1. Электрофильное аминирование аренов азидом натрия в ПФК

Ароматические амины являются важными синтетическими интермедиатами. Стандартным методом их синтеза является последовательность реакций нитрования и восстановления образующихся на первой стадии нитросоединений.

Прямое одностадийное аминирование известно, однако оно протекает лишь с низким выходом, так как во многих случаях в качестве растворителя используется исходное ароматическое соединение. В качестве аминирующих реагентов использовался гидроксиламин, алкилгидроксиламины, гидроксиламин-О-сульфокислоту, азидоводородная кислота в присутствие кислот Льюиса. Позднее, Ола использовал для этих целей азидоводородную кислоту и триметилсилилазид в присутствии суперкислот. Последняя система наиболее эффективна, выход в расчете на азид около 90%, но вследствие использования большого избытка ароматического соединения степень превращения последнего не превышает 10%. Еще одним недостатком приведенных выше методов является низкая региоселективность.

Мы использовали новую комбинацию реагентов: азид натрия/ПФК. Можно было предположить, что в результате реакции азида натрия с ПФК будет образовываться азид ПФК (1), который может протонироваться как по атому азота a, так и b, с образованием двух таутомеров катионов 2:

В результате азосочетания последних с аренами 3 будут образовываться промежуточные 4. Их гидролиз приведет к аминам 5.

Мы показали, что реакция легко протекает с нафталином. При использовании 3-х кратного избытка азида натрия при температуре 75 - 80⁰С в ПФК с 86% содержанием P₂O₅ с выходом 31% образуется 1-нафтиламин (5a):

Низкий выход связан, в основном, с возгонкой из реакционной смеси нафталина.

С анизолом 3b и фенолом 3c реакция протекает значительно легче:

3,5b: R = Me; c: R = H;

Достаточно 1.1-кратного избытка азида натрия в случае ПФК с 86% содержанием P₂O₅. Требуется более низкая температура - 55-60⁰С. Выход п-анизидина (5b) и п-аминофенола (5c) составляет 86 и 74% соответственно.

Использование ПФК с меньшим содержанием приводит к снижению выхода и увеличению количества азида натрия. Это, вероятно, связано с тем, что уменьшение доли P₂O₅ в ПФК приводит к снижению доли ангидридных связей, что уменьшает возможность образования азида ПФК. С другой стороны, увеличивается кислотность среды, что способствует образованию свободной азидоводородной кислоты, которая удаляется из реакционной среды. С ПФК, содержащей большее количество P₂O₅, сложно работать, так как она представляет собой твердую стеклообразную массу, которая начинает размягчается только после 90⁰С.

Попытка замены ПФК на ее этиловый и силиловый эфир не дала положительных результатов. Аминирование с этими реагентами не протекает вообще. Это может быть связано с отсутствием у данных реагентов достаточного количества Бренстедовских кислотных центров.

Варьирование температурой в случае анизола дало следующие результаты. При температуре менее 50 ⁰С реакция протекает очень медленно, что, вероятно, связано с высокой вязкостью ПФК и, как следствие, низкая скорость образования ее азида в гетерогенной реакции. При температурах выше 60 ⁰С начинает протекать большое количество побочных реакций и выход снижается. Следует отметить, что увеличение температуры после расходования азида натрия не влияет на выход, причем, при температуре выше 100 ⁰С наблюдается выделение азота. На наш взгляд, это связано с разрушением промежуточных соединений 4.

Увеличение соотношения азид натрия - анизол так же приводит к уменьшению выхода, но этот фактор влияет значительно меньше, чем температура и концентрация P₂O₅в исходной ПФК.

Следует отметить отсутствие продуктов аминирования по о-положению, что вероятно, связано с "мягкостью" электрофильного реагента и протеканием реакции в условиях орбитального контроля.

Отсутствие продуктов диаминирования, вероятно, связано с тем, что промежуточные продукты 4 разрушаются только при обработке реакционной смеси водой. Заместитель в соединениях 4 является акцептором.

С аренами, содержащими более слабый донор, например, толуол или ацетанилид, реакция не протекает вообще. Это находится в соответствии с предложенным механизмом азосочетания.

Еще легче аминирование протекает при наличии двух донорных заместителей. Так, реакция 1,4 - и 1,2-диметоксибензола с 1.1-кратным избытком азида натрия в ПФК с 86% содержанием P₂O₅ протекает уже при 45-50⁰С и приводит к соответствующим анилинам 5d,e с выходом 91 и 83 % соответственно:

Региоселективность соответствует ожидаемой.

Краун-эфиры являются важными объектами исследования супрамолекулярной химии. Особый интерес представляют методы их функционализации, поэтому далее мы решили применить систему реагентов азид натрия в ПФК для аминирования эфира дибензо [18] краун-6 (3f).

Оказалось, что реакция 1 ммоль эфира 3f и 1.1 ммоль азида натрия в 2-3 г ПФК с 86% содержанием P₂O₅ при 90-100⁰С в течение 3 ч приводит к 4'-аминодибензо [18] краун-6 (5f) с выходом 61%:

В качестве побочных образуются продукты диаминирования 5g и 5h, выделить которые индивидуально нам не удалось.

Отсутствие селективности в случае краун-эфира 3f можно объяснить следующим образом. Во втором ароматическом кольце промежуточного продукта моноаминирования 4f отсутствует акцепторный заместитель, и поэтому образуются продукты диаминирования.

Таким образом, разработан удобный региоселективный метод аминирования ароматических соединений.

2. Синтез хиназолинов, используя электрофильное аминирование аренов азидом натрия в ПФК

Следующая часть нашей работы посвящена применению электрофильного аминирования аренов азидом натрия в ПФК для гетероциклизации.

Хиназолины 7 хорошо известные вещества, для которых разработано значительное количество методов синтеза, которые включают использование для гетероциклизации одной или двух функциональных групп. Сведения о методах, не использующих для гетероциклизации функциональных групп с образованием таких соединений, в литературе отсутствуют. Основываясь на разработанном методе электрофильного аминирования и на наших предыдущих работах, мы попытались создать такие методы синтеза.

Можно было предположить, что промежуточные 4a-f, образующиеся в ходе аминирования, будут не только протонироваться, но и реагировать с другими электрофильными реагентами, например 1,3,5-триазинами 6a-c. В этом случае реакция должна протекать следующим образом:

При нагревании после прибавления 1,3,5-триазина (6a) в течение 5 ч при 90-100⁰С реакционной смеси полученной из анизола (3b) или фенола (3c) образуются хиназолины (7a,d) с выходом 54 и 49% соответственно:

3b,7a: R = Me; 3c,7d: R = H;

Еще легче образование хиназолинов 7 протекает при наличии двух донорных заместителей. Так, реакция 1,4-диметоксибензола с 1.1-кратным избытком азида натрия в ПФК с 86% содержанием P₂O₅ сначала в течение 5 ч при 45-50⁰С, а затем еще 5 ч при 90-100 ⁰С приводит к соответствующему 6,7-диметоксихиназолину (7g) с выходом 58%:

Аналогично протекает реакция, если в качестве исходного использовать нафталин (3a). В этом случае продуктом реакции является бензо [h] хиназолин (8a):

Выход 8a составил 26%.

Далее, мы выяснили, что в реакции может использоваться не только 1,3,5 - триазин 6a, но и алкилтриазины, например 6b, и арилтриазины, например 6с, но в этом случае требуется более высокая температура.

3b: R = Me; с: R = H; 7b: R = R' = Me; c: R = Me, R' = Ph; e: R = H, R' = Me; f: R = H, R' = Ph;

Как и в случае 1,3,5-триазина (6a), при наличии двух донорных групп, реакция с замещенными 1,3,5-триазинами 6b и 6c протекает легче, чем с фенолом и анизолом:

7h: R = Me; i: R = Ph;

Выход хиназолинов 7h и 7i составил 46 и 41% соответственно.

С нафталином (3a) реакция протекает хуже. Выход 2,4 - диметилбензо [h] хиназолина (8b) и 2,4 - дифенилбензо [h] хиназолина (8с) составил 22 и 18% соответственно:

8b: R = Me; c: R = Ph;

Реакцию в случае 2,4,6-триметил - и 2,4,6-трифенил-1,3,5-триазинов (6b,c) с анизолом (3b) и фенолом (3c), можно осуществить как трехкомпонентную, используя тот же температурный режим. При этом выход существенно не изменяется.

Если смесь азида натрия, анизола (3b) или фенола (3c) и 1,3,5-триазина 6b или 6с в соотношении 1.1: 1: 1.1 в ПФК нагревать сначала в течение 5 ч при 55-60⁰С, а в течение 5 ч при 110-120⁰С образуются хиназолины (7b,c,e,f) с выходом 36 - 41%.

Аналогично многокомпонентную реакцию можно осуществить, используя в качестве исходных соединений нафталин (3a) и 1,3,5-триазины 6b или 6с. C нафталином выход 2,4 - диметилбензо [h] хиназолина (8b) и 2,4 - дифенилбензо [h] хиназолина (8с) оказался немного выше и составил 24 и 19% соответственно.

В случае диметоксибензолов 3d и 3e многокомпонентный синтез хиназолинов 8 осуществить не удалось. Вероятно, это связано с высокой реакционной способностью первых по отношению к триазинам 6a-c. Ацилирование протекает быстрее, чем аминирование, а продукты ацилирования не аминируются. Это предпосылка подтверждается тем фактом, что из реакционной смеси по окончанию реакции были выделены соответствующие альдегиды и кетоны.

Аналогично с 1,3,5-триазином, вследствие тех же причин, многокомпонентную реакцию не удалось осуществить ни с одним субстратом. После окончания реакции были выделены соответствующие альдегиды.

Таким образом, в результате выполнения данной части работы на основе электрофильного аминирования аренов нитритом натрия в ПФК были разработаны методы синтеза хиназолинов, в том числе и мультикомпонентный, без участия в гетероциклизации функциональной группы в исходном арене.

3. Синтез хинолинов на основе электрофильного аминирования аренов азидом натрия в ПФК

В этой части работы мы распространили идеологию, представленную в предыдущем разделе, на синтез хинолинов.

Хинолины - хорошо известные вещества, для которых разработано значительное количество методов синтеза. Тем не менее, методов, включающих образование связей N₁-C_8a и С₄-C_4a, известно не было. В этом разделе мы предлагаем такой метод, основанный на комбинации реагентов NaN₃/ПФК.

Предполагалось, что промежуточные 4, образующиеся в ходе аминирования аренов, будут реагировать не только с 1,3,5-триазинами, но и другими 1,3-бинуклеофилами, например с 1,3-дикарбонильными соединениями.

Мы показали, что реакция анизола (3b) и фенола (3с) с NaN₃ в ПФК при 55-60⁰С в течение 5 ч с последующим добавлением 1,3-дикарбонильного соединения и нагреванием еще 3 ч при 120-130⁰С приводит к хинолинам (10a-с) с выходом 31-42%:

3b: R = Me; c: R = H; 9a: R' = Me; b: R' = Ph;

10a: R= R'= Me; b: R=Me, R'= Ph; c: R = H, R' = Ph;

Предполагаемый механизм этого превращения включает образование триазенов 4 по механизму аналогичному приведенному выше, электрофильную атаку 4 1,3-дикарбонильным соединением, образование циклических интермедиатов 12, их разложение с образованием 13 и внутримолекулярное алкилирование с образованием хинолинов 10.

Мы показали, что вместо 1,3-дикарбонильного соединения в реакции можно использовать халкон.

3b: R = Me; c: R = H; 10b: R=Me; c: R = H;

В этом случае выход ниже и составляет 27-33%.

С нафталином (3a), используя эту методологию, диметилбензо [h] хинолины получить не удалось. Это, вероятно связано с тем, что для аминирования этого соединения, чтобы получить существенный выход, необходим 3-х кратный избыток азида натрия. Избыток азида вступает в реакцию Шмидта с карбонильным соединением, что в конечном итоге приводит к сложной смеси веществ, которые разделить не удалось.

Таким образом, последовательное взаимодействие с ароматическим соединением азида натрия и 1,3-дикарбонильного соединения или халкона в ПФК приводит in one pot к хинолинам.

4. Синтез индолов на основе электрофильного аминирования аренов азидом натрия в ПФК

В последней части нашей работы мы разработали метод орто - аннелирования пятичленного цикла на основе приведенной выше методологии.

Индолы - хорошо известные вещества, для которых разработано значительное количество методов синтеза. Тем не менее, методов, включающих образование связей N₁-C_7a и С₃-C_3a, известно не было. В этом разделе мы предлагаем такой метод, основанный на реакции электрофильного аминирования аренов азидом натрия в ПФК.

Для реализации поставленной задачи необходимо было использовать 1,2-диэлектрофил. Наиболее доступными из таких реагентов являются б-бромкетоны. Поэтому, мы решили использовать эти соединения.

Оказалось, что реакция анизола (3b) с NaN₃ в ПФК при 55-60⁰С в течение 5 ч с последующим добавлением фенацилбромидов 14a-c и нагреванием еще 4 ч при 120-130⁰С приводит к индолам 15a-c с выходом 18-26%.

14, 15a: X = H; b: X = Me; c: X = OMe;

В случае фенола были выделены только продукты осмоления.

Вероятно, реакция протекает по следующей схеме:

Эта схема включает образование из анизола (3b) и триазена 4 по механизму аналогичному приведенному выше, электрофильную атаку 4 бромкетоном с образованием промежуточного соединения 16, образование из него циклического интермедиата 17, его разложение с образованием 18 и внутримолекулярное алкилирование с образованием индолов 15.

Попытка использования в реакции других галогенкетонов, например, бромацетона, не увенчалась успехом.

Вероятно, невысокий выход и ограничения по строению кетона и исходного ароматического соединения связано с ацидофобностью индолов.

Таким образом, последовательное взаимодействие с ароматическим соединением азида натрия и фенацилбромидов в ПФК приводит in one pot к индолам.

Таким образом, в результате проделанной работы показана эффективность системы реагентов азид натрия в ПФК как самостоятельно, так и в комбинации с другими реагентами для аминирования ароматических соединений с донорными заместителями, включая дибензо [18] краун-6 эфир, аннелирования к ним пяти - и шестичленного гетерокольца.

Достоинством найденной системы реагентов является высокая региоселективность и возможность совмещения электрофильного аминирования и последующих реакций гетероциклизации. Недостатком - ограничения по заместителям в исходном ароматическом соединении.

Выводы

1. Использование новой комбинации реагентов - азид натрия - полифосфорная кислота (ПФК) - позволило разработать метод прямого электрофильного аминирования аренов. Показано, что в реакцию вступают фенол, его эфиры, нафталин и замещенные нафталины, содержащие донорные заместители, краун-эфиры, например, дибензо [18] краун-6.

2. Установлено, что аминирование монозамещенных аренов протекает региоселективно с образованием исключительно продуктов замещения в пара-положение по отношению к имеющемуся заместителю. Такая региоселективность объясняется орбитальным контролем.

3. Показано, что электрофильное аминирование аренов азидом натрия в ПФК легко совмещается с реакциями гетероциклизации. На основе электрофильного аминирования аренов азидом натрия в ПФК и последующей реакции промежуточных соединений с 1,3,5-триазинами разработан in one pot метод синтеза хиназолинов.

4. Установлено, что последовательность реакций аренов с азидом натрия и 1,3-дикарбонильными соединениями или б,в-непредельными карбонильными соединениями приводит к хинолинам, на основании чего разработан метод синтеза последних.

5. Выяснено, что последовательность электрофильного аминирования аренов и реакции с фенацилбромидами приводит к индолам, на основании чего разработан метод синтеза последних.

6. В ходе работы создан новый метод электрофильного аминирования и, на его основе, принципиально новые подходы к аннелированию азотсодержащих пяти - и шестичленных циклов к аренам без участия заместителей в исходном арене.

Основное содержание работы изложено в следующих публикациях