-п (к), Ar = C6H4OMe-п, R = Me, R1 = C6H4Вr-п (л), Ar = R1 = С6Н4Br-п, R = Me (м), Ar = R = Ph, R1 = CH2C6H5 (н), Ar = C6H4OMe-п, R = Ph, R1 = CH2C6H5 (о), Ar = С6Н4Br-п, R = Ph, R1 = CH2C6H5 (п), Ar = R = Ph, R1 = C6H4OEt-п (р), Ar = C6H4OMe-п, R = Ph, R1 = C6H4OEt-п (с), Ar = С6Н4Br-п, R = Ph, R1 = C6H4OEt-п (т).

По-видимому, на первой стадии взаимодействия происходит присоединение активированной -СН группы енаминофрагмента ациклических енаминокетонов (7а-е) к атому углерода в положении 3а пирролобензоксазинтрионов (2а-в) с последующей изомеризацией енаминофрагмента из (Z)-формы в (Е)-форму и замыканием пиррольного цикла путем внутримолекулярной атаки аминогруппой лактонной карбонильной группы бензоксазинонового цикла соединений (2а-в) и его раскрытия по связи С4 - О5.

Взаимодействие пирролобензоксазинтрионов сациклическими б - енаминоэфирами

При взаимодействии пирролобензоксазинтрионов (2а,в) с метил 4-арил-2-ариламино-4-оксо-2-бутеноатами (9а-в) образуются замещенные 3-ароил-4-гидрокси-1-о-гидроксифенил-5-оксо-2,5-дигидро-1Н-пиррол-2-спиро-3ґ-(2ґ-оксо-2ґ,3ґ-дигидро-1ґН-пиррол-5ґ-карбоксила-ты) (10а-г), рециклизующиеся при попытках перекристаллизации в метил 6,9-диарил-11-ароил-2-(о-гидроксифенил)-3,4,10-триоксо-2,9-диаза-7-оксатрицикло[6.2.1.01,5]ундец-5-ен-8-карбокси-латы (11а-г), структура которых доказана РСА. Геометрия молекулы соединения (11б) приведена на рис. 2.

9: R = Ph, R1 = C6H4Me-п (а), R = R1 = Ph (б), R = C6H4OEt-п, R1 = C6H4Me-п (в).

10, 11, 12: Ar = R= Ph, R1 = C6H4Me-п (а), Ar = R = R1 = Ph (б), Ar = Ph, R = C6H4OEt-п,

R1 = C6H4Me-п (в), Ar = С6Н4Br-п, R = C6H4OEt-п, R1 = C6H4Me-п (г).

Рис. 2. Молекулярная структура соединения

По-видимому, на первой стадии взаимодействия происходит присоединение активированной группы -СН енаминофрагмента б-енаминоэфиров (9а-в) к атому углерода в положении 3а пирролобензоксазинтрионов (2а,в) с последующими (Z) > (E) изомеризацией и замыканием пиррольного цикла путем внутримолекулярной атаки свободной аминогруппой боковой цепи лактонной карбонильной группы бензоксазинонового цикла соединений (2а,в) и его раскрытия по связи С4-О5 с образованием замещенных пиррол-2-спиро-3ґ-пирролов (10а-г). Спиропродукты (10а-г) при попытках перекристаллизации претерпевают внутримолекулярную циклизацию вследствие присоединения енольной ОН группы таутомерной гидроксиметиленовой формы (12) к атому углерода в положении 5ґ соседнего пиррольного цикла с образованием соединений (11а-г) с мостиковой связью.

Взаимодействие пирролобензоксазинтрионов сациклическими в - енаминоэфирами

При взаимодействии пирролобензоксазинтрионов (2а-в) с замещенными алкил 3-аминопроп-2-еноатами (13а-е) по схеме, близкой к вышеописанной, получены замещенные алкил 3-ароил-4-гидрокси-1-о-гидроксифенил-5-оксо-2,5-дигидро-1Н-пиррол-2-спиро-3ґ-(2ґ-оксо-2ґ,3ґ-дигидро-1ґН-пиррол-4ґ-карбоксилаты) (14а-о), структура которых подтверждена РСА. Геометрия молекулы соединения (14а) приведена на рис. 3.

13: Alk = Et, R = Me, R1 = H (a), Alk = Et, R = Me, R1 = Ph (б), Alk = Et, R = Me, R1 = C6H4Me-п (в), Alk = Et, R = Me, R1 = C6H4OMe-п (г), Alk = Et,

R = Me, R1 = C6H4Cl-п (д), Alk = C3H7- i, R = в-пиридил, R1 = H (е).

14: Ar = Ph, Alk = Et, R = Me, R1 = H (a), Ar = R1 = Ph, Alk = Et, R = Me (б), Ar = C6H4OMe-п, Alk = Et, R = Me, R1 = Ph (в), Ar = С6Н4Br-п, Alk = Et, R = Me, R1 = Ph (г), Ar = Ph, Alk = Et, R = Me, R1 = C6H4Me-п (д), Ar = C6H4OMe-п, Alk = Et, R = Me, R1 = C6H4Me-п (е), Ar = С6Н4Br-п, Alk = Et, R = Me, R1 = C6H4Me-п (ж), Ar = Ph, Alk = Et, R = Me, R1 = C6H4OMe-п (з), Ar = R1 = C6H4OMe-п, Alk = Et, R = Me (и), Ar = С6Н4Br-п, Alk = Et, R = Me, R1 = C6H4OMe-п (к), Ar = Ph, Alk = Et, R = Me, R1 = C6H4Cl-п (л), Ar = C6H4OMe-п, Alk = Et, R = Me, R1 = C6H4Cl-п (м), Ar = С6Н4Br-п, Alk = Et, R = Me, R1 = C6H4Cl-п (н), Ar = Ph, Alk = C3H7- i, R = в-пиридил, R1 = H (о).

Рис. 3. Молекулярная структура соединения (14а)

Взаимодействие пирролобензоксазинтрионов с циклическими енгидразинокетонами

Пирролобензоксазинтрионы (2а,в) взаимодействуют с замещенными 3-(2-бензоилгидразино)-5,5-диметилциклогекс-2-ен-1-онами (15а-в) по схеме последовательной атаки в-СН и NH группами енаминофрагмента соединений (15а-в) атома углерода в положении 3а и лактонной карбонильной группы бензоксазинонового цикла и его расщепления по связи С4-О5 с образованием 1-бензоиламино-6,6-диметил-2,4-диоксо-2,3,4,5,6,7-гексагидро-1Н-индол-3-спиро-2ґ-(3ґ-ароил-4ґ-гидрокси-1-о-гидроксифенил-5ґ-оксо-2ґ,5ґ-дигидро-1ґН-пирролов) (16а-д), структура которых подтверждена РСА. Геометрия молекулы соединения (16д) представлена на рис. 4.

15: R = C6H4ОН-о (a), R = C6H4NH2-о (б), R = C6H4NO2-м (в).

16: Ar = Ph, R = C6H4ОН-о (a), Ar = С6Н4Br-п, R = C6H4ОН-о (б), Ar = Ph, R = C6H4NH2-о (в), Ar = С6Н4Br-п, R = C6H4NH2-о (г), Ar = Ph, R = C6H4NO2-м (д).

Рис. 4. Молекулярная структура соединения (16д)

Замыкание ожидаемого нами пиридазинонового цикла и образование соединений (17) не происходит, по-видимому, вследствие меньшей нуклеофильности группы NH бензоиламидного фрагмента по сравнению с группой NH енаминофрагмента в циклических енгидразинокетонах (15а-в).

Взаимодействие пирролобензоксазинтрионов с енаминами ряда изохинолина

1-Метил-3,4-дигидроизохинолины (18а,б) в таутомерной форме 1-метилен-1,2,3,4-тетрагидроизохинолинов содержат енаминофрагмент с двумя примерно равноценными нуклеофильными группами и образуют продукты нуклеофильной атаки высокоэлектрофильных 2,3-диоксогетероциклов как группой NН, так и группой -CH этого фрагмента. Направление первоначальной нуклеофильной атаки одной из них по одному из нескольких электрофильных центров исследуемых пирролбензоксазинтрионов (атомов С1, С2, С3а, С4) могло определяющим образом сказаться на структуре образующихся продуктов.

При взаимодействии пирролобензоксазинтрионов (2а-в) с замещенными 1-метил-3,4-дигидроизохинолинами (18а,б) по схеме последовательной атаки -CH и NН группами таутамерной енаминоформы изохинолинов атома углерода в положении 3а и лактонной карбонильной группы бензоксазинонового цикла с его последующим раскрытием по связи С4-О5 образуются замещенные 3-оксо-2,3,5,6-тетрагидропирроло[2,1-a]изохинолин-2-спиро-2ґ-(3ґ-ароил-4ґ-гидрокси-1ґ-о-гидроксифенил-5ґ-оксо-2ґ,5ґ-дигидро-1ґН-пирролы) (19а-е).

18: R = H (a), OMe (б). 19: R = H, Ar = Ph (a), Ar = C6H4OMe-п (б), Ar = С6Н4Br-п (в), R = OMe, Ar = Ph (г), Ar = C6H4OMe-п (д), Ar = С6Н4Br-п (е).

При взаимодействии пирролобензоксазинтрионов (2а-в) с 2,2,4-триметил-1,2-дигидробензо[f]изохинолином (20) по аналогичной схеме образуются 6,6-диметил-8-оксо-5,6,8,9-тетрагидробензо[f]пирроло[2,1-а]изохинолин-9-спиро-2ґ-(3ґ-ароил-4ґ-гидрокси-1ґ-о-гидроксифенил-5ґ-оксо-2ґ,5ґ-дигидро-1ґH-пирролы) (21а-в).

21: Ar = Ph (a), Ar = C6H4OMe-п (б), Ar = С6Н4Br-п (в).

Соединения (21а-в) являются 13-азагонанами - гетероциклическими аналогами стероидов, содержащими спиро-гетероциклический заместитель в положении 16 тетрациклической системы, а описанная реакция - новый подход к их синтезу.

Взаимодействие пирролобензоксазинтрионов с замещенными 6-амино-2,4(1Н,3Н)-пиримидиндионами

Пирролобензоксазинтрионы (2а,в) взаимодействуют с 6-амино-2,4(1Н,3Н)-пиримидиндионами (6-аминоурацилами) (22а,б) по схеме последовательной атаки -CH и NН2 группами пиримидиндионов атома углерода в положении 3а и лактонной карбонильной группы бензоксазинонового цикла с его последующим раскрытием по связи С4-О5 и образования замещенных 2,4,6-триоксо-2,3,4,5,6,7-гексагидро-1Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-спиро-2ґ-(3ґ-ароил-4ґ-гидрокси-1ґ-о-гидроксифенил-5ґ-оксо-2ґ,5ґ-дигидро-1ґH-пирролов) (23а-г).

22: R = H (a), Me (б).

23: R = H, Ar = Ph (a), Ar = С6Н4Br-п (б), R = Me, Ar = Ph (в), Ar = С6Н4Br-п (г).

Нуклеофильность в-СН и NH2 групп 6-аминоурацилов значительно ниже нуклеофильности в-СН и NН групп ранее исследованных енаминов и енгидразинов, что приводит к значительному замедлению реакции спиро-гетероциклизации.

Взаимодействие пирролобензоксазинтрионов с 3-анилино-1,5-диарил-1,5-дигидро-2Н-пиррол-2-онами

Пирролобензоксазинтрионы (2а-в) взаимодействуют с 3-анилино-1,5-диарил-1,5-дигидро-2Н-пиррол-2-онами (24а-в) с образованием 3-ароил-2-гидрокси-3а-(1,2-диарил-4-ариламино-5-оксо-2,5-дигидро-3-пирролил)-3а,4-дигидро-1Н-пирроло[2,1-c][1,4]бензок-сазин-1,4-дионов (25а-и).

24: R =C6H4Me-п, R1 = Ph (a), R = C6H4OMe-п, R1 = Ph (б), R = Ph, R1 =C6H4F-п (в).

25: Ar = R1 = Ph, R = C6H4Me-п (a), Ar = C6H4OMe-п, R = C6H4Me-п, R1 = Ph (б), Ar = С6Н4Br-п, R = C6H4Me-п, R1 = Ph (в), Ar = R1 = Ph, R = C6H4OMe-п (г), Ar = R = C6H4OMe-п, R1 = Ph (д), Ar = С6Н4Br-п, R = C6H4OMe-п, R1 = Ph (е), Ar = R = Ph, R1 =C6H4F-п (ж), Ar = C6H4OMe-п, R = Ph, R1 =C6H4F-п (з), Ar = С6Н4Br-п, R = Ph, R1 =C6H4F-п (и).

По-видимому, при взаимодействии соединений (2а-в) и соединений (24а-в) происходит присоединение активированной в-СН группы енаминофрагмента пирролонов к атому углерода в положении 3а пирролобензоксазинтрионов, как описано выше. Вместе с тем, ранее наблюдаемой гетероциклизации вследствие атаки аминогруппой пирролона лактамной карбонильной группы не происходит. Вероятно, причиной наблюдаемого служит малая нуклеофильность аминогруппы в пирролонах.

Взаимодействие пирролобензоксазинтрионов с димедоном

В продолжение исследований взаимодействий пирролобензоксазинтрионов с енаминами и енгидразинами нами предприняты попытки исследования их взаимодействия с циклическими енолами (димедоном и индандионом). Циклические енолы существуют в форме (Е)-изомеров с расположением группы в-СН и группы ОН по одну сторону от двойной связи, что благоприятствует их участию в реакциях в качестве бинуклеофилов.

При взаимодействии пирролобензоксазинтрионов (2а-в) с 5,5-диметил-1,3-циклогександионом (димедоном) (26) получены 3-ароил-4-гидрокси-1-о-гидроксифенил-5-оксо-2,5-дигидро-1H-пиррол-2-спиро-3ґ-(6ґ,6ґ-диметил-2ґ,4ґ-диоксо-2ґ,3ґ,4ґ,5ґ,6ґ,7ґ-гексагидро-1ґ-бензофураны) (27а-в), структура которых подтверждена РСА. Геометрия молекулы соединения (27а) представлена на рис. 5.

27: Ar = Ph (a), C6H4OMe-п (б), С6Н4Br-п (в).

По-видимому, на первой стадии взаимодействия происходит присоединение активированной группы -СН енольной формы димедона к атому углерода в положении 3а пирролобензоксазинтрионов (2а-в) с последующим замыканием фуранового цикла путем внутримолекулярной атаки свободной енольной группой енольной формы димедона лактонной карбонильной группы бензоксазинонового цикла соединений (2а-в) и его раскрытия по связи С4-О5.

Рис. 5. Молекулярная структура соединения (27а)

Взаимодействие пирролобензоксазинтрионов с индандионом

При взаимодействии пирролобензоксазинтрионов (2а,в) с 1H-индан-1,3-(2Н)-дионом (28) по аналогичной схеме образуются 3-ароил-4-гидрокси-1-о-гидроксифенил-5-оксо-2,5-дигидро-1Н-пиррол-2-спиро-3ґ-(2ґ,4ґ-диоксо-3ґ,4ґ-дигидро-2Н-индено[1,2-b]фураны) (29а,б).

29: Ar = Ph (a), С6Н4Br-п (б).

Нуклеофильность в-СН и ОН групп енольной формы димедона и индандиона значительно ниже нуклеофильности в-СН и NН групп ранее исследованных енаминов и енгидразинов, что приводит к значительному замедлению реакции спиро-гетероциклизации.

В третьей главе приведены методики синтеза и физико-химические характеристики полученных соединений.

В приложении приведены данные о биологической активности синтезированных соединений.

ВЫВОДЫ

1. Установлено, что N-незамещенные и N-замещенные циклические, ациклические и гетероциклические енаминокетоны, енаминоэфиры, енамины и енгидразины {3-амино-5,5-диметил-2-циклогексен-1-оны, 1,2-ди(5,5-диметил-3-оксоциклогекс-1-енамино)этан, 4-анилинопент-3-ен-2-оны, 3-амино-1,3-дифенилпроп-2-ен-1-оны, алкил 3-аминопроп-2-еноаты, 3-(2-ацилгидразино)-5,5-диметилциклогекс-2-ен-1-оны, 6-амино-2,4(1Н,3Н)-пиримидиндионы} взаимодействуют с 3-ароил-1Н-пирроло[2,1-с][1,4]бензоксазин-1,2,4-трионами по схеме последовательной атаки в-СН и NH группами енаминов атома С3а и лактонной группы бензоксазинонового цикла и его расщепления по связи С4-О5.

2. Показано, что при взаимодействии метил 4-арил-2-ариламино-4-оксо-2-бутеноатов с 3-ароил-1Н-пирроло[2,1-с][1,4]бензоксазин-1,2,4-трионами по вышеописанной схеме первоначально образуются замещенные пиррол-2-спиро-3'-пирролы, подвергающиеся внутримолекулярной циклизации вследствие присоединения енольной ОН группы к атому углерода в положении 5ґ соседнего пиррольного цикла с образованием мостиковых замещенных метил 2,9-диаза-7-оксатрицикло[6.2.1.01,5]ундец-5-ен-8-карбоксилатов.

3. Найдено, что замещенные 1-метил-3,4-дигидроизохинолины и 2,2,4-триметил-1,2-дигидробензо[f]изохинолин взаимодействуют с 3-ароил-1Н-пирроло[2,1-с][1,4]бензоксазин-1,2,4-трионами по схеме последовательной атаки в-СН и NH группами таутомерной енаминоформы изохинолинов атома С3а и лактонной карбонильной группы бензоксазинонового цикла и его расщепления по связи С4-О5. Продукты взаимодействия с замещенным бензо[f]изохинолином являются 13-азагонанами - гетероциклическими аналогами стероидов, содержащими спиро-гетероциклический заместитель в положении 16 тетрациклической системы, а описанная реакция - новый подход к их синтезу.

4. Установлено, что N-арилзамещенные гетероциклические енамины (3-анилино-1,5-диарил-1,5-дигидро-2Н-пиррол-2-оны) взаимодействуют с 3-ароил-1Н-пирроло[2,1-с][1,4]бензоксазин-1,2,4-трионами с присоединением в-СН группы енаминофрагмента пирролонов к атому С3а пирролбензоксазинтрионов.

5. Найдено, что циклические енолы (димедон и индандион) взаимодействуют с 3-ароил-1Н-пирроло[2,1-с][1,4]бензоксазин-1,2,4-трионами по схеме присоединения -СН группы енольной формы енолов к атому С3а пирролобензоксазинтрионов с последующим замыканием фуранового цикла путем внутримолекулярной атаки ОН группой лактонной группы бензоксазинонового цикла с его раскрытием по связи С4-О5.

ароилпировиноградный конденсация этилат димедон

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ ИЗЛОЖЕНО В РАБОТАХ

1. Mashevskaya I.V., Duvalov A.V., Rozhkova Yu.S., Shlyaev Y.V., Racheva N.L., Bozdyreva K.S., Maslivets A.N. Spiro heterocyclization of pyrrolo[2,1-c][1,4]benzoxazine-1,2,4-triones under the action of 1,3,3-trimethyl-3,4-dihydroisoquinoline // Mendeleev Commun. 2004. V.2.P.75-76.

2. Рачёва Н.Л., Масливец А.Н. Рециклизация пирролобензоксазинтрионов под действие активированных енаминов // Тезисы докладов VII Молодежной научной школы-конференции по органической химии. Екатеринбург. 2004. С.186.

3. Рачёва Н.Л., Масливец А.Н., Шкляев Ю.В., Рожкова Ю.С. Рециклизация пирролобензоксазинтрионов под действием активированных енаминов ряда изохинолина // Тезисы докладов VII Молодежной научной школы-конференции по органической химии. Екатеринбург. 2004. С. 150.

4. Рачёва Н.Л., Масливец А.Н. Взаимодействие 3-ароил-2,4-дигидро-1Н-пирроло[2,1-c][1,4]бензоксазин-1,2,4-трионов с 3-амино-5,5-диметил-2-циклогексен-1-оном // Сборник научных трудов «Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов». Под ред. А. П. Кривенько. Саратов. «Научная книга». 2004. С.243-244.

5. Рачёва Н.Л., Белова М.А., Масливец А.Н. Рециклизация пирролобензоксазинтрионов под действием 3-бензиламино-1,3-дифенил-Z-2-пропен-1-она // Тезисы докладов VIII Молодежная научная школа-конференция по органической химии. Казань. 2005. С. 238.

6. Рачёва Н.Л., Масливец А.Н. Спиро-бис-гетероциклизация 3-ароил-2,4-дигидро-1Н-пирроло-[2,1-c][1,4]бензоксазин-1,2,4-трионов под действием этил 3-ариламино-2-бутеноатов // Modern trends in organic synthesis and problems of chemical education. Abstracts. St. Petersburg. 2005. Р.212.

7. Рачёва Н.Л., Масливец А.Н. Исследование реакций пирролобензоксазинтрионов с CH-, NH-бинуклеофилами // Труды 1-го Международного форума «Актуальные проблемы современной науки». Самара. 2005. С.78-80.

8. Рачёва Н.Л., Масливец А.Н. Гетероциклизация пирролобензоксазинтрионов под действием активированных енаминов // Сборник тезисов «Международная конференция по химии гетероциклических соединений, посвященная 90-летию со дня рождения профессора Алексея Николаевича Коста». Москва. 2005. С.278.

9. Рачёва Н.Л., Масливец А.Н. Спиро-рециклизация пирроло[2,1-с][1,4]бензоксазин-1,2,4-трионов под действием ациклических енаминов // ЖОрХ. 2006. Т.42. Вып. 3 С.463-464.

10. Рачёва Н.Л., Шуров С.Н., Алиев З.Г., Масливец А.Н. Пятичленные 2,3-диоксогетероциклы. Li. Взаимодействие 3-ароил-2,4-дигидро-1Н-пирроло[2,1-с][1,4]бензоксазин-1,2,4-трионов с 3-амино-5,5-диметил-2-циклогексен-1-онами // ЖОрХ. 2007. Т.43. Вып. 1. С. 103-110.

11. Рачёва Н.Л., Масливец А.Н. Спиро-гетероциклизация пирроло[2,1-c][1,4]бензоксазин-1,2,4-триона под действием димедона // ЖОрХ. 2007. Т.43. Вып. 1. С. 152-153.

12. Рачёва Н.Л., Масливец А.Н., Белевич И.О. 5-Метил-2-оксо-1-фенил-4-этоксикарбонил-2,3-дигидро-1Н-пиррол-3-спиро-2-(3-бензоил-4-гидрокси-1-о-гидроксифенил-5-оксо-2,5-дигидропирролы), проявляющие противомикробную активность и способ их получения // Патент РФ на изобретение №2294330 (27.02.2007).

Размещено на Allbest.ru