Поиск веществ с противомикробной активностью среди производных антраниловой кислоты, полиоксосоединений и гетероциклических азотсодержащих соединений

8аё

И-249

Н-11

И-100

LD₅₀

> 2000,0

(2700-3800)

564,0

(470-670)

> 2000,0

(2700-3800)

708,0

(590-840)

2820,0

(2300-3400)

> 2000,0

(2700-3800)

300,0

(240-380)

> 5000,0

Класс

опасности

3

3

3

3

3

3

3

4

Результаты изучения острой токсичности соединений свидетельствуют, что указанные соединения согласно ГОСТ 12.1.007-76 относятся к 3 классу умеренно опасных веществ, за исключением соединения 16г, которое является малоопасным.

Выводы

1. Скрининговые исследования 270 новых продуктов органического синтеза среди производных антраниловой кислоты, полиоксосоединений: 2-ариламино-1,4-диарил-2-бутен-1,4-дионов и производных ацилпировиноградных кислот, гетероциклических азотсодержащих соединений выявили 32 вещества, обладающие противомикробной активностью по отношению к S. aureus и 27 - по отношению к E. coli, что составляет соответственно 11,8% и 9,9% от общего количества соединений. Для дальнейшего изучения отобрано 9 активных соединений.

2. Проведенные углубленные исследования противомикробного действия 9 соединений по отношению к музейным штаммам: S. epidermidis АТСС 14990, B. subtilis АТСС 6633, B. cereus АТСС 8035, C. albicans АТСС 243244, P. aeruginosa АТСС 9027 и клиническим резистентным штаммам S. aureus, S. epidermidis, E. сoli позволяют выделить 2 соединения, которые по степени выраженности бактериостатического действия превосходят препараты сравнения. По острой токсичности исследованные соединения относятся к умеренно и малоопасным веществам.

3. Выявлены некоторые закономерности качественной взаимосвязи химической структуры соединений с противомикробной активностью. Установлено, что в ряду замещенных амидов 4-арил-2-алкиламино-4-оксо-2-бутеновых кислот значительное влияние на проявляемое действие оказывает сочетание диэтиламиноэтильного радикала в енаминогруппе и ароматических заместителей в амидном звене молекулы. В ряду кватернизованных 1,2-ди-3(4)-пиридилэтиленов противо-микробная активность обусловлена одним ониевым центром в молекуле и опреде-ленным соотношением липофильных и липофобных частей их структуры. В ряду производных 3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-2-онов наиболее выраженному про-явлению противомикробной ативности способствует наличие в 3-ем положении бензоксазинового цикла объемного б-нафтильного фрагмента.

4. Проведен квантово-химический расчет молекул, который обнаружил зависимость противомикробной активности от величины дипольного момента молекул в рядах производных 5-галогенантраниловой кислоты, эфиров и амидов арилпировиноградных кислот, гетероциклических азотсодержащих соединений. Обнаружено, что с увеличением дипольного момента молекул бактериостатическое действие изученных соединений усиливается, а для енаминопроизводных амидов ацилпировиноградных кислот, имеющих третичный бутильный радикал в 4-м положении молекулы, активность снижается.

5. Рекомендовано для доклинического исследования два соединения: N-(2ґ,4ґ,6ґ-триметилфенил)амид 2-(в-Nґ,Nґ-диэтиламиноэтиламино)-4-оксо-4-(4ґ-хлорфенил)-2-бутеновой кислоты и хлорид 1-[N-цетил-4-пиридиний]-2-(4ґ-пири-дил)этилена с наиболее выраженными бактериостатическими свойствами, представляющие интерес для дальнейшего изучения с целью создания новых эффективных противомикробных средств.

Основное содержание диссертации опубликовано в работах

1. Изучение антимикробной активности производных пивалоилпировиноград-ной кислоты / Е.В. Буканова, Э.В. Воронина, Е.В. Бажина, С.С. Швецова // Вузы и регион: материалы межвуз. науч.-практ. конф. - Пермь, 2003. - С.36.

2. Одегова, Т.Ф. Исследования по рациональному применению антисептических средств в медицине / Т.Ф. Одегова, С.С. Швецова // Рациональное использование лекарств: материалы Рос. науч.-практ. конф. - Пермь, 2004. - С. 75.

3. Поиск противомикробных лекарственных средств среди продуктов органического синтеза / Т. Ф. Одегова, М.В. Томилов, С.С. Швецова [и др.] // Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции: материалы Всерос. науч.-практ. конф. - Пятигорск, 2005. - С. 400-401.

4. Исследования антимикробных свойств производных ацилпировиноградных кислот / С.С. Дубровина, Т.Ф. Одегова, С. Ю. Солодников, О.П. Красных // Человек и лекарство: материалы XIV Рос. нац. конгресса. - Москва, 2007. - С. 543.

5. Антимикробная активность метиловых эфиров 2-(гет)ариламино-4-оксо-Z-2-бутеновых кислот / С.С. Дубровина, Т.Ф. Одегова, Н.А. Ботева, О.П. Красных // Здоровье и образование: материалы Международ. науч.-практ. конф. - Палермо, Пермь / ПГМА. - Пермь, 2007. - С. 47-50.

6. Дубровина, С.С. Изучение противомикробной активности производных 1,4-бензоксазин-2-онов / С.С. Дубровина, Н.М. Игидов // Современные проблемы экологии, микробиологии и иммунологии: материалы регионал. конф. молодых ученых с международ. участием. - Пермь, 2007.- С. 58-59.

7. Поиск новых отечественных дезинфицирующих средств / С.С. Дубровина, Т.Ф. Одегова, Н.А. Ботева [и др.] // Достижения и перспективы в области создания новых ЛС: материалы науч.-практ. конф. - Пермь, 2007. - С. 328-330.

8. Биологическая активность 4-арил-2-ариламино(ароилгидразино)-4-оксобут- и 2-арилаимно(ароилгидразино)-5,5-диметил-4-оксо-2-гексеновых кислот / А.Ю. Бородин, В.В. Залесов, С.С. Дубровина [и др.] // Техническая химия. От теории к практике: доклады Международ. конф. - Пермь, 2008. - С. 197-199.

9. Синтез и противомикробная активность метиловых эфиров 2-(гет)арил-амино-4-оксо-Z-2-бутеновых кислот и продуктов их модификации / А.А. Ботева, О.П. Красных, С.С. Дубровина [и др.] // Хим.-фарм. журн. - 2008. - Т. 42, № 8. - С. 12-15.

10. Биологическая активность N-замещенных амидов 2-(2-бромфениламино)- и 2-(4-бромфениламино)-5,5-диметил-4-оксо-2-гексеновых кислот / А.Ю. Бо-родин, Н.М. Игидов, С.С. Дубровина [и др.] // Современное состояние и пути оптимизации лекарственного обеспечения населения: материалы Рос. науч.-практ. конф. - Пермь, 2008.- С. 188-190.

11. Синтез, биологическая активность 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-2-бутеноатов 5-фенилоксадиазолил аммония / А.Ю. Бородин, Н.М. Игидов, С.С. Дубро-вина [и др.] // Современное состояние и пути оптимизации лекарственного обеспечения населения: материалы Рос. науч.-практ. конф. - Пермь, 2008. - С. 193-196.

12. Синтез, свойства и биологическая активность 4-замещенных 2-[N-(4-гидрокси-3-изопропил-2-метилфенил)амино]-4-оксо-2-бутеновых кислот / И.Н. Чернов, Н.М. Игидов, С.С. Дубровина [и др.] // Современное состояние и пути оптимизации лекарственного обеспечения населения: материалы Рос. науч.-практ. конф. - Пермь, 2008. - С. 392-395.

Автор выражает благодарность сотрудникам кафедры микробиологии ПГФА за постоянное внимание к работе, ст. лаборанту кафедры Яковлевой О.С. за помощь в проведении исследований.

Размещено на Allbest.ru