Синтез, строение и свойства альфа,бета-функционализированных n-алкил- и n-циклоалкилбензойных кислот и их производных

15

Размещено на http://www.allbest.ru/

15

СИНТЕЗ, СТРОЕНИЕ И СВОЙСТВА б,в-ФУНКЦИОНАЛИЗИРОВАННЫХ п-АЛКИЛ- И п-ЦИКЛОАЛКИЛБЕНЗОЙНЫХ КИСЛОТ И ИХ ПРОИЗВОДНЫХ

02.00.03 - Органическая химия

автореферат диссертации на соискание ученой степени

кандидата химических наук

КАМКИНА Наталия Владимировна

Ярославль 2013

Работа выполнена на кафедре «Органическая химия» Федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Ярославский государственный технический университет»

Научный руководитель: доктор химических наук Красников Сергей Владиславович ФГБОУ ВПО «Ярославский государственный технический университет»

Официальные оппоненты: доктор химических наук, профессор Семейкин Александр Станиславович ФГБОУ ВПО «Ивановский государственный химико-технологический университет»

доктор химических наук, доцент Герасимова Нина Петровна ФГБОУ ВПО «Ярославский государственный технический университет»

Ведущая организация: ФГБОУ ВПО «Ивановский государственный университет»

Защита диссертации состоится «13» июня 2013 г. в 11.00 часов в аудитории Г-219 на заседании диссертационного совета Д 212.308.01 при ФГБОУ ВПО «Ярославский государственный технический университет» по адресу: 150023, г. Ярославль, Московский проспект, 88.

С диссертацией и авторефератом можно ознакомиться в научной библиотеке ФГБОУ ВПО «Ярославский государственный технический университет» по адресу: 150023, г. Ярославль, Московский проспект, 88.

Автореферат разослан «__» _________ 2013 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор химических наук А. А. Ильин

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Разработка способов получения новых лекарственных препаратов по-прежнему остается одной из важнейших задач органической и медицинской химии. б,в-Функционализированные алкиларены, в частности, б-арил-в-аминоспирты, образуют достаточно известный хемотип соединений, обладающих выраженной биологической активностью, например, антигистаминной, антиаритмической, противопаркинсонической и т.д. Кроме этого, к данному хемотипу можно отнести и многие биогенные амины. В то же время практически не изученными являются свойства б,в-функционализированных алкиларенов и их производных, содержащих алкильный заместитель в б-положении. Развитие химии этих соединений и исследование их биологического действия сдерживалось отсутствием универсальных препаративных методов их получения, особенно для того случая, когда требуется ввести дополнительную функциональную группу, например, карбоксильную, в ароматическое ядро.

В связи с этим нам представлялось важным разработать доступные препаративные методы синтеза б,в-функционализированных п-алкил- и п-циклоалкилбензойных кислот и их производных. Проведенный при сотрудничестве с Институтом физиологически активных веществ РАН (г. Черноголовка) компьютерный скрининг потенциальной активности этих соединений по отношению к ряду биологических мишеней подтвердил актуальность данного исследования.

Исследования, проведенные в рамках настоящей диссертационной работы, выполнены в соответствии с тематическим планом Ярославского государственного технического университета, проводимым по заданию Федерального агентства по образованию РФ по теме: «Разработка методов синтеза ароматических, карбо- и гетероциклических полифункциональных органических соединений для получения композиционных материалов с использованием нанотехнологий» на 2008-2012 гг. (№ 0120.0 852836) и программой стратегического развития Ярославского государственного технического университета по теме «Материалы с новыми свойствами» 2012-2016 гг. (№ 0120 1275353).

Цель работы. Целью настоящей работы являлась разработка стратегии синтеза б,в-функционализированных п-алкил и п-циклоалкилбензойных кислот и их производных, изучение их строения и свойств. Достижение поставленной цели включало решение следующих задач:

1. Разработка методов синтеза б,в-дибромалкил- и б,в-дибромциклоалкилбензойных кислот и их производных с использованием реакций свободнорадикального замещения и электрофильного присоединения.

2. Исследование реакции окисления 4-алкенилбензойных кислот до соответствующих замещенных 4-оксиранилбензойных кислот и их дальнейших превращений с N,O-нуклеофилами, а также изучение биологической активности полученных продуктов.

3. Разработка методов синтеза функциональных производных по карбоксильной группе замещенных б-гидрокси-в-диалкиламиноалкилбензойных кислот.

Научная новизна. На основе п-алкил- и п-циклоалкилбензойных кислот разработаны пути синтеза ранее неизвестных гетероалифатических и гетероциклических в-аминоспиртов, в-феноксиспиртов, двухатомных спиртов и их функциональных производных.

Разработаны методы получения б,в-дибромалкил- и б,в-дибромциклоалкилбензойных кислот с использованием реакций свободно-радикального замещения и электрофильного присоединения. При исследовании пространственного строения 4-(1,2-дибромциклогексил)бензойной кислоты с использованием квантово-химического метода РМ6 показано, что она образуется преимущественно в конформации с транс-расположением связей С-Br.

При изучении реакции окисления 4-алкенилбензойных кислот до соответствующих замещенных 4-оксиранилбензойных кислот в присутствии надуксусной кислоты рассмотрено влияние различных факторов (время реакции, температура и соотношение реагентов) на выход продуктов и селективность реакции.

Отработаны условия проведения и методы выделения продуктов для реакций замещенных 4-оксиранилбензойных кислот с N,O-нуклеофилами. Показано, что указанные превращения протекают в выбранных условиях селективно с образованием в-региоизомеров продуктов раскрытия оксиранового цикла. алокенилбензойный кислота синтез нуклеофил

Разработаны различные пути синтеза функциональных производных замещенных б-гидрокси-в-диалкиламиноалкилбензойных кислот классов амидов и сложных эфиров.

Практическая значимость. Исследованы методы синтеза и получен ряд новых гетероалифатических и гетероциклических б,в-функционализированных п-алкил- и п-циклоалкилбензойных кислот и их производных.

Методом биологического тестирования in vivo, проведенного при сотрудничестве с кафедрой фармакологии ЯГМА (г. Ярославль), установлено, что натриевая соль 4-(1-гидрокси-1-метил-2-морфолиноэтил)бензойной кислоты проявляет анксиолитическую (транквилизирующую) активность и не обладает значимым седативным (депримирующим) действием, что характерно для группы дневных транквилизаторов.

Положения, выносимые на защиту.

1. Результаты исследований методов синтеза б,в-дибромалкил- и б,в-дибромциклоалкилбензойных кислот с использованием реакций свободно-радикального замещения и электрофильного присоединения и их функционализации.

2. Метод синтеза замещенных 4-оксиранилбензойных кислот окислением соответствующих 4-алкенилбензойных кислот и их дальнейшие превращения с N,O-нуклеофилами.

3. Новые б,в-функционализированные п-алкил- и п-циклоалкилбензойные кислоты и их биологическая активность.

Личный вклад автора. Личный вклад автора состоит в определении целей, теоретическом обосновании, планировании и проведении экспериментов, синтезов исходных и целевых продуктов, обсуждений и интерпретации полученных результатов.

Апробация работы. Основные положения диссертационной работы докладывались и обсуждались на конференциях: Шестьдесят третья региональная научно-техническая конференция студентов, магистров и аспирантов высших учебных заведений с международным участием, посвященная 1000-летию Ярославля (Ярославль 2010 г.), ХIII Международная научно-техническая «Наукоемкие химические технологии» (Иваново-Суздаль 2010 г.), Шестьдесят четвертая региональная научно-техническая конференция студентов, магистров и аспирантов высших учебных заведений с международным участием (Ярославль 2011 г.), Молодежная научно-техническая конференция «Наукоемкие химические технологии - 2011» (Москва 2011 г.), Шестьдесят пятая всероссийская научно-техническая конференция студентов, магистров и аспирантов высших учебных заведений с международным участием (Ярославль 2012 г.).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 10 научных работ, в том числе 4 статьи в научных журналах из перечня ВАК.

Объем и структура работы. Диссертация состоит из введения, трех глав, выводов, списка литературы и приложения. Работа изложена на 140 страницах и содержит 13 таблиц, 10 рисунков, 55 схем, 159 библиографических ссылок.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

1. Обзор литературы

В первой части обзора приведены литературные данные о методах синтеза б,в-дибромалкилароматических углеводородов и их производных и химических свойствах соединений с вицинальным расположением атомов галогена в алкильном фрагменте. Во второй части проанализированы основные реакционные системы, используемые для окисления ароматических алкенов до соответствующих оксиранов и их производных. Третья часть посвящена рассмотрению методов синтеза ароматических в-аминоспиртов. Приводятся сведения о биологической активности б,в-функционализированных алкилароматических соединений.

2 Синтез б,в-функционализированных п-алкил и п-циклоалкилбензойных кислот и их производных

В данном разделе представлены результаты изучения химической модификации п-алкил- и п-циклоалкилбензойных кислот с целью синтеза новых перспективных б,в-функционализированных п-алкил и п-циклоалкилбензойных кислот и их производных.

Используя ретросинтетический план, можно предложить несколько доступных методов синтеза б,в-функционализированных п-алкил и п-циклоалкилбензойных кислот (I) и их производных по карбоксильной группе (II) (схема 1).

Согласно данному плану, кислоты (I) могут быть получены нуклеофильным замещением обоих атомов брома в б,в-дибромзамещенных кислотах (III) на нуклеофилы, синтезированных прямым дибромированием п-алкил и п-циклоалкилбензойных кислот (V). Другой вариант заключается в раскрытии оксиранов (IV) N,O-нуклеофилами, полученных на основе п-алкенил и п-циклоалкенилбензойных кислот (VI).

Производные по карбоксильной группе (II) могут быть синтезированы как непосредственно из кислот (I), так и через функционализированные оксираны (VII).

Схема 1 Ретросинтетический план

2.1 Синтез и функционализация б,в-дибромалкил- и б,в-дибромциклоалкилбензойных кислот

б,в-Дибромалкил- и б,в-дибромциклоалкилбензойные кислоты являются перспективными полупродуктами органического синтеза, так как имеют в своей структуре три функциональных центра, а именно два «подвижных» атома галогена и карбоксильную группу. В связи с этим они могут служить основой для получения различных сложных органических соединений за счет протекания электрофильных и нуклеофильных реакций.

В настоящей работе была поставлена цель: изучить схемы синтеза б,в-дибромалкил- и б,в-дибромциклоалкилбензойных кислот на основе двух подходов. Первый из них включает реакцию введения двух атомов брома в боковую цепь п-алкил- и п-циклоалкилбензойных кислот с использованием свободнорадикального бромирования молекулярным бромом, которая ранее для этих соединений не была описана в литературе. При этом в качестве объектов исследования были выбраны п-изопропилбензойная кислота (п-ИПБК) и п-циклогексилбензойная кислота (п-ЦГБК). Реакцию дибромирования п-алкил- и п-циклоалкилбензойных кислот проводили в присутствии двух эквивалентов молекулярного брома в четыреххлористом углероде при температуре 75 ^оС, в течение 3,5 - 5 ч (схема 2, таблица 1).

Схема 2 Свободнорадикальное бромирование п-алкил- и п-циклоалкилбензойных кислот (1а,б)

Таблица 1

Структура и выходы соединений 2а,б

Соединение	R1	R2	Время реакции, ч	Выход 2а,б, %
1-2а	СН3	Н	5	96
1-2б		3,5	45

Как показывают результаты ЯМР ¹Н спектроскопии, дигалогенирование п-ИПБК протекает с высокой селективностью. Суммарный выход кислоты 2а в выбранных условиях реакции составлял 96 %.

Свободнорадикальное дибромирование п-ЦГБК протекало значительно менее селективно. Из анализа спектра ЯМР ¹Н осадка было установлено, что при полной конверсии субстрата образуется несколько продуктов реакции. Содержание основного продукта кислоты 2б составляло 45 %. Химический сдвиг протона бромметиновой группы в-СНBr циклогексанового фрагмента 4-(1,2-дибромциклогексил)бензойной кислоты (2б) составлял 5,55 м.д. Кроме этого, в продуктах реакции дибромирования была обнаружена 4-циклогексенилбензойная кислота, содержание которой составило 15,5 %. Химический сдвиг протона при двойной связи в циклогексенильном фрагменте составил 6,27 м.д. Данный сигнал был идентифицирован с использованием спектра свидетеля 4-циклогексенилбензойной кислоты.

Основываясь на полученных результатах, можно сделать вывод, что данный метод синтеза дибромированных соединений 2а,б может быть использован только для получения 4-(1,2-дибром-1-метилэтил)бензойной кислоты (2а). Для селективного получения 4-(1,2-дибромциклогексил)бензойной кислоты (2б) был исследован другой способ.

Этот способ синтеза 4-(1,2-дибромциклогексил)бензойной кислоты (2б) состоял из трех последовательных стадий. Первая стадия включала свободно-радикальное галогенирование эквимолекулярным количеством брома п-циклогексенилбензойной кислоты с последующим дегидрогалогенированием. И последняя стадия - электрофильное присоединение молекулярного брома по кратным связям п-циклогексенилбензойной кислоты (схема 3).

Схема 3 Синтез 4-(1,2-дибромциклогексил)бензойной кислоты (2б)

При анализе спектра ЯМР ¹Н 4-(1,2-дибромциклогексил)бензойной кислоты было показано, что ее чистота составляет около 90 %, а суммарный выход с учетом трех стадий - 60%.

В спектре ЯМР ¹Н 4-(1,2-дибромоциклогексил)бензойной кислоты (2б) присутствуют сигналы протонов ароматического кольца 7,93 (д., J=9,0 Гц) м.д. и 7,72 (д., J=9,0 Гц) м.д., а также сигнал протона метиновой группы циклогексанового фрагмента 5,55 м.д., что соответствует сигналу метиновой группы циклогексанового фрагмента при свободнорадикальном замещении п-ЦГБК двумя эквивалентами брома. Содержание побочных продуктов составило порядка 10 %.

Исходя из полученных данных, можно сделать вывод, что второй метод с использованием трех последовательных стадий является наиболее подходящим для получения кислоты 2б.

С помощью термодинамических расчетов с использованием квантово-химического метода РМ6 и спектральных данных было изучено пространственное строение кислот 2а и 2б. Как показали термодинамические расчеты, в наиболее выгодной конформации кислоты 2а должно наблюдаться анти-расположение двух С-Br-связей, поскольку она устойчивее конформации с син-расположением на 21,0 кДж/моль (рисунок 1).

Рисунок 1 Пространственное строение 4-(1,2-дибром-1-метилэтил) бензойной кислоты (2а)

На рисунке 2 кислота 2б представлена в виде четырех основных конформаций (a-a, e-e, a-e, e-a). С помощью метода РМ6 были рассчитаны термодинамические потенциалы для данных структур при 298 К. Как оказалось, е-е-конформация термодинамически стабильнее по сравнению с другими, несмотря на аксиальное положение карбоксифенильного заместителя, что является характерной особенностью пространственного строения 1,2-дибромциклогексанов. В целом транс-расположение двух С-Br-связей значительно выгоднее по сравнению с цис-расположением.



Рисунок 2 Пространственное строение 4-(1,2-дибромциклогексил)бензойной кислоты (2б)

Для приведенных структур кислоты 2б было рассчитано их теоретическое равновесное содержание при 298 К с использованием соотношения Иллиела для константы равновесия между конформационными изомерами (таблица 2).

Таблица 2

Конформационное равновесие

Изомер	ДG0298,кДж/моль	[с]равн., %
а-а	-122,22	36,8
е-е	-123,08	52,5
а-е	-116,61	3,5
е-а	-118,23	7,2

где [с]_равн. - равновесное содержание конформеров при 298 К

Следует отметить, что во всех полученных спектрах ЯМР ¹Н кислоты 2б отсутствовало какое-либо разделение в сигнале атома водорода, находящегося в в-положении. Вероятно, это подтверждает, что в ходе проведенных реакций бромирования образовывался исключительно транс-изомер данной кислоты за счет анти-присоединения.

С целью расширения круга производных б,в-дибромалкил- и б,в-дибромциклоалкилбензойных кислот в настоящей работе был осуществлен синтез амидов и сложных эфиров б,в-дибромалкил- и б,в-дибромциклоалкилбензойных кислот (схема 4). Строение и чистота продуктов 4-5а,б доказано методами ИК и ЯМР ¹Н спектроскопии.

Схема 4 Образование амидов и сложных эфиров б,в-дибромалкил- и б,в-дибромциклоалкилбензойных кислот (4,5а,б)

2.2. Синтез замещенных 4-оксиранилбензойных кислот

Согласно ретросинтетическому плану (схема 1), нами была поставлена цель: исследовать другой способ синтеза б,в-функционализированных п-алкил и п-циклоалкилбензойных кислот и их производных с использованием реакции окисления.

Так, окислению подвергали п-алкенил и п-циклоалкенилбензойные кислоты, синтез которых представлен в предыдущем разделе, в результате чего образовывались 4-(2-метил-2-оксиранил)бензойная и 4-пергидро-1-бензоксирен-1-илбензойная кислоты. Эти соединения представляют большой практический интерес, так как, обладая высокой реакционной способностью в нуклеофильных реакциях, могут давать широкий ряд новых биологически активных б,в-функционализированных п-алкил и п-циклоалкилбензойных кислот и их производных.

Для реакции окисления 4-изопропенилбензойной и 4-(1-циклогексенил)бензойных кислот применялись следующие окислители: H₂O₂/NaOH; трет-BuOOH/ MoO₂(AcAc)₂; м-Cl-C₆H₅OOOH и AcOOH/AcONa.

Наилучшие результаты были достигнуты, когда в качестве окисляющего агента использовали надуксусную кислоту.

Для этого 4-изопропенилбензойную и 4-(1-циклогексенил)бензойную кислоты окисляли надуксусной кислотой в растворе хлороформа в присутствии ацетата натрия при комнатной температуре (схема 5, таблица 3).

Схема 5 Синтез замещенных 4-оксиранилбензойных кислот (6а,б)

Таблица 3

Структура и выходы соединений 6а,б

Соединение	R1	R2	Выход 6а,б,%
3а,б	СН3	Н	90
6а,б		85

В работе удалось подобрать такие условия реакции, которые обеспечивали селективное протекание реакции окисления до соединений (6а,б). Были изучены факторы, которые влияют на образование целевых продуктов, а именно: мольное соотношение реагентов, время и температура реакции. Было показано, что наилучшим соотношением начальных концентраций реагентов является с_о(надкислота)/с_о(3а,б) ~ 2,9 при комнатной температуре в течение 30 ч. Состав и строение синтезированных 6а,б кислот установлены методами ИК, ЯМР ¹Н спектроскопии.

2.3 Взаимодействие замещенных 4-оксиранилбензойных кислот с N,О-нуклеофилами

В данном разделе стояла цель получить ряд новых биологически активных б,в-функционализированных п-алкил и п-циклоалкилбензойных кислот на основе синтезированных в предыдущем разделе 4-(2-метил-2-оксиранил)бензойной и 4-пергидро-1-бензоксирен-1-илбензойной кислот (схема 6).



Схема 6 Взаимодействие замещенных 4-оксиранилбензойных кислот (6а,б) с N,О-нуклеофилами

Наличие третичной гидроксильной группы во всех полученных соединениях подтверждается их ИК спектрами, в которых присутствуют широкие интенсивные полосы поглощения валентных колебаний -OH групп при 3310-3370 см^-1 и валентные колебания связи С-О в области 1100-1170 см^-1.

Синтез соединений 7-12а,б заключался во взаимодействии соответственно кислот 6а,б с избытком нуклеофила при мольном соотношении 1/(5-20) в полярном растворителе при температуре 50-150 ^оС в течение 3-10 ч. В качестве N-нуклеофилов были выбраны вторичные амины, нитрит натрия, О-нуклеофилов феноксид, ацетат, гидроксид натрия.

Синтез б-гидрокси-в-диалкиламиноалкил- и б-гидрокси-в-диалкиламиноциклоалкилбензойных кислот 7-9а,б в настоящей работе имел большой практический интерес, так как по структуре они являются замещенными аналогами природных катехоламинов и поэтому могут легко вовлекаться в различные биологические процессы.

Для всех кислот 7-9а,б были разработаны индивидуальные методики их выделения. Данные соединения были выделены в виде трех различных форм: солей по аминогруппе (гидрохлориды), солей по карбоксильной группе (натриевые соли) и в несолевой форме. Структуры синтезированных продуктов доказывали с помощью ИК и ЯМР ¹Н спектроскопии.

Как правило, раскрытие оксиранового цикла производных окиси стирола под действием аминов осуществляется преимущественно по связи между атомом кислорода и менее замещенным углеродным атомом, например, с образованием смеси первичного б-аминоспирта и вторичного в-аминоспирта. В нашем случае, как показал анализ спектров ЯМР ¹Н синтезированных кислот 7-9а,б, наблюдается селективное образование продуктов с расположением атома азота в в-положении.

Для того чтобы подтвердить образование единственного региоизомера в проведенных реакциях, был проведен сравнительный анализ спектральных данных спектров ЯМР ¹Н кислот 7-9а,б со спектрами ЯМР ¹Н литературных аналогов, не имеющих в своем составе карбоксильную группу. Различить в-региоизомер от б-региоизомера можно с помощью сигналов протонов в группировках -СН₂NH₂ в случае образования в-региоизомера и -СН₂OH б-региоизомера в области 2,84-3,80 м.д. Для литературных аналогов значения химических сдвигов для протонов -СН₂NH₂ составляют 2,94 (д., J= 12,8 Гц) м.д. и 2,84 (д., J=12,8) м.д., а для -СН₂OH 3,64 (д., J=11,3) и 3,80 (д., J=11,3), т.е. сигналы метиленовых групп в изомерах различаются. В спектрах наших продуктов всегда наблюдалась одна группировка сигналов, относящихся к сигналам протонов метиленовой группы, что свидетельствует об образовании одного региоизомера, а не двух. При образовании смеси региоизомеров наблюдали бы в более разэкранированной области еще одну группировку сигналов, относящихся к протонам метиленовой группы -СН₂OH.

Для наших продуктов 7-9а,б сигналы, относящиеся к протонам -СН₂N, находятся в области 3,15-3,65 м.д. Данные сигналы смещены в область более разэкранированного поля по сравнению с сигналами литературного аналога.

Кроме этого, значения химического сдвига для протона группы -ОН в синтезированных соединениях находятся в области около 6,4 м.д., в то время как литературные значения химических сдвигов для группы -ОН в алифатических спиртах должны лежать в области 2,2-3,6 м.д. Очевидно, это смещение сигналов связано с влиянием электроно-акцепторного карбоксифенильного заместителя у б-атома углерода. Следует отметить также, что химические сдвиги протонов гидроксильной группы литературных аналогов составляют соответственно 3,67 м.д. для в-региоизомера и 2,24 м.д. для б-региоизомера, т.е. они достаточно далеки друг от друга. В нашем же случае, поскольку сигнал гидрокси-группы не делится, можно говорить об образовании только одного в-региоизомера соединений 7-9а,б.

Другими объектами исследования в настоящей работе являлись б,в-дигидроксиалкил- и б,в-дигидроксициклоалкилбензойные кислоты 10а,б. б,в-Дигидроксикарбоновые кислоты, как известно, распространены среди природных соединений, а их модификации широко встречаются в клетках и клеточных мембранах.

Для синтеза кислот 10а,б нами было исследовано два подхода. Первый подход включал нуклеофильное замещение обоих атомов брома в б,в-дибромзамещенных кислотах, синтез которых был рассмотрен в разделе 2.1, на группы -ОН. Другой подход заключался в раскрытии оксиранов 6а,б в щелочной среде.

Так, соединения 2а,б и 6а,б подвергли щелочному гидролизу с образованием соответствующих б,в-дигидроксиалкил и б,в-дигидроксициклоалкилбензойных кислот 10а,б (схема 7).



Схема 7 Синтез б,в-дигидроксиалкил- и б,в-дигидроксициклогексилбензойных кислот 10а,б

Результаты эксперимента показали, что с использованием первого подхода гидролиз кислот 2а,б протекал не селективно. Содержание кислот 10а,б в продуктах гидролиза составляло не более 55-65 %.

Синтез кислот 10а,б с использованием второго подхода протекал более селективно. Выход кислот в этом случае составил порядка 60-70 %.

Таким образом, наиболее селективным методом для синтеза кислот 10а,б был предложен второй подход, то есть гидролиз соответствующих оксиранов.

В спектре ЯМР ¹Н соединения 10б присутствуют сигналы -ОН групп 4,80 м.д. и 4,20 м.д., которые являются синглетами. Сигнал протона метиновой группы циклогексанового фрагмента 3,50 м.д. выходит синглетом. Следует отметить, что в полученном спектре ЯМР ¹Н кислоты 10б отсутствует какое-либо разделение в сигнале атома водорода, находящегося в в-положении. По-видимому, это подтверждает, что в ходе проведенных реакций гидролиза образуется исключительно транс-диол.

В настоящей работе с использованием O-нуклеофила феноксида натрия из соответствующих оксиранов 6а,б были получены б-гидрокси-в-феноксиалкил- и б-гидрокси-в-феноксициклоалкилбензойные кислоты (11а,б) с выходом порядка 50-60 % (схема 6).

С использованием N-нуклеофила нитрита натрия нами была поставлена следующая задача: получить б-гидрокси-в-нитроалкил- и б-гидрокси-в-нитроциклоалкилбензойные кислоты (12а,б). Для их синтеза использовали каталитическую систему MgSO₄/NaNO₂ в сухом метаноле (схема 2.6). Соотношение компонентов соединения 6а,б/MgSO₄/NaNO₂ составляло 1/2/10. Было установлено, что с использованием данной системы образуется смесь продуктов, а именно: соответствующие в-нитроспирты 12а,б и дигидроксикислоты 10а,б. Содержание в-нитроспирта в продуктах в зависимости от субстрата колебалось в интервале 45-55 %. Вероятно, на селективность процесса влияли стерические препятствия и невысокая активность нуклеофила.

Следующим нуклеофилом, используемым для раскрытия оксиранового цикла в соединениях 6а,б, был ацетат натрия. Как показали результаты экспериментов, раскрытие оксиранового цикла в данных условиях не происходило, вероятно, из-за недостаточной активности ацетат-иона как нуклеофила.

Таким образом, было установлено, что в присутствии избытка сильного нуклеофила (например, алкиламина) в спирте в качестве растворителя и при нагревании реакция раскрытия оксиранового цикла происходит классически с атакой на наименее замещенный атом углерода, что согласуется с S_N2-механизмом. При взаимодействии с более слабым нуклеофилом, ацетат-ионом, реакция в аналогичных условиях практически не протекала.

2.4 Функционализация б-гидрокси-в-диалкиламиноалкилбензойных кислот

Следующим этапом работы была функционализация б-гидрокси-в-диалкиламиноалкилбензойных кислот, а именно 4-(2-алкиламино-1-гидрокси-1-метилэтил)бензойных кислот по карбоксильной группе - получение производных класса амидов и сложных эфиров. Целью этой работы являлась разработка методов синтеза и выделения новых соединений с улучшенными фармакологическими свойствами на основе указанных кислот.

Так, было осуществлено превращение натриевых солей б-гидрокси-в-диалкиламиноалкилбензойных кислот 7-9а с п-нитробензилбромидом в этаноле (схема 8).



Схема 8 Синтез сложных эфиров б-гидрокси-в-диалкиламиноалкилбензойных кислот (13-15а)

Эфиры 13-15а были выделены в виде гидрохлоридов по третичному атому азота с выходами 50-60 %.

Синтез амидов б-гидрокси-в-диалкиламиноалкилбензойных 18-20а был осуществлен из амида п-изопропенилбензойной кислоты (схема 9).

Синтезированный амид 16а окисляли раствором надуксусной кислоты в хлороформе в присутствии ацетата натрия при соотношении начальных концентраций с_о(надкислота)/с_о(16а) ~ 4,9. Затем осуществляли раскрытие оксиранового цикла с вторичными аминами. Выходы амидов 18-20а составили 50-55 %.

Состав и строение полученных амидов и эфиров подтверждали методами ИК и ЯМР ¹Н спектроскопией.

Схема 9 Синтез амидов б-гидрокси-в-диалкиламиноалкилбензойных кислот (18-20а)

2.5 Фармакологические испытания

По результатам компьютерного скрининга было отобрано соединение с наибольшей потенциальной активностью, а именно: 4-(1-гидрокси-1-метил-2-морфолиноэтил)бензойная кислота (7а). Было предсказано наличие у данного вещества способности блокировать глутаматергические AMPA- и NMDA-рецепторы, моноаминооксидазу, кальциевые каналы и М-холинорецепторы, что обусловило его потенциальный фармакологический профиль как средства, регулирующего работу центральной нервной системы.

Для натриевой соли 7а были проведены биологические испытания in vivo на кафедре фармакологии ЯГМА, в ходе которых определялось влияние данного соединения на исследовательскую и двигательную деятельность, а также на эмоциональный статус животных (доза - 20 мг/кг). В качестве препарата сравнения использовался Мебикар (производитель - ОАО «Татхимфармпрепараты», доза - 30 мг/кг).

Удалось установить, что натриевая соль 4-(1-гидрокси-1-метил-2-морфолиноэтил)бензойной кислоты обладает анксиолитической (транквилизирующей) активностью, способствует снижению тревожности, повышению исследовательской и двигательной активности и не проявляет значимого седативного (депримирующего) действия. Натриевая соль 7а проявляет не менее выраженный транквилизирующий эффект, чем Мебикар, причем при меньшей дозировке.

Выводы

1. На основе п-алкил- и п-циклоалкилбензойных кислот разработаны схемы синтеза ранее не известных гетероалифатических и гетероциклических в-аминоспиртов, в-феноксиспиртов, двухатомных спиртов и их функциональных производных.

2. С использованием реакций свободнорадикального замещения и электрофильного присоединения разработаны методы получения б,в-дибромалкил- и б,в-дибромциклоалкилбензойных кислот. При исследовании пространственного строения 4-(1,2-дибромциклогексил)бензойной кислоты с использованием квантово-химического метода РМ6 показано, что она образуется преимущественно в конформации с транс-расположением связей С-Br.

3. При изучении влияния различных факторов на реакцию окисления 4-алкенилбензойных кислот до соответствующих замещенных 4-оксиранилбензойных кислот в присутствии надуксусной кислоты установлено, что наибольший выход целевых продуктов в реакции и ее селективность наблюдаются при соотношении АсООН/субстрат ~ 2,9/1, а время реакции 30 ч при комнатной температуре.

4. Отработаны условия проведения и методы выделения продуктов для реакций замещенных 4-оксиранилбензойных кислот с N,O-нуклеофилами. Показано, что указанные превращения протекают в выбранных условиях селективно с образованием в-региоизомеров продуктов раскрытия оксиранового цикла.

5. Синтезированы новые функциональные производные замещенных б-гидрокси-в-диалкиламиноалкилбензойных кислот классов амидов и сложных эфиров.

6. Методом биологического тестирования in vivo установлено, что натриевая соль 4-(1-гидрокси-1-метил-2-морфолиноэтил)бензойной кислоты проявляет анксиолитическую (транквилизирующую) активность и не обладает значимым седативным (депримирующего) действием, что характерно для группы дневных транквилизаторов.

Основное содержание работы изложено в следующих публикациях

1. Камкина, Н.В. Cинтез 1,2-дибромалкилзамещенных карбоновых кислот ароматичекого ряда / Н.В. Камкина, С.В. Красников, Т.А. Обухова, А.Ю. Бондарец // Изв. вузов. Химия и хим. технология. 2010. Т. 53, вып. 9. С. 120-121.

2. Камкина, Н.В. Эпоксидирование 4-изопропенилбензойной и 4-(1-циклогексенил)бензойной кислот / Н.В. Камкина, Е.Е. Фролова, С.В. Красников // Изв. вузов. Химия и хим. технология. 2011. Т. 54, вып. 6. С. 74-75.

3. Фролова, Е.Е. Синтез производных на основе ацилзамещенных ароматических карбоновых кислот / Е.Е. Фролова, Н.В. Камкина, А.Ф. Бетнев, С.В. Красников, Т.А. Обухова // Изв. вузов. Химия и хим. технология. 2011. Т. 54, вып. 10. С. 136-138.

4. Абрамова, Т.Е. Синтез и свойства эпоксидированных низкомолекулярных сополимеров бутадиена и стирола / М.В. Куликов, С.С. Луговской, Н.В. Камкина, Н.С. Минеева, Б.С. Туров // Изв. вузов. Химия и хим. технология. 2011. Т. 54, вып. 12. С. 91-93.

5. Камкина, Н.В. Свободнорадикальное бромирование п-алкилбензойных кислот / Н.В. Камкина, С.В. Красников, Ремизова И.В., Кузнецова Е.Д // Актуальные вопросы медицинской науки. Cб. научных работ сотрудников Ярославской государственной медицинской академии, посвященный 65-летию ЯГМА. Ярославль, 2009. С. 121-122.

6. Обухова, Т.А. Жидкофазное каталитическое окисление п-ацилзамещенных толуолов кислородом / Т.А. Обухова, С.В. Красников, Е.Е Фролова, Н.В. Камкина // Тез. докл. Всероссийской научно-практической конференции «Принципы зеленой химии и органический синтез». Ярославль, 2009. С. 70-71.

7. Камкина, Н.В. Синтез вицинальных дибромзамещенных п-алкил бензойных кислот и синтезы на их основе / Н.В. Камкина, С.В. Красников, Д.А. Евграфова // Тез. докл. Труды всероссийской научной молодежной школы-конференции. Химия под знаком «Сигма» исследования, инновации, технологии». Омск, 2010. С. 314.

8. Камкина, Н.В. Свободнорадикальное бромирование п-алкил и п-циклоалкил-бензойных кислот и синтезы на их основе / Н.В. Камкина, С.В. Красников, Д.А. Евграфова // Тез. докл. Международной научно-технической конференции «Наукоемкие химические технологии». Иваново-Суздаль, 2010. С. 213.

9. Камкина, Н.В. Модификация п-алкил и п-циклоалкилбензойных кислот в синтезе биологически активных веществ / Н.В. Камкина, С.В. Красников, Д.А. Храмухина // Тез. докл. IV Молодежной научно-технической конференции «наукоемкие химические технологии - 2011» Москва, 2011. С. 48.

10. Камкина, Н.В. Синтез, строение и свойства функционализированных п-алкил- и п-циклоалкилбензойных кислот / Н.В. Камкина, С.В. Красников // Тез. Докл. «IV Международная конференция Российского химического общества им. Д.И. Менделеева «Химическая технология и биотехнология новых материалов и продуктов». Москва, 2012. Т.2. С. 91-93.

Размещено на Allbest.ru

...