Синтез, свойства и биологическая активность 1-гетерилалкил-4-ацил-5-арил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов

А Б

Учитывая наличие в молекуле третичной и вторичной аминогрупп, вероятно образование еще одной водородной связи в виде полимерной формы В.

В

Отсутствие в ЯМР 1Н-спектрах ряда соединений сигналов енольной гидроксильной группы объясняется, по-видимому, обменными процессами, возникающими за счет образования различных типов водородных связей.

Продолжая исследования в ряду 1-гетерилалкил-гидроксипирролинонов, ввели в положение 1 гетероцикла фармакофорный морфолиноалкильный фрагмент. С этой целью было изучено взаимодействие метиловых эфиров ацилпировиноградных кислот со смесью ароматического альдегида и 2-(4-морфолино)-1-этиламина или 3-(4-морфолино)-1-пропиламина в эквимолярных количествах в диоксане. В результате проведенных исследований установлено, что продуктом реакции являются, соответственно, 1-(2-морфолиноэтил)-4-ацил-5-арил-3-гидрокси-3-пирролин-2-оны III а-з (выход 76,2-89,3%) или 1-(3-морфолинопропил)-4-ацил-5-арил-3-гидрокси-3-пирролин-2-оны IV а-в (выход 75,9-88,2%).

III а-з, IV а-в

n = 2 (III а-з), 3 (IVа-в); R1 = CH3 ( III а, IV а-в), С6Н5 (III б, д-ж), 4-CH3OC6H4 (III в,г), 4-BrC6H4 (III з); R2 = Н (III а-в, з, IV а) 4-CH3O (III г,е), 4-Cl (III д, IV б), 3-NO2 (III ж, IV в)

Полученные соединения III а-з и IV а-в представляют собой бесцветные или сетло-желтые кристаллические вещества, растворимые в органических растворителях таких, как этанол, ацетон, диметилсульфоксид, диметилформамид и нерастворимые в воде.

Существование соединений III и IV в енольной форме доказано на основании данных ИК, ЯМР 1Н и масс-спектров, а также качественной реакцией с хлоридом железа (III).

С целью дальнейшего синтеза 1-гетерилалкил-4-ацил-5-арил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов нами были изучены реакции эфиров ацилпировиноградных кислот со смесью ароматического или гетероциклического альдегида и триптамина.

При взаимодействии эквимолярных количеств указанных реагентов в диоксане получены 1-[2-(3-индол-3-ил)-этил]-5-арил-4-ацил-3-гидрокси-2,5-дигидро-пиррол-2-оны V а-ч (выход 77,5-91,9%).

V а-ч

R1 = CH3 (а-е), C6H5 (ж-м), 4-FC6H4 (н-р), 4-ClC6H4 (с-у), 4-CH3OC6H4 (ф), 4-C2H5OC6H4 (х), 4-CH3C6H4 (ц,ч); R2 = 4-C2H5 (а), 3-CH3O (б,з,ц), 4-Br (в), 3-F (г,ж), 4-Cl (д), 4_OH (е,и,н,у,х,ч), 3-OH (к,о), 3-CH3O4-OH (л,п), R2C6H4=2-furyl (м,р), R2C6H4=3-pyridyl (с), H (т,ф)

Синтезированные соединения Vа-ч представляют собой бесцветные или светло-желтые кристаллические вещества, малорастворимые в воде, растворимые в спиртах, диметилсульфоксиде и диметилформамиде.

Структура соединений V а-ч доказана на основании данных ИК, ЯМР 1Н и масс-спектров, а также качественных реакций с хлоридом железа (III).

2. Получение гидрохлоридов 1-(2-пиперазиноэтил)- и 1-(2-морфолино-этил)-4-ацил-5-арил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов

С целью улучшения растворимости 1-гетерилалкил-4-ацил-5-арил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов в воде соединения I ж,з,и,о, II а и III б,в,з были переведены при упаривании на водяной бане в концентрированной хлороводородной кислоте в соответствующие соли VI а-д (выход 22,1-68,0%) и VII а-в (выход 78,3-91,2%).

Полученные соединения VI и VII представляют собой белые кристалли-ческие вещества, растворимые в воде, этаноле.

В ИК спектрах полученных гидрохлоридов VI а-д и VII а-в наблюдается полоса поглощения протонированной аминогруппы при 3395-3430 см-1 и при 3468-3616 см-1, соответственно. В спектрах ЯМР 1Н соединений VI а-д присутствует дополнительно к сигналам протонов соответствующих оснований сигнал одного протона протонированной третичной аминогруппы пиперазинового цикла при 8,34-8,37 м.д. и сигнал двух протонов протонированной вторичной аминогруппы того же гетероцикла при 9,80-9,93 м.д., а в спектрах соединений VII а-в сигнал одного протона протонированной третичной аминогруппы при 10,27-10,84 м.д. Соединения VI и VII дают реакцию на хлорид-ион с раствором нитрата серебра.

I ж, з, и, о; II а VI а-д

R1 = C6H5 (VI а,б), 4- ClC6H4 (VI в,д), CH3 (VIг)

R2 = 4-Cl (VI а), 3-NO2 (VI б), 4-CH3O (VI в), H (VI г,д)

III б, в, з VII а-в

R = H (VII а), 4-CH3О (VIIб), 4- Br (VII в)

3. Реакции 1-гетерилалкил-4-ацил-5-арил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов с нуклеофильными реагентами

В качестве мононуклеофильных реагентв были использованы п-толуидин и фенилэтиламин. Проведенные исследования позволили установить, что при кипячении 1-(2-морфолиноэтил)-4-(4-метоксибензоил)-5-арил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов III в,г в ледяной уксусной кислоте с п_толуидином были выделены 1-(2-морфолиноэтил)-4-ацил-3-(4-толиламино)-5-арил-3-пирролин-2-оны (VIIIа,б) (выход 68,6-81,8%).

III в,г VIII а,б

R=4-CH3O (VIIIа), Н(VIIIб)

Продукты реакции VIII а,б представляют собой светло-желтые кристаллические вещества, растворимые в диметилсульфоксиде, диметилформамиде и нерастворимые в воде.

В спектрах ЯМР 1Н соединений VIII а,б присутствует дополнительно к сигналам протонов соответствующих исходных соединений (III в,г) синглет трех протонов метильной группы пара-толильного остатка при 3,76 м.д., а также увеличивается интегральная интенсивность ароматических протонов. Структура подтверждается отсутствием качественной реакции с хлоридом железа (III) на енольную гидроксильную группу.

При кипячении 1-[2-(индол-3-ил)-этил]-4-ацетил-5-фенил-3-гидрокси-3-пирролин-2-она с фенилэтиламином в среде ледяной уксусной кислоты образуется 1-[2-(индол-3-ил)-этил]-4-ацетил-3-гидрокси-4-(1-фенилэтиламино-этилен)-5-фенил-3-пирролин-2-он IX а (выход 72,1%).

IXа

Продукт реакции IX а представляют собой светло-желтое кристаллическое вещество, растворимое в диметилсульфоксиде, диметилформамиде и нерастворимое в воде.

В спектре ЯМР 1Н соединения IXа дополнительно наблюдаются 2 мультиплета четырех протонов метиленовых групп остатка фенилэтиламина в положении 4 при 2,81 м.д. и 3,58 м.д., сигналы 15 ароматических протонов бензольного кольца в положении 5 гетероцикла, индолильного кольца и фенильного кольца фенилэиламино-группы при 6,98-7,41 м.д.

В качестве бинуклеофильного реагента был выбран гидразингидрат. При взаимодействии его в эквимолярных количествах с 1-гетерилэтил-4-ацил-5-арил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онами I д, II а, III г,д и V и-с , а также с 1-(2-пиперазиноэтил)-4-(4-хлорбензоил)-5-фенил-3-гидрокси-3-пирролин-2-она дигидрохлоридом VI д в ледяной уксусной кислоте получены 3,4-диарил-1,4,5,6-тетрагидро-6-оксо-5-(2-гетерилэтил)пирроло[3,4-c]пиразолы X а,б (выход 37,9-53,3%), XII а,б (выход 68,1-89,1%), XIV а-и (выход 72,3-93,2%) и дигидрохлорид XI а (выход 33,0%), соответственно.

Iд, IIа X а,б

R1= С6Н5 (Xа), СН3 (Xб); R2=4-CH3O (Xа), H (Xб)

VI д XI а

III г,д XII а,б

R1 = 4-CH3O (XIIа), Н (XIIб) R2=4-CH3O (XIIа), 4-Cl(XIIб)

V и-с XIV а-и

R1 = 4-FС6Н4 (XIVа-г), C6H5 (XIVд-з), 4-ClC6H4(XIVи); R2 = 4-OH (XIVа,и), 3-OH (XIVб,ж), 3-CH3O4-OH (XIVв,з), R2C6H4=2-furyl(XIVг,е), R2C6H43-рyridyl (XIVи)

Синтезированные пирролопиразолы представляют собой белые (Ха, XII а,б, XIV а-и) или бесцветные (Хб, ХI а) кристаллические вещества, малорастворимые (Xа, Xб, XII а,б, XIV а-и) или растворимые (XIа) в воде, растворимые в этаноле, диметилсульфоксиде, диметилформамиде.

В спектрах ЯМР 1Н соединений дополнительно к сигналам соответ-ствующих исходных веществ присутствует уширенный сигнал протона при атоме азота пиразольного цикла, который наблюдается в области 12,5-14,0 м.д.

Соединения X, XI, XII и ХIV не дают качественную реакцию на енольный гидроксил с хлоридом железа (III), что наряду с данными спектров подтверждает их структуру.

Поскольку некоторые 3,4-диарил-1,4,5,6-тетрагидро-6-оксо-5-(2-морфолиноэтил)пирроло[3,4-c]пиразолы не удалось выделить в кристаллическом состоянии были получены их гидрохлориды XIII а,б (выход 68,4-79,3%) путем обработки соответствующих оснований хлористоводородной кислотой.

III а,б ХIII а,б

R = СН3(XIII а), С6Н5(XIII б)

Соединения XIII а,б представляют собой белые кристаллические вещества, растворимые в воде, этаноле, диметилсульфоксиде, диметилформамиде.

В спектрах ЯМР 1Н соединений ХIII а,б присутствует синглет протонированной вторичной аминогруппы морфолинового цикла при 10,23-10,52 м.д., сигнал протона при атоме азота пиразольного цикла сильно уширен и наблюдается в области 13-14 м.д.

Соединения ХIII а,б дают качественную реакцию на хлорид-ион с водным раствором нитрата серебра и не дают качественную реакцию на енольный гидроксил с хлоридом железа (III), что наряду с данными спектров подтверждает их структуру.

4. Биологическая активность синтезированных соединений

Фармакологические исследования проводились на кафедре фармакологии ПГФА к.б.н., асс. Шуклиной Н.С. под руководством д.б.н., проф. Колла В.Э. и д.м.н., проф. Юшкова В.В., на кафедре микробиологии ПГФА к.х.н., доц. Ворониной Э.В. и к.ф.н., доц. Винокуровой О.В. под руководством д.ф.н., проф. Одеговой Т.Ф., на кафедре физиологии и патологии ПГФА асс. Даниловой Н.В. и Егоровой А.О. под руководством д.м.н., проф. Сыропятова Б.Я.

Фармакологическому скринингу на наличие противомикробной, анальгетической, антидепрессивной, гемостатической и гипотензивной активности подвергнуто 56 соединений.

Противомикробную активность (ПМА) 45 синтезированных соединений в отношении St. aureus и E. coli определяли методом последовательных разведений в мясопептонном бульоне. Величина минимальной ингибирующей концентрации испытанных соединений по отношению к данным тест-микробам составляет 62,5-1000 мкг/мл. Результаты проведенных испытаний показали, что синтезированные соединения подавляют рост в гораздо большей степени золотистого стафилококка, нежели кишечной палочки. На величину ПМА синтезированных соединений влияет заместитель в арильном остатке в 5 положении гетероцикла. Так, относительно высокую активность показали вещества, содержащие в положении 5 гетероцикла 3-нитро-, 4-хлор-, 4-гидрокси- и 3-гидроксифенильный заместители.

Представляет теоретический интерес наличие высокой ПМА на уровне 62,5-125 мкг/мл относительно золотистого стафилококка и кишечной палочки у соединений Xа, XIIб, и XIVе, содержащих в своей структуре систему пирроло[3.4-c]пиразола.

Таким образом, на основании полученных результатов можно сделать вывод о наличии у отдельных исследованных соединений ПМА, превышающей эффект этакридина лактата и фурацилина, и перспективности поиска соединений с высокой противомикробной активностью среди производных 1-(2-пиперазиноэтил)-5-арил-4-ароил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов, 3,4-диа-рил-1,4,5,6-тетрагидро-6-оксо-5-(2-пиперазиноэтил)пирроло[3,4-c]пиразолов, 3,4-диарил-1,4,5,6-тетрагидро-6-оксо-5-(2-морфолиноэтил)пирроло[3,4-c]пира-золов и 3,4-диарил-1,4,5,6-тетрагидро-6-оксо-5-[2-(3-индол-3-ил)-этил]пирро-ло[3,4-c]пиразолов.

Анальгетическая активность (АА) 24 синтезированных соединений изучалась по методу «уксусных корчей» в дозе 50 мг/кг. Проведенные исследования показали, что 11 изученных веществ проявляют АА, причем 7 из них (I д,е,ж,и, и V е,с,ц) незначительно уступают эталону сравнения метамизолу натрия, 4 соединения (V б,з, IVв и XIV б) превышают в 2-3 раза активность эталона сравнения. Таким образом, результаты свидетельствуют о перспективности поиска соединений с АА в ряду 1-[2-(3-индол-3-ил)-этил]- 5-арил-4-ацил-3-гидрокси-2,5-дигидропиррол-2-онов, а 1,4,5,6-тетрагидро-3- (4-фторфенил)-4-(3-гидроксифенил)-6-оксо-5-[2-(3-индол-3-ил)-этил]пирроло [3,4-c]пиразол (XIV б) рекомендуется для проведения углубленных иссле-дований.

Антидепрессивная активность соединения I к была исследована в тестах “принудительное плавание” и “открытое поле”, вещество вводили внутрибрюшинно в дозах 10 мг/кг и 50 мг/кг за 30 мин до тестирования. Изучение антидепрессивного действия соединения I к показало, что в дозе 10 мг/кг соединение обладает более выраженными антидепрессивными свойствами, поскольку оно в 2 раза увеличивает первый период активного плавания, в 4 раза снижает количество иммобилизаций при сокращении среднего времени иммобилизации в 2,5 раза, а также увеличивает спонтанную двигательную активность и ориентировочно-исследовательское поведение в “открытом поле”.

Влияние на свертывающую систему крови. Водорастворимые соединения IIб, VIIб,в, Ха, XIа и XIIIа были испытаны на данный вид активности. Исследования проводились с помощью коагулометра «Минилаб 701» в концентрации 1 мг/мл. Обнаружено, что соединения VIа и Ха по гемостатическому действию превосходят препарат-эталон (этамзилат), т.к. повышают свертываемоть крови на 24,9 и 28,3%, соответственно, (этамзилат - 15,2%). Соединение XI а проявляет прямое антикоагулянтное действие, так как достоверно увеличивает время свертывания цитратной крови на 21,0%. Эталон сравнения гепарин замедляет свертывание на 22,4%.

Гипотензивную активность 1,4,5,6-тетрагидро-6-оксо-5-(2-пиперазино-этил)-4-фенил-3-(4-хлорфенил)-пирроло[3,4-c]пиразола дигидрохлорида XI а, проявившего прямое антикоагулянтное действие, исследовали на наркотизированных кошках. Обнаружено, что соединение ХI а в дозе 5 мг/кг оказывает гипотензивное действие, снижая артериальное давление с 5 мин после введения, при этом гипотензивный эффект сохраняется на протяжении всего времени наблюдения (более 6 часов). Максимальное снижение давления наблюдается через 5-15 мин после введения и составляет 38,8-41,5%.

Определение острой токсичности синтезированных соединений показало, что они практически нетоксичны или малотоксичны по классификации Сидорова.

Выводы

1. Разработан общий метод синтеза 1-гетерилалкил-4-ацил-5-арил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов на основе трехкомпонентной реакции метиловых эфиров ацилпировиноградных кислот со смесью ароматического альдегида и гетерилалкиламина.

2. Впервые получены дигидрохлориды 1-(2-пиперазиноэтил)-4-ацил-5-арил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов и гидрохлориды 1-(2-морфолиноэтил)-4-ацил-5-арил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов, которые обладают значительно лучшей растворимостью в воде по сравнению с исходными основаниями.

3. Установлено, что реакция 1-гетерилалкил-4-бензоил-5-арил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов с ариламинами приводит к образованию 1-(2-гетерилалкил)-4-ацил-3-(4-толиламино)-5-арил-3-пирролин-2-онов.

4. При взаимодействии ариламинов с 1-гетерилалкил-4-ацетил-5-арил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онами нуклеофильная атака осуществляется по карбонилу ацетильной группы и приводит к образованию 1-гетерилалкил-4-ацетил-3-гидрокси-4-(1-фенилэтиламиноэтилен)-5-фенил-3-пирролин-2-онов.

5. Обнаружено, что при взаимодействии 1-гетерилэтил-4-ацил-5-арил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов и их гидрохлоридов с гидразингидратом в уксусной кислоте образуются 3,4-диарил-1,4,5,6-тетрагидро-6-оксо-5-(2-гетерилэтил) пирроло[3,4-c]пиразолы и их гидрохлориды.

6. Анализ результатов изучения противомикробной, анальгетической, антидепрессивной, гипотензивной активностей, влияния на свертывающую систему крови, а также острой токсичности свидетельствуют о том, что исследования среди производных 1-гетерилэтил-4-ацил-5-арил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов перспективны.

Рекомендации

1. Соединение 1,4,5,6-тетрагидро-6-оксо-5-(2-пиперазиноэтил)-4-фенил-3-(4-хлорфенил)-пирроло[3,4-c]пиразола дигидрохлорид (XI а), обладающее одновременно гипотензивной и антикоагулянтной активностями при низкой токсичности, рекомендуется для проведения углубленных исследований с целью создания нового препарата.

2. 1,4,5,6-Тетрагидро-3-(4-фторфенил)-4-(3-гидроксифенил)-6-оксо-5-[2(3-индолил)-этил]пирроло[3,4-c]пиразол (XIV б), который в 3 раза превышает анальгетическую активность эталона сравнения метамизола натрия рекомендуется для дальнейшего изучения в качестве анальгетического средства.

3. Производные 1-(2-пиперазиноэтил)-5-арил-4-ароил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов, 3,4-диарил-1,4,5,6-тетрагидро-6-оксо-5-(2-пиперазиноэтил)пирро-ло[3,4-c]пиразолов, 3,4-диарил-1,4,5,6-тетрагидро-6-оксо-5-(2-морфолино-этил)пирроло-[3,4-c]пиразолов и 3,4-диарил-1,4,5,6-тетрагидро-6-оксо-5-[2(3-индолил)-этил]пирроло[3,4-c]пиразолов рекомендуются для углубленных исследований в качестве препаратов, обладающих противомикробным действием.

Основное содержание диссертации опубликовано в работах

1. Данеева Н.В. Синтез,строение и химические свойства 5-арил-4-ацил-3-гидрокси-1-(2-пиперазиноэтил)-3-пирролин-2-онов / Данеева Н.В., Касимова Н.Н., Гейн В.Л., Вахрин М.И.// Сборник научных трудов. Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов. Под. ред. А.П. Кривенько. - Саратов.: Научная книга. - 2004. - С. 125-127.

2. Дозморова Н.В. Синтез 3,4-диарил-5-(2-пиперазиноэтил)-4,6-дигидро-пирроло[3,4-c]пиразол-6-онов /Дозморова Н.В., Касимова Н.Н., Гейн В.Л.// Фармация и здоровье: Материалы международной научно - практической конференции: [тез. докл.]. - Пермь, 2005. - С.58-59.

3. Касимова Н.Н. Синтез и влияние на свертывающую систему крови 5-арил-4-ацил-3-гидрокси-1-(2-пиперазиноэтил)-3-пирролин-2-онов и их производных / Н.Н. Касимова, Н.В. Дозморозова, Н.Г. Исмайлова, Б.Я. Сыропятов, В.Л. Гейн // Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции: Материалы 60-й регион. конф. Пятигорск. фармацевт. акад.: [тез. докл.]. - Пятигорск, 2005. - С. 351-352.

4. Dozmorova N.V. Synthesis of potential active compounds by the three-component reaction of methyl esters of acylpyruvic acids with a mixture of 2-morpholino-1-ethylamine and aromatic aldehyde / N.V. Dozmorova, N.N. Kasimova, V.L. Gein // Fundamental pharmacology and pharmacy-clinical practice: Materials of 2-nd Russian - Chinese international scientific conferences on pharmacology. - Perm, 2006. - P.51-52.

5. Гейн В.Л. Получение и изучение свойств продуктов трехкомпонентной реакции метиловых эфиров арилпировиноградной кислоты со смесью триптамина и ароматического альдегида / Гейн В.Л., Дозморова Н.В., Касимова Н.Н., Варкентин Л.И., Вахрин М.И.// Достижения и перспективы в области создания новых лекарственных средств: Материалы Российской научно - практической конференции, посвященной 70 - летию ПГФА. - Пермь, 2007. - С. 41-43.

6. Дозморова Н.В. Получение и химические свойства 5-арил-4-ацил-3-гидрокси-1-(2-морфолиноэтил)-2,5-дигидропиррол-2-онов / Н.В. Дозморова, Н.Н. Касимова, М.И. Вахрин, В.Л. Гейн// Фармация и общественное здоровье: Материалы конференции: [тез. докл.]. - Екатеринбург, 2008. - С. 106-108

7. Дозморова Н.В. Получение и изучение свойств продуктов трехкомпонентной реакции метиловых эфиров ароилпировиноградных кислот со смесью триптамина и ароматического альдегида / Н.В. Дозморова, Н.Н. Касимова, Л.И. Варкентин, М.И. Вахрин, В.Л. Гейн // Современные проблемы науки и образования: Материалы конференции. - Москва, 2008. - №4.- С.160

8. Дозморова Н.В. Получение и изучение свойств продуктов трехкомпонентной реакции метиловых эфиров ароилпировиноградных кислот со смесью триптамина и ароматического альдегида / Н.В. Дозморова, Н.Н. Касимова, Л.И. Варкентин, М.И. Вахрин, В.Л. Гейн // Фармация из века в век: Материалы научно - практической конференции. - Санкт - Петербург, 2008. - С.53-55

9. Патент РФ № 2320661. 1,4,5,6-тетрагидро-6-оксо-5-(2-пиперазиноэтил)-4-фенил-3-(4-хлорфенил)пирроло[3,4-c]пиразола дигидрохлорид, проявляющий гипотензивную и антикоагулянтную активности / В.Л. Гейн, Б.Я. Сыропятов, Н.Н. Касимова, Н.В. Дозморова, А.О. Егорова, Н.Г. Исмайлова. - 27.03.2008 Бюл. №9.

10. Дозморова Н.В. Синтез, свойства 1-гетерилалкил-5-арил-4-ацил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов и их противомикробная активностьи / Н.В. Дозморова, В.Л. Гейн, Н.Н. Касимова, Э.В. Воронина, М.И. Вахрин // Современное состояние и пути оптимизации лекарственного обеспечения населения: Материалы Российской научно - практической конференции ПГФА (14-я международная выставка «Медицина и здоровье»). - Пермь, 2008. - С.237-240.

11. Дозморова Н.В. Поиск новых химических соединений с психотропной активностью в ряду производных 1-гетерилалкил-5-арил-4-ацил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов / Н.В.Дозморова, Н.А. Аликина, Л.Н. Маркова, А.В. Буракевич и др.// Вестник Пермской государственной фармацевтической академии №5. - Пермь, 2009. - С.74-78.

12. Дозморова Н.В. Получение и химические свойства 5-арил-4-ацил-3-гидрокси-1-(2-морфолиноэтил)-2,5-дигидропиррол-2,3-дионов / Н.В. Дозморова, Н.Н. Касимова, В.Л. Гейн, М.И. Вахрин, Е.Б. Бабушкина // 35 Лет синтеза фурандионов: Материалы регион. науч. конф. / Перм. гос. ун-т. - Пермь, 2008. - С.16.

13. Дозморова Н.В. Синтез, химические свойства и анальгетическая активность 1-индолилэтил-3-пирролин-2-онов / Н.В. Дозморова, В.Л. Гейн, Н.Н. Касимова, Л.И. Варкентин и др. // Химия поликарбонильных соединений: материалы регион. науч.-практ. молодежной школы-конф./ Перм. гос. ун-т. - Пермь, 2009. - С.31-32.

14. Дозморова Н.В. Синтез и анальгетическая активность 1-индолилэтил-3-пирролин-2-онов / Н.В. Дозморова, В.Л. Гейн, Н.Н. Касимова, Л.И. Варкентин, Б.Я. Сыропятов, Н.В. Данилова // Вестник Российского Университета Дружбы народов №4. - Москва 2009. - С.391-394.

Размещено на Allbest.ur