Размещено на http://www.allbest.ru/

Размещено на http://www.allbest.ru/

Автореферат

Синтез и свойства 1,3,5-триазиннитроловых кислот

02.00.03 - Органическая химия

Селезнева Евгения

Самара - 2009

Работа выполнена на кафедре «Химия и технология органических соединений азота» Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Самарский государственный технический университет»

Научный руководитель

доктор химических наук, профессор

Бахарев Владимир Валентинович

Официальные оппоненты

доктор химических наук, профессор

Ширяев Андрей Константинович

доктор химических наук, с.н.с.

Шастин Алексей Владимирович

Ведущая организация

Институт органической химии им. Н.Д. Зелинского РАН

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Поиск новых методов введения и трансформации функциональных групп - одна из важнейших задач органической химии. Сведения о влиянии функциональных групп на свойства вновь получаемых веществ являются ключом к успешному решению многих задач синтетической органической химии и выявлению закономерностей «структура-свойство» в новых рядах соединений. Особый интерес представляют заместители, имеющие несколько реакционных центров, что позволяет вовлекать их в превращения, приводящие к разнообразным полифункциональным производным. Поэтому разработка методов синтеза соединений, содержащих новое сочетание заместителей, определение особенностей их строения, изучение химических свойств таких соединений является актуальной проблемой.

К числу таких полифункциональных соединений относятся 1,3,5-триазиннитроловые кислоты. Общие сведения о методах синтеза и химических превращениях нитроловых кислот весьма скудны и разрозненны. К моменту начала настоящей работы был известен единственный представитель нитроловых кислот этого ряда - 2,4,6-трис[нитро(гидроксимино)]-1,3,5-триазин. В то же время нитроловый фрагмент относится к числу заместителей, имеющих несколько реакционных центров, что позволит вовлекать его в различные превращения, приводящие к широкому спектру полифункциональных соединений. Более того, влияние р-дефицитного цикла 1,3,5-триазина может, с одной стороны, привести к повышению стабильности нитроловых кислот этого ряда, а с другой стороны, к новым трансформациям нитро(гидроксимино)метильного фрагмента в другие реакционноспособные функциональные группы, что может существенно расширить синтетический потенциал нитроловых кислот.

Исследования последних лет показали, что нитроловые кислоты являются интересным классом потенциальных биологически активных соединений, способных выступать в качестве донора оксида азота (NO), являющегося внутри- и межклеточным вторичным нейромедиатором и играющего ключевую роль в регуляции важнейших биологических процессов.

Цель работы заключалась в разработке метода синтеза 1,3,5-триазиннитроловых кислот, изучении химических превращений и NO-донорной активности соединений этого ряда. В соответствии с поставленной целью в ходе исследований решались следующие задачи:

- исследование реакции солей динитрометил-1,3,5-триазинов с димерным диоксидом азота;

- изучение закономерностей и особенностей химических превращений нитро(гидроксимино)метильной группы;

- выявление NO-донорной активности 1,3,5-триазиннитроловых кислот.

Научная новизна. Впервые показано, что 1,3,5-триазиннитроловые кислоты могут быть получены на основе реакции солей динитрометил-1,3,5-триазинов с димерным диоксидом азота. Найдено, что при нагревании и действии оснований 1,3,5-триазиннитроловые кислоты превращаются в высоко реакционноспособные нитрилоксиды, которые при отсутствии других реагентов димеризуются до фуроксанов, а в присутствии диполярофилов (производные этилена и ацетилена) превращаются по реакции диполярного [3+2]-циклоприсоединения в 3,5-дизамещенные изоксазолы и 4,5-дигидроизоксазолы, в присутствии 1,3-дикарбонильных соединений - 3,4,5-тризамещенные изоксазолы. Обнаружена новая реакция нитроловых кислот - взаимодействие с трифенилфосфином с образованием нитрилов. Впервые получены амино-, азидо-, алкил(арил)тио(гидроксимино)метилпроизводные 1,3,5-триазина при взаимодействии нитроловых кислот с аминами, азидом натрия и тиолами (тиофенолами).

Практическая значимость. Разработан метод синтеза 1,3,5-триазиннитроловых кислот, включающих в качестве заместителей различные амино-, алкил(арил)оксигруппы. На основе химической трансформации фрагмента нитроловой кислоты разработаны методы синтеза ряда полифункциональных соединений ряда 1,3,5-триазина: нитрилов, карбоновых кислот, фуроксанов, изоксазолов, 4,5-дигидроизоксазолов, амино-, азидо-, алкил(арил)тио(гидрокси-мино)метилпроизводных. Найдено, что 1,3,5-триазиннитроловые кислоты и 3,4-ди(1,3,5-триазинил)-фуроксаны могут быть эффективными донорами NO.

На защиту выносятся следующие положения:

- новый метод синтеза 1,3,5-триазиннитроловых кислот, включающих в качестве заместителей в цикле различные амино-и алкил(арил)оксигруппы;

- общие закономерности и особенности химических превращений нитро(гидроксимино)метильного фрагмента в 1,3,5-триазиннитроловых кислотах, сопровождающиеся его трансформацией в другие функциональные группы и гетероциклические фрагменты;

- данные по NO-донорной активности 1,3,5-триазиннитроловых кислот и 3,4-ди(1,3,5-триазинил)фуроксанов.

Апробация работы. Основные результаты работы докладывались на Всероссийской научно-технической конференции по технической химии (Казань 2007), XXI международной конференции молодых ученых по химии и химической технологии (Москва, 2007), Всероссийской научной конференции «Современные проблемы органической химии» (Новосибирск, 2007), Российской молодежной научной конференции «Проблемы теоретической и экспериментальной химии» (Екатеринбург, 2007, 2008, 2009), Второй Международной конференции «Фундаментальные и прикладные проблемы современной химии» (Астрахань, 2008), Международной конференции «Новые направления в химии гетероциклических соединений» (Кисловодск, 2009).

Публикации. Результаты работы опубликованы в 7 статьях и 9 тезисах докладов на конференциях.

Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, литературного обзора, обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов и библиографии (117 источников). Диссертация изложена на 127 страницах, включает 21 таблицу и 5 рисунков.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

К началу настоящих исследований было известно три подхода к синтезу нитроловых кислот: нитрозирование мононитросоединений и их солей; нитрование оксимов альдегидов; нитрозирование солей динитросоединений. Осуществление синтеза 1,3,5-триазиннитроловых кислот на основе реакций нитрозирования моно-нитрометильных производных 1,3,5-триазина или нитрования оксимов 1,3,5-триазинкарбальдегидов было затруднительно ввиду малой доступности исходных соединений. К преимуществам подхода, базирующегося на реакции нитрозирования солей динитрометил-1,3,5-триазинов можно отнести наличие общего метода синтеза исходных соединений - солей динитрометил-1,3,5-триазинов. Поэтому для синтеза 1,3,5-триазиннитроловых кислот был выбран подход, основанный на реакции нитрозирования солей динитрометил-1,3,5-триазинов димерным диоксидом азота.

2.1. Синтез нитроловых кислот ряда 1,3,5-триазина

В реакции солей динитрометил-1,3,5-триазинов с димерным диоксидом азота по аналогии с солями алифатических и ароматических динитрометильных соединений можно было ожидать образования 1,3,5-триазиннитроловых кислот, 1,3,5-триазиннитрилоксидов, 3,4-ди(1,3,5-триазинил)фуроксанов, цвиттер-ионных динитрометил-1,3,5-триазинов и тринитрометил-1,3,5-триазинов.

Введение в реакцию с димерным диоксидом азота донора протонов (в данной реакции в качестве донора протонов была использована вода) необходимо для образования нитроловой кислоты. Поэтому в этой системе могут протекать две конкурентные реакции: димерного диоксида азота с 1,3,5-триазинилдинитрометилкарбанионом и димерного диоксида азота с водой. Соотношение скоростей этих реакций, зависящее от используемого растворителя и количества вводимой воды, должно было определять направление превращений калиевой соли динитрометил-1,3,5-триазина и выход продуктов. Изучение влияния растворителя (гексан, четыреххлористый углерод, толуол, дихлорэтан, диэтиловый эфир, этилацетат, ацетонитрил, метанол) и количества введенной воды (от 0,5 до 5 молей воды на 1 моль соли) на реакцию солей 2,4-дизамещенных динитрометил-1,3,5-триазинов с димерным диоксидом азота (выполнены на примере калиевой соли 2-диметиламино-4-метокси-6-динитрометил-1,3,5-триазина) показало, что максимальный выход нитроловой кислоты достигается в толуоле при добавлении 2 молей воды на 1 моль соли. Дальнейшие исследования реакции солей динитрометил-1,3,5-триазинов, содержащих различное сочетание заместителей в цикле, с димерным диоксидом азота были проведены в толуоле при соотношении калиевая соль : N₂O₄ : H₂O = 1 : 1,35 : 2 и температуре 0-20^оС. Добавление димерного диоксида азота к суспензии соли динитрометил-1,3,5-триазина приводило к образованию сине-зеленого раствора и выделению нитрата калия (выход 98%). Сине-зеленое окрашивание переходит в слабо-желтое (10-30 минут) и в осадок выпадают целевые нитроловые кислоты 1h-n (нитроловые кислоты 1a-d были выделены после удаления растворителя). Суммарный результат реакции определялся типом заместителей в цикле 1,3,5-триазина - наряду с нитроловыми кислотами 1a-n в зависимости от заместителей R₁ и R₂ были выделены фуроксаны 2a-g и цвиттер-ионные динитрометил-1,3,5-триазины 3h-n.

В реакции с солями 2,4-диалкокси-6-динитрометил-1,3,5-триазинов образуются нитроловые кислоты 1a-d с примесью 3,4-ди(1,3,5-триазинил)фуроксанов 2a-d.

R= Me (1a, 2a); Pr (1b, 2b); Pr-i (1c, 2c); C₆H₁₁-цикло (1d, 2d)

В реакции же с солями 2,4-диарилокси-6-динитрометил-1,3,5-триазинов основными продуктами реакции были 3,4-ди(1,3,5-триазинил)фуроксаны 2e-g. Нитроловые кислоты 1e-g препаративно выделить не удалось, их образование было доказано только методом ТСХ.

Ar=C₆H₄COOMe-п (1e, 2e); C₆H₄Br-n (1f, 2f); C₆H₄COOMe-м (1g, 2g)

В реакции с солями 2-амино-4-алкокси-6-динитрометил-1,3,5-триазинов образуются нитроловые кислоты 1h-n, в качестве побочных продуктов были выделены цвиттер-ионные динитрометил-1,3,5-триазины 3h-n.

R₁= Me, NR₂R₃=NMe₂ (1h, 3h), R₁= Me, NR₂R₃= N(CH₂)₄ (1i, 3i), R₁= Me, NR₂R₃= N(CH₂)₅ (1j, 3j), R₁= Me, NR₂R₃= N(CH₂CH₂)₂O (1k, 3k), R₁= C₆H₄NO₂-o, NR₂R₃= NEt₂ (1l, 3l), R₁= C₆H₄COOMe-м, NR₂R₃= NMe₂ (1m, 3m), R₁= C₆H₄Br-п, NR₂R₃= N(CH₂)₅ (1n, 3n)

Выходы нитроловых кислот 1a-n, фуроксанов 2a-g и цвиттер-ионных динитрометил-1,3,5-триазинов 3h-n приведены в табл. 1.

Таблица 1.

Выходы нитроловых кислот 1a-n, фуроксанов 2a-g и цвиттер-ионных динитрометил-1,3,5-триазинов 3h-n.

* - обнаружены по ТСХ, препаративно не выделены

Миграция нитрогруппы от атома углерода к атому кислорода нитрозогруппы и последующее взаимодействие нитро(О-нитрооксиимино)метильного производного с водой завершается образованием нитроловых кислот 1a-n. Конкурентным направлением трансформации динитронитрозометильного производного является отщепление двух нитрогрупп, приводящее к 1,3,5-триазиннитрилоксидам и их димеризации в фуроксаны 2a-g. Для солей диалкоксипроизводных образование фуроксанов 2a-d происходит в незначительной степени, для солей диарилоксипроизводных это направление реакции преобладает над образованием целевых нитроловых кислот 1e-g.

R = 2-R₁-4-R₂-1,3,5-триазин-6-ил

Цвиттер-ионные динитрометил-1,3,5-триазины 3h-n образуются при взаимодействии исходных солей динитрометил-1,3,5-триазинов с азотной кислотой.

Размещено на http://www.allbest.ru/

Размещено на http://www.allbest.ru/

В ИК спектрах нитроловых кислот 1a-d, 1h-n поглощение =NOH-группы наблюдается в виде уширенной полосы в области 3100-3200 см^-1, что указывает на наличие водородных связей и ассоциации в кристаллическом состоя-нии. В ¹H ЯМР спектре сигнал протона =NOH-группы сильно смещен в слабое поле и располагается в области 13,5-14,2 м.д., это свидетельствует о том, что соединения 1a-d, 1h-n являются достаточно сильными кислотами. В спектре ЯМР ¹³С сигнал атома углерода нитро(гидроксимино)ме-тильной группы наблю-дается в области 150,5-151,5 м.д. По данным РСА 1k (рис. 1), в кристаллическом состоянии нитро(гидроксимино)метильный фрагмент существует в Z-конфигурации. Метокси- и гидроксиминная группы находятся в одной плоскости с планарным триазиновым циклом, морфолиновый цикл имеет конфигурацию «кресло». Нитрогруппа во фрагменте нитроловой кислоты практически перпендикулярна плоскости триазинового цикла (торсионный угол С(3)-С(4)-N(4)-O(2) составляет 81,6є).

2.2. Химические превращения нитроловых кислот ряда 1,3,5-триазина

Известно, что нитроловые кислоты являются малостабильными соединениями. р-Дефицитный цикл 1,3,5-триазина повышает стабильность нитроловых кислот. Заметное разложение начинается только выше 90єС. Нагревание нитроловых кислот 1a,h-k в толуоле показало, что разложение начинается при 90-110єС и сопровождается выделением оксидов азота. В результате образуются 3,4-ди(1,3,5-триазинил)фуроксаны 2a,h-k. Реакция протекает через стадию отщепления азотистой кислоты, образование 1,3,5-триазиннитрилоксидов и их последующую димеризацию.

R₁=R₂= OMe (1a, 2a), R₁= OMe, R₂=NMe₂ (1h, 2h), R₁= OMe, R₂= N(CH₂)₄ (1i, 2i), R₁= OMe, R₂= N(CH₂)₅ (1j, 2j), R₁= OMe, R₂= N(CH₂CH₂)₂O (1k, 2k)

С целью изучения алкилирования нитроловых кислот была предпринята попытка получения солей. Нитроловые кислоты 1a,h-k обрабатывали водным или метанольным раствором гидроксида натрия или калия при 20єС. Однако вместо ожидаемых солей были выделены фуроксаны 2a,h-k. Обнаруженная нестабильность образующихся анионов нитроловых кислот, по-видимому, обусловлена легкостью отщепления нитрит-аниона с образованием 1,3,5-триазиннитрилоксидов.

R₁=R₂= OMe (1a, 2a), R₁= OMe, R₂=NMe₂ (1h, 2h), R₁= OMe, R₂= N(CH₂)₄ (1i, 2i), R₁= OMe, R₂= N(CH₂)₅ (1j, 2j), R₁= OMe, R₂= N(CH₂CH₂)₂O (1k, 2k)

Таким образом, 1,3,5-триазиннитроловые кислоты могут выступать в качестве синтетического эквивалента высоко реакционноспособных 1,3,5-триазиннитрилоксидов, которые могут быть использованы в дальнейших химических превращениях.

Нами было обнаружено новое превращение нитроловых кислот. Нагревание нитроловых кислот в толуоле в присутствии восстановителя - трифенилфосфина завершается образованием 1,3,5-триазинкарбонитрилов 4a, c, h-k.

R₁=R₂= OMe (1a, 2a), R₁=R₂= OPr-i (1c, 2c) R₁= OMe, R₂=NMe₂ (1h, 3h), R₁= OMe, R₂= N(CH₂)₄ (1i, 3i), R₁= OMe, R₂= N(CH₂)₅ (1j, 3j), R₁= OMe, R₂= N(CH₂CH₂)₂O (1k, 3k)

Образующийся при отщеплении азотистой кислоты 1,3,5-триазиннитрилоксид не успевает димеризоваться до фуроксана, а подвергается дезоксигенированию под действием трифенилфосфина. В ИК спектрах синтезированных 1,3,5-триазинкарбонитрилов наблюдается слабая полоса поглощения нитрильной группы в области 2248-2252 см^-1.

При нагревании нитроловых кислот в присутствии непредельных соединений промежуточно образующийся 1,3,5-триазиннитрилоксид взаимодействует с непредельным соединением по реакции диполярного [3+2]-циклоприсоединения. Проведение реакции 1a, h-k в среде диполярофила (без разбавления инертным растворителем) полностью подавляет димеризацию образующихся нитрилоксидов до фуроксанов и завершается образованием 3,5-дизамещенных изоксазолов 5a-j и 4,5-дигидроизоксазолов 6a-l.

В ¹H ЯМР-спектрах изоксазолов 5a-e сигнал протона изоксазольного цикла находится в области 6,80-6,90 м.д. (CDCl₃), у изоксазолов 5f-j - в области 7,50-7,60 м.д. (ДМСО-d₆). Положение сигнала однозначно указывает, что продукты представляют собой 3,5-дизамещенные изоксазолы. В ЯМР ¹H спектрах 4,5-дигидроизоксазолов 6a-l наблюдается сигнал протонов метиленовой группы цикла в области 3,30-3,90 м.д. в виде дуплета или мультиплета и сигнал протона метиновой группы в области 4,70-5,80 в виде триплета или дублета дублетов. Это указывает на то, что 4,5-дигидроизоксазолы 6a-l также являются 3,5-изомерами. Полученные данные свидетельствуют о полной региоселективности присоединения монозамещенных ацетиленов и этиленов к 1,3,5-триазиннитрилоксидам.

Размещено на http://www.allbest.ru/

Размещено на http://www.allbest.ru/

Строение изоксазола 5b (рис. 2) подтверждено методом РСА. Триазиновый и изоксазольный циклы молекулы плоские, двугранный угол между плоскостями циклов составляет 2,7є, то есть гетероциклический остов молекулы является плоским. Диметиламино- и метоксигруппы также лежат в плоскости триазинового цикла. Только атом О(18) гидроксиметильной групппы находится вне плоскости молекулы.

Взаимодействие нитроловых кислот 1a-b, h-k с ацетил-ацетоном и этиловым эфиром ацетоуксусной кислоты в присутствии щелочи также идет по реакции диполярного [3+2]-циклоприсоединения. В результате согласованной реакции с последующим отщеплением воды образуются 3,4,5-тризамещенные изоксазолы 7a, b, h-k и 8a, h-k.

диоксид азот нитроловый кислота

R₁=R₂=OMe (7a, 8a), R₁=R₂=OPr-н (7b) R₁=OMe, R₂=NMe₂ (7h, 8h), R₁=OMe, R₂=N(CH₂)₄ (7i, 8i), R₁=OMe, R₂=N(CH₂)₅ (7j, 8j), R₁=OMe, R₂=N(CH₂CH₂)₂O (7k, 8k)

Размещено на http://www.allbest.ru/

Размещено на http://www.allbest.ru/

В ¹Н ЯМР спектрах изоксазолов 7 и 8 сигнал протонов метильной группы в 5 положении наблюдается в виде синглета в области 2,64-2,74 м.д. Полоса поглощения карбонильной группы в изоксазолах 7 находится в интервале 1677-1693 см^-1, в изоксазолах 8 - в интервале 1720-1730 см^-1. Поскольку было возможно образование двух региоизомеров, для подтверждения строения продуктов реакции был проведен РСА изоксазола 8i (рис. 3). В элементарной ячейке кристалла соединения 8i содержатся две независимые молекулы 8iA и 8iB. Геометрические параметры молекул различаются незначительно: длины связей на 0.01-0.05 Е, валентные углы - 0.1-2^о. Наибольшие различия наблюдаются в геометрии этоксикарбонильных фрагментов при атомах С(11А) и С(11B) изоксазольного цикла, особенно для величин торсионных углов С(10)-С(11)-С(20)-О(21) и С(20)-О(22)-С(23)-С(24). Еще одно отличие между молекулами 8iА и 8iB связано с конформацией пирролидинового цикла. В молекуле 8iА для него реализуется конформация “твист” (атомы С(16) и С(17) отклонены от плоского фрагмента N(14)-C(15)-C(18) на -0.361(5) и 0.202(5) Е соответственно), а в молекуле 8iB - “С-конверт” (фрагмент N(14)-C(15)-C(17)-C(18) плоский в пределах 0.005(4) Е, атом С(16) отклонен от него на -0.158(9) Е). Триазиновый и изоксазольный циклы молекул 8iА и 8iB плоские. Связи С(2А)-N(14A), C(2B)-N(14B), C(6A)-O(12A), C(6B)-O(12B) сильно укорочены (1.325-1.335 Е), что является следствием сопряжения неподеленной пары электронов гетероатомов с р-системой 1,3,5-триазина. Двугранный угол между плоскостями триазинового и изоксазольного циклов для молекулы 8iА составляет 84.0(2)^о, а для 8iB - 64.1(2)є. Причиной нарушения копланарности циклов является, по-видимому, отталкивание неподеленных пар электронов атома азота N(5) цикла триазина и атома кислорода О(21) карбонильной группы, так как при отсутствии заместителя в 4 положении изоксазола (см. рис. 2, РСА изоксазола 5b) циклы копланарны.

Взаимодействие нитроловых кислот 1h-k с метиловым эфиром малоновой кислоты в присутствии щелочи протекает аналогично описанной выше реакции с ацетилацетоном и ацетоуксусным эфиром и завершается образованием (после подкисления реакционной смеси) цвиттер-ионных 3-(1,3,5-триазинил)-4-метоксикарбонил-5-оксо-4,5-дигидроизоксазолов 9h-k с протоном на атоме азота триазинового цикла и отрицательным зарядом на атоме углерода С4 цикла изоксазола.

R₁= OMe, R₂=NMe₂ (9h), R₁= OMe, R₂= N(CH₂)₄ (9i), R₁= OMe, R₂= N(CH₂)₅ (9j), R₁= OMe, R₂= N(CH₂CH₂)₂O (9k)

Полоса поглощения карбонильных групп в изоксазолах 9h-k находится в интервале 1710-1725 см^-1. Некоторое снижение частоты поглощения карбонильных групп (на 5-10 см^-1) в соединениях 9h-k в сравнении с изоксазолами 8a, h-k обусловлено, вероятно, уменьшением кратности связей С=О, которое можно отобразить предельными структурами:

Дополнительным доказательством наличия карбанионого центра на атоме углерода С4 цикла изоксазола служит сдвиг сигнала этого атома в спектре ЯМР ¹³С примерно на 25 м.д. (79-80 м.д.), а также сдвиг в сильное поле сигналов атомов углерода карбонильных групп примерно на 7-8 м.д. (164-165 м.д.). Строение изоксазола 9j подтверждено методом РСА (рис.4). Несмотря на наличие заместителя в 4 положении цикла изоксазола вся молекула плоская за исключением пиперидинового цикла, имеющего конформацию «кресло». Планарность молекулы достигается за счет внутримолекуляр-ной водородной связи О(21)-Н(1)-N(1). Цикл 1,3,5-триазина симме-трично деформирован: связи С(2)-N(3) и C(6)-N(5) укорочены до 1,290-1,31 Е; связи С(4)-N(3), C(4)-N(5), C(2)-N(1) и C(6)-N(1) увеличены до 1,35-1,37 Е. Атом углерода С4 цикла изоксазола, на котором локализован отрица-тельный заряд, имеет плоскую тригональную конфигурацию: все связи С(15)-С(20), С(21)-С(20) и С(19)-С(20) одинаковы (1,427 Е); отклонение величины углов от 120^о (С(15)-С(20)-С(21) 130,72^о, С(21)-С(20)-С(19) 124,74^о, и С(19)-С(20)-С(15) 104,53^о) связано с тем, что атом С4 является частью циклической системы.

В отличие от щелочей, действие водного или метанольного раствора аммиака, первичных или вторичных аминов приводит к N-гидроксиамидинопроизводным 1,3,5-триазинов 10a-h - продуктам формального замещения нитрогруппы на аминогруппу.

R₁= OMe, R₂=NMe₂, HNR₃R₄= NH₂ (10a), R₁= OMe, R₂= N(CH₂)₄, HNR₃R₄= NH₂ (10b), R₁= OMe, R₂= N(CH₂)₅, HNR₃R₄= NH₂ (10c), R₁= OMe, R₂= N(CH₂CH₂)₂O, HNR₃R₄= NH₂ (10d), R₁= OMe, R₂=NMe₂, HNR₃R₄= NHPr (10e), R₁= OMe, R₂= N(CH₂CH₂)₂O, HNR₃R₄= HNPh (10f), R₁= OMe, R₂=NMe₂, HNR₃R₄= HN(CH₂)₄ (10g), R₁= OMe, R₂= N(CH₂)₄, HNR₃R₄= HNAd (10h)

Замена электроноакцепторной нитрогруппы на электронодонорную аминогруппу привела к сдвигу сигнала протона =NOH-группы в область сильного поля до 10-10,3 м.д.

Реакция 1,3,5-триазиннитроловых кислот с S-нуклеофилами (метиловый эфир тиогликолевой кислоты и 4-хлортиофенол) в присутствии гидроксида натрия приводит к образованию алкил(арил)тио(гидроксиимино)метил-1,3,5-триазинов 11h-i.

R= CH₂COOMe, R₁= OMe, R₂=NMe₂ (11h), R= С₆Н₅Cl-п, R₁= OMe, R₂= N(CH₂)₄ (11i)

Взаимодействие 1,3,5-триазиннитроловых кислот с двумя молями азида натрия завершается образованием 1,3,5-триазинилазидоксимов 12h-k.

R₁= OMe, R₂=NMe₂ (12h), R₁= OMe, R₂= N(CH₂)₄ (12i), R₁= OMe, R₂= N(CH₂)₅ (12j), R₁= OMe, R₂= N(CH₂CH₂)₂O (12k)

Несмотря на возможность циклизации азидогруппы по двойной C=N связи оксимной группы с образованием 1-гидрокси-5-(1,3,5-триазинил)тетразолов, полученные 12h-k существуют в азидоформе (полоса поглощения азидогруппы при 2114-2140 см^-1).

Взаимодействие кислот 1h, i, k с нитритом натрия в ДМФА приводит к трансформации фрагмента нитроловой кислоты в карбоксильную группу и образованию 1,3,5-триазинкарбоновых кислот 13h, i, k.

R₁=OMe, R₂=NMe₂ (13h), R₁=OMe, R₂=N(CH₂)₄ (13i), R₁=OMe, R₂=N(CH₂CH₂)₂O (13k)

2.2. NO-генерирующая активность 1,3,5-триазиннитроловых кислот и 3,4-ди(1,3,5-триазинил)фуроксанов

Для синтезированных нитроловых кислот 1h-k и 3,4-ди(1,3,5-триазинил)фуроксанов 2j и 2k была исследована NO-генерирующая активность. Изучение поведения нитроловых кислот и 3,4-ди(1,3,5-триазинил)фуроксанов при электровосстановлении при различных pH было проведено в Государственном научном центре по антибиотикам. Изучение возможности стимулирования активности растворимой гуанилатциклазы тромбоцитов человека под действием 1,3,5-триазиннитроловых кислот 1h-k и 3,4-ди(1,3,5-триазинил)фуроксанов 2j и 2k было проведено в Институте Биомедицинской химии им. В.Н. Ореховича РАМН.

Проведенные исследования показали, что нитроловые кислоты и триазинилфуроксаны являются NO-донорами как в условиях полярографического исследования, так и в биологических объектах.

Найдено, что нитроловые кислоты более активны при активации растворимой гуанилатциклазы (РГЦ) тромбоцитов человека, чем триазинилфуроксаны с теми же заместителями в цикле. Результаты приведены в табл.2.

Таблица 2.

Влияние нитроловых кислот 1h-k и фуроксанов 2j, k на активность растворимой гуанилатциклазы тромбоцитов человека

* - Активность растворимой гуанилатциклазы / пмоль cGMP·мг^-1·мин^-1. Базовая активность 43±5 пмоль cGMP·мг^-1·мин^-1; ** - коэффициент активации фермента; ***- нитропруссид натрия (сильнейший донор NO); GMP- гуанозин-5-монофосфат;

Таким образом, 1,3,5-триазиннитроловые кислоты и фуроксаны представляют интерес для дальнейшего поиска новых эффективных лекарственных средств.

ВЫВОДЫ

1. Разработан метод синтеза 1,3,5-триазиннитроловых кислот, включающих в качестве заместителей различные амино-, алкил(арил)оксигруппы, на основе реакции солей динитрометил-1,3,5-триазинов с димерным диоксидом азота.

2. Обнаружена новая реакция 1,3,5-триазиннитроловых кислот, протекающая с трифенилфосфином и приводящая к образованию 1,3,5-триазинкарбонитрилов.

3. Впервые показано, что в условиях нагревания и при действии оснований 1,3,5-триазиннитроловые кислоты могут выступать в качестве синтетического эквивалента 1,3,5-триазиннитрилоксидов, которые способны димеризоваться в 3,4-ди(1,3,5-триазинил)фуроксаны или в присутствии диполярофилов и 1,3-дикарбонильных соединений образовывать гетероциклы. При этом по реакции диполярного [3+2]-циклоприсоединения образуются 3,5-дизамещенные изоксазолы, 4,5-дигидроизоксазолы 3,4,5-тризамещенные изоксазолы.

4. Доказано методом РСА цвиттер-ионное строение продуктов взаимодействия 1,3,5-триазиннитроловых кислот с эфиром малоновой кислоты.

5. Впервые при взаимодействии 1,3,5-триазиннитроловых кислот с аминами, азидом натрия и тиолами (тиофенолами) получены полифункциональные производные 1,3,5-триазина, содержащие амино-, азидо-, алкил(арил)тио(гидроксимино)метильные группы.

6. Найдено, что 1,3,5-триазиннитроловые кислоты и 3,4-ди(1,3,5-триазинил)фуроксаны проявляют NO-донорную активность.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ ИЗЛОЖЕНО В СЛЕДУЮЩИХ РАБОТАХ:

1. Бахарев В.В., Гидаспов А.А., Переседова Е.В. (Селезнева Е.В.) Взаимодействие калиевых солей 2-амино-4-метокси-6-динитрометил-1,3,5-триазинов с N₂O₄ // Химия гетероцикл. соединений. - 2006. - № 8. - С. 1263-1264.

2. Бахарев В.В., Гидаспов А.А., Переседова Е.В. (Селезнева Е.В.) Синтез N-оксидов 3,4-бис(1,3,5-триазинил)-1,2,5-оксадиазолов // Химия гетероцикл. соединений. - 2006. - № 4. - С. 635-636.

3. Бахарев В.В., Гидаспов А.А., Переседова Е.В. (Селезнева Е.В.) Трансформация тринитрометильной группы в цианогруппу - новый метод синтеза 1,3,5-триазинилкарбонитрилов // Журн. орган. химии. - 2008. - Т. 44. - Вып. 3. - С. 454-456.

4. Бахарев В.В., Гидаспов А.А., Переседова Е.В. (Селезнева Е.В.), Парфенов В.Е. Реакции тринитрометил-1,3,5-триазинов с трифенилфосфином в присутствии доноров водорода и диполярофила // Журн. орган. химии. - 2009. - Т. 45. - Вып. 3. - С. 448-451.

5. Бахарев В.В., Переседова Е.В. (Селезнева Е.В.), Криволапов Д.Б., Миронова Е.В., Литвинов И.А. Реакции 1,3,5-триазинилнитроформальдоксимов. 1. Взаимодействие 1,3,5-триазинилнитроформальдоксимов с дикарбонильными соединениями // Химия гетероцикл. соединений. -2009 г.- № 5. - С. 743-752

6. Бахарев В.В., Гидаспов А.А., Переседова Е.В. (Селезнева Е.В.), Граник В.Г., Григорьев Н.Б., Левина В.И., Северина И.С., Щеголев А.Ю., Шереметьев А.Б. 1,3,5-Триазин-нитроловые кислоты. Синтез и NO-генерирующая активность // Известия Академии наук. Сер. хим. - 2009. - № 9.- С. 1900-1910.

7. Бахарев В.В., Гидаспов А.А., Переседова Е.В. (Селезнева Е.В.), Криволапов Д.Б., Миронова Е.В., Литвинов И.А. Реакции 1,3,5-триазинил-нитроформальдоксимов. 2. Взаимодействие 1,3,5-триазинилнитроформальд-оксимов с монозамещенными ацетиленами.// Химия гетероцикл. соединений. -2009 г.- № 9. - С. 1345-1351.

8. Переседова Е.В. (Селезнева Е.В.), Парфенов В.Е., Бахарев В.В., Гидаспов А.А. Синтез 3,4-бис(2'-R1-4'- R2-1,3,5-триазин-6'-ил)-1,2,5-оксадиазол N-оксидов и 2-R1-4-R2-1,3,5-триазин-6-илнитроформальдоксимов // Материалы докл. международной научн.-техн. и методич. конф. «Современные проблемы специальной технической химии». Казань - 2007. - С. 128-133.

9. Бахарев В.В., Гидаспов А.А., Переседова Е.В. (Селезнева Е.В.) Взаимодействие тринитрометил-1,3,5-триазинов с трифенилфосфином - новый метод синтеза 1,3,5-триазинилкарбонитрилов // Тез. докл. Всероссийской научн. конф. «Современные проблемы органической химии». Новосибирск - 2007. - С. 178.

10. Переседова Е.В. (Селезнева Е.В.), Бахарев В.В. Синтез 1,3,5-триазинилнитроформальдоксимов и N-оксидов 3,5-ди(1,3,5-триазинил)-1,2,5-оксадиазолов // Успехи в химии и химической технологии: Сб. науч. тр. XXI международной конф. молодых ученых по химии и химической технологии «МКХТ-2007». Москва - 2007. - Т. 21. - № 6 (74). - С. 98-100.

11. Переседова Е.В. (Селезнева Е.В.), Бахарев В.В. Синтез 1,3,5-триазинилкарбонитрилов реакцией 1,3,5-триазинилнитроформальдоксимов с трифенилфосфином // Тез. докл. XVII Российской молодежной научн. конф. «Проблемы теоретической и экспериментальной химии». Екатеринбург - 2007. - С. 306-307.

12. Бахарев В.В., Гидаспов А.А., Переседова Е.В. (Селезнева Е.В.) Реакции солей дизамещенных динитрометил-1,3,5-триазинов // Материалы Второй Международной конф. «Фундаментальные и прикладные проблемы современной химии». Астрахань - 2008. - С. 24-26.

13. Переседова Е.В. (Селезнева Е.В.), Бахарев В.В. Реакции 1,3,5-триазинилнитроформальдоксимов с N-нуклеофилами // Материалы Второй Международной конф. «Фундаментальные и прикладные проблемы современной химии». Астрахань- 2008. - С. 83-85.

14. Переседова Е.В. (Селезнева Е.В.), Бахарев В.В. Синтез 3-(1,3,5-триазинил)-4-этоксикарбонил-5-метилизоксазолов // Тез. докл. XVIII Российской молодежной научной конф. «Проблемы теоретической и экспериментальной химии». Екатеринбург- 2008. - С. 288.

15. Селезнева Е.В., Ульянкина И.В., Бахарев В.В. Реакция нитроловых кислот ряда 1,3,5-триазина с S-нуклеофилами // Тез. докл. XIX Российской молодежной научн. конф. «Проблемы теоретической и экспериментальной химии». Екатеринбург- 2009. - С. 290-291.

16. Селезенева Е.В., Бахарев В.В. Формирование цикла изоксазола на основе нитроловых кислот ряда 1,3,5-триазина // Материалы докл. Международной конф. «Новые направления в химии гетероциклических соединений». Кисловодск - 2009. С. 430.

Размещено на Allbest.ru