Синтез и алкилирование n-замещенных 1,3-оксатиолан-2-иминов

Размещено на http://www.allbest.ru/

Размещено на http://www.allbest.ru/

АВТОРЕФЕРАТ

Синтез и алкилирование n-замещенных 1,3-оксатиолан-2-иминов

Специальность 02.00.03 - органическая химия

Карпеев Сергей

Самара - 2009

Работа выполнена на кафедре органической химии ГОУ ВПО "Самарский государственный технический университет"

Научный руководитель:

Официальные оппоненты:

Ведущая организация:

доктор химических наук

Ширяев Андрей Константинович

доктор химических наук, профессор

Гидаспов Александр Александрович

кандидат химических наук

Арсеничев Игорь Константинович

Московская государственная академия тонкой химической технологии им. М. В. Ломоносова

Общая характеристика работы

Актуальность работы. Интерес к гетероциклическим соединениям, содержащим имино-группу, обусловлен различными реакциями циклизации с участием данной группы, что приводит к разнообразным конденсированным циклическим системам. Имины способны вступать в реакции как с нуклеофильными, так и с электрофильными реагентами, и реакции с последними обычно используются для построения нового цикла. Циклические иминокарбонаты содержат несколько реакционных центров и вступают как в реакции с сохранением цикла, так и в реакции, приводящие к его разрушению. Одним из основных реакционных центров имино-соединений является атом азота, несущий неподеленную электронную пару. Изучение влияния электронных и пространственных факторов на направления реакций по этому реакционному центру открывает путь к новым методам получения практически ценных соединений.

К циклическим иминотиокарбонатам относятся 1,3-оксатиолан-2-имины. В молекуле содержатся два центра электрофильной атаки - атомы азота и серы, что определяет необходимость исследования селективности реакций 1,3-оксатиолан-2-иминов с электрофильными реагентами. Введение адамантильного заместителя в молекулу 1,3-оксатиолан-2-имина (R = 1-адамантил) позволяет стабилизировать молекулу в целом за счет влияния высокой термодинамической устойчивости адамантанового каркаса. Кроме того, синтез новых азотистых производных адамантана актуален с точки зрения поиска новых биологически активных соединений, так как подавляющее большинство лекарственных препаратов на основе адамантана относятся к классу аминов, амидов, карбаматов и подобных им соединений. N-Адамантил-1,3-оксатиолан-2-имины структурно подобны таким лекарственным препаратам как мидантан (гидрохлорид 1-аминоадамантана), применяющийся для лечения гриппа и болезни Паркинсона, мемантин (гидрохлорид 3,5-диметил-1-аминоадамантана), являющийся лекарственным средством против старческого слабоумия. Несмотря на перспективность исследования биологической активности, N-адамантил-1,3-оксатиолан-2-имины с кислород- и азотсодержащими функциональными группами еще не получены.

Исходя из вышеизложенного, изучение методов синтеза N-замещенных 1,3-оксатиолан-2-иминов, исследование их взаимодействия с широким рядом реагентов, выявление биологической активности новых азотистых производных каркасных углеводородов является актуальной задачей.

Цель работы. Синтез новых 1,3-оксатиолан-2-иминов, содержащих функциональные группы, исследование реакций 1,3-оксатиолан-2-иминов с алкилирующими реагентами, а также изучение превращений продуктов алкилирования.

В задачи исследования входило исследование реакций N-замещенных 1,3-оксатиолан-2-иминов с алкилгалогенидами, диалкилсульфатами, б-галогенкетонами, б-галогенкарбоновыми кислотами и оксиранами.

Научная новизна. Установлено, что имиды и эфиры с 1,2-гидрокситиоцианатным фрагментом способны к циклизации в N-замещенные 1,3-оксатиолан-2-имины, в которых сохраняется имидная или эфирная группа.

Проведено систематическое изучение реакции алкилирования N-замещенных 1,3-оксатиолан-2-иминов алкилгалогенидами, диалкилсульфатами и эфирами хлоруксусной кислоты. Показано, что, в зависимости от природы реагента и условий реакции, получаются соответствующие иммониевые соли или N,N-дизамещенные тиокарбаматы. Расчетными методами подтверждено, что существенное влияние на алкилирование оказывает стерический фактор.

Установлено, что реакция N-(1-адамантил)-N-(метоксикарбонилметил)-S-алкилтиокарбамата с соединениями, содержащими аминогруппу, дает 1,3-замещенные имидазолидин-2,4-дионы (гидантоины).

Найдено, что метилсульфат N,N-дизамещенного 1,3-оксатиолан-2-иммония взаимодействует с неорганическими и органическими анионными нуклеофилами, в результате чего раскрывается 1,3-оксатиолановый цикл с образованием соответствующих производных S-(2-азидоалкил)-, S-(2-тиоцианоалкил)- и S-(2-феноксиалкил)-тиокарбаматов.

Установлено, что взаимодействие N-(1-адамантил)-5-метил-1,3-оксатиолан-2-имина с оксиранами приводит к N-адамантилированным 2-оксазолидинонам, а при реакции с бромметилкетонами образуются N-(1-адамантил)-2-оксазолиноны.

Практическая значимость. Разработаны удобные препаративные способы получения N,N-дизамещенных S-(2-X-тиокарбаматов), адамантансодержащих гидантоинов, 1,3-оксазолидинонов и 1,3-оксазолинонов.

Все исследованные соединения показали низкую токсичность на культуре клеток Vero и MK2. Выявлена противовирусная активность N-(1-адамантил)-5-(4-нитрофенил)оксазолидин-2-она в отношении вирусов оспы мышей и обезьян.

Положения диссертации, выносимые на защиту:

- синтез N-алкил-1,3-оксатиолан-2-иминов с функциональными группами,

- влияние стерического фактора на реакцию алкилирования N-алкил-1,3-оксатиолан-2-иминов,

- закономерности превращений продуктов алкилирования N-алкил-1,3-оксатиолан-2-иминов в тиокарбаматы, гидантоины, оксазолидиноны и оксазолиноны.

Апробация работы. Основные результаты работы докладывались на IX международной научной конференции «Химия и технология каркасных соединений» (Волгоград, 2001), на международных конференциях “Перспективы развития химии и практического применения алициклических соединений” (Самара, 2004) и "Основные тенденции развития химии в начале XXI века" (Санкт-Петербург, 2009).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 8 печатных работ, в том числе 4 статьи и тезисы 4 докладов на международных конференциях.

Структура работы. Диссертация состоит из введения, трех глав, выводов и списка цитированной литературы. Первая глава диссертации представляет собой обзор литературы, посвященный синтезу N-алкил-1,3-оксатиолан-2-иминов и изучению их химических свойств, а также описанию химических свойств соединений, включающих в себя иминотиокарбонатный фрагмент. Во второй главе описаны особенности синтеза N-алкил-1,3-оксатиолан-2-иминов из 1,2-гидрокситиоцианатов и спиртов каркасного строения, обсуждены результаты исследований реакций N-алкил-1,3-оксатиолан-2-иминов с алкилирующими реагентами, приведены результаты биологической активности синтезированных соединений. Третья глава - экспериментальная часть. Диссертация изложена на 104 страницах машинописного текста, включает 4 рисунка, 9 таблиц и список литературы из 51 наименования.

Основное содержание работы

1. Синтез новых N-замещенных 1,3-оксатиолан-2-иминов

Для исследования реакций алкилирующих реагентов с иминами был получен ряд N-замещенных 1,3-оксатиолан-2-иминов с помощью известной реакции третичных спиртов с 1,2-гидрокситиоцианатами в присутствии сильной минеральной кислоты. 1,2-Гидрокситиоцианаты легко получаются присоединением тиоциановой кислоты к оксиранам и используются в реакции без выделения в виде раствора в уксусной кислоте. На первой стадии 1,2-гидрокситиоцианат реагирует с третичным спиртом в условиях реакции Риттера, в результате чего образуется промежуточный нитрилиевый ион. Далее этот ион взаимодействует с соседней гидроксильной группой с образованием цикла, а протон мигрирует от атома кислорода к атому азота. Для исследования синтетических возможностей данной реакции впервые получены оксатиоланимины (If-h) с кислород- и азотсодержащими функциональными группами. Найдено, что 1,2-гидрокситиоцианаты, содержащие имидную, простую эфирную и сложноэфирную группы, вступают в реакцию, и образующиеся оксатиоланимины (If-h) могут быть выделены с сохранением этих групп. Реакцией 1-адамантанола с тиоцианатом аммония и окисью циклогексена получен N-(1-адамантил)-4,5-циклогексано-1,3-оксатиолан-2-имин (Ii), который представляет собой удобную модель для изучения последующих превращений иммониевых солей (см. 2.2). Все имины (Ia-l) являются достаточно сильными основаниями, которые образуют растворимые в воде соли с кислотами, и для их выделения необходимо нейтрализовать раствор кислот и довести рН до значений больше 10. Необходимо отметить, что, несмотря на щелочные условия выделения, гидролиз сложных эфиров (Ig,h) не идет.

Ia-l (20-70%)

R = 1-адамантил, R₂ = H: R₁ = H (a), CH₃ (b), CH₂Cl (c), CH₂Br (d), C₂H₅ (e),

4-O₂NC₆H₄OCH₂ (f), PhCOOCH₂ (g), AdCH₂COOCH₂ (h); R₁ + R₂ = -(CH₂)₄- (i);

R = t-Bu, R₂ = H: R₁ = H (j), CH₃ (k), CH₂Cl (l).

Одним из вариантов синтеза новых производных 1,3-оксатиолан-2-иминов является модификация функциональных групп в данных структурах. В случае N-алкилированных производных данный синтетический путь не реализован. Описана лишь одна реакция с сохранением цикла - дегидрохлорирование N-алкил-5-хлорметил-1,3-оксатиолан-2-имина с образованием, в зависимости от условий реакции, N-алкил-5-метилен-1,3-оксатиолан-2-имина или N-алкил-5-метил-1,3-оксатиол-2-имина (Ширяев А.К., Крыслов И.Ю., Моисеев И.К. // ЖОрХ. 2000. Т. 36. Вып. 3. С. 458-459):

X = Cl, Br

Из приведённой выше реакции можно сделать вывод о достаточно высокой устойчивости N-алкилированного 1,3-оксатиолан-2-имина по отношению к щелочному гидролизу. Поэтому была предпринята попытка синтеза новых производных путём гидролиза сложноэфирного фрагмента соединений (Ig,h). При проведении реакции N-(1-адамантил)-5-(бензоилоксиметил)-1,3-оксатиолан-2-имина (Ig) с едким натром в водном метаноле при 40?С не удалось выделить индивидуальные продукты. Анализ смеси методом хромато-масс-спектрометрии показал, что основным продуктом гидролиза (Ig) является 1-аминоадамантан.

Ig Im 26.6% 69.7%

(здесь и далее Ad = 1-адамантил)

Образование 1-аминоадамантана в качестве основного продукта связано, вероятно, с высокой скоростью гидролиза N-(1-адамантил)-5-(гидроксиметил)-1,3-оксатиолан-2-имина (Im) вследствие увеличения положительного заряда на углеродном атоме имино-группы из-за образования внутримолекулярной водородной связи. Положительный заряд атома углерода имино-группы может быть увеличен и в исходном имине (Ig) за счет зарядового взаимодействия атома кислорода цикла с карбонильным атомом углерода, что также должно повышать скорость гидролиза.

Анализ масс-спектров исследуемых оксатиоланиминов показывает, что основным направлением распада является деструкция цикла до 1-адамантилизоцианата и, соответственно, иона тиирана. Кроме того, в спектрах присутствуют характерный пик иона с молекулярной массой 57, а также пик адамантильного иона и пик [AdN]⁺, что соответствует следующей схеме основных направлений распада:

Необходимо отметить, что некоторые N-алкил-1,3-оксатиолан-2-имины разлагались, вероятно, в испарителе хромато-масс-спектрометра, и на выходе детектировались два пика, один из которых соответствовал алкилизоцианату, а другой - тиирану. Поэтому было проведено исследование процесса разложения N-(1-адамантил)-5-метил-1,3-оксатиолан-2-имина методом дифференциальной сканирующей калориметрии. Исследование показало, что разложение начинается выше 200°С и заканчивается около 250°С (рис. 1). Это свидетельствует о достаточно высокой термической стабильности N-алкил-1,3-оксатиолан-2-иминов и определяет верхний температурный предел для изучения реакций этих соединений. Первый пик на кривой ДСК соответствует плавлению образца.

Рис. 1. Кривая ДСК разложения N-(1-адамантил)-5-метил-1,3-оксатиолан-2-имина, скорость нагревания 8 град./мин.

Реакция термического разложения, вероятно, начинается с гетеролитического разрыва связи между атомом серы и углеродным атомом имино-группы с последующей внутримолекулярной атакой атомом серы углеродного атома, связанного с атомом кислорода, и замещением последнего, что приводит к тиирану и изоцианату:

Обратный процесс в литературе не описан, хотя известен синтез 1,3-оксатиоланов-2-иминов реакцией соответствующих изотиоцианатов с оксиранами при катализе солями лития.

Таким образом, для исследования реакции алкилирования синтезирован ряд 1,3-оксатиолан-2-иминов, имеющих объёмные заместители при атоме азота и различные заместители в гетероцикле, а также определена их термическая стабильность и основные закономерности термического распада.

2. Алкилирование N-замещенных 1,3-оксатиолан-2-иминов

Структура N-алкил-1,3-оксатиолан-2-иминов обладает несколькими реакционными центрами. На основе распределения зарядов, вычисленных для Z- и E-N-метил-1,3-оксатиолан-2-иминов (рис. 2), можно сделать вывод, что атом углерода иминогруппы должен быть подвержен атаке нуклеофилов, а атом азота - электрофилов. Возможность алкилирования по атому серы гетероцикла, вероятно, можно исключить, так как расчёты показывают, что на этом атоме существенно понижена электронная плотность по сравнению с атомом азота.

Рис. 2. Распределение зарядов (по Левдину, RHF/6-31G(d)) в Z- и E-N-метил-1,3-оксатиолан-2-имине и в катионе N,N-диметил-1,3-оксатиолан-2-иммония

Для продукта метилирования N-метил-1,3-оксатиолан-2-имина расчет показывает, что атом углерода группы CH₂O приобретает небольшой положительный заряд. Это говорит о возможности нуклеофильной атаки по пятому атому цикла. При этом за счёт повышения электронной плотности на атоме углерода иминогруппы атака нуклеофила по данному атому становится менее вероятной. В то же время, тиокарбаматы, получающиеся при разрыве кольца, способны вступать в реакции замещения при карбонильном атоме углерода. Поэтому в любом случае нельзя исключать образования мочевин и подобных им соединений при взаимодействии азотистых нуклеофилов с иммониевой солью. Вероятность получения соединений с тиокарбамоильной группой мала, так как связь С-S менее прочная по сравнению со связью С-О, и реакция азотистых нуклеофилов с исходными оксатиоланиминами приводит только к мочевинам и семикарбазидам. Таким образом, реакции иммониевой соли можно представить в виде следующей схемы:

2.1. Расчет реакционной способности N-замещенных 1,3-оксатиолан-2-иминов по отношению к алкилирующим реагентам

Синтезированные N-алкил-1,3-оксатиолан-2-имины имеют достаточно объёмный заместитель при атоме азота, что должно создавать стерические препятствия при реакции алкилирования. Экспериментально установлено (см. 2.2), что N-алкил-1,3-оксатиолан-2-имины не реагируют даже с иодэтаном, не говоря уже о высших галогеналканах. Поэтому для оценки стерических затруднений, возникающих в процессе реакции N-замещенных 1,3-оксатиолан-2-иминов с алкилгалогенидами, проведен расчет переходных состояний реакции N-трет-бутил-1,3-оксатиолан-2-имина (Ij) с хлористым и бромистым метилом, хлористым и бромистым этилом и хлорацетоном методом RHF/6-31G(d) с помощью программы GAMESS. Хлорацетон выбран вследствие его более высокой реакционной способности в сравнении с алкилгалогенидами, что позволяет в некоторой степени оценить значение энтальпийного фактора для исследуемой реакции. Полученные результаты показывают, что наименьшая энергия активации характерна для реакции Z-изомера имина (Ij) (табл. 1). Это, вероятно, связано с большей энергией этого изомера по сравнению с энергией Е-изомера. Поэтому наиболее подробно была исследована реакция алкилирующих реагентов с Z-изомером. Hаличие Z- и E-изомеров относительно cвязи C=N N-алкил-1,3-оксатиолан-2-иминов обнаруживается в спектрах ПМР, которые показывают незначительное преобладание одного из изомеров (разность энергий Гиббса изомеров около 0.6 кДж/моль). алкилирующий реагент эфир хлоруксусный

Существенная роль стерического фактора в реакции алкилирования N-алкил-1,3-оксатиолан-2-иминов подтверждается значениями энтропии активации для этилгалогенидов и хлорацетона (табл. 1).

Таблица 1. Энергетические характеристики активации при 298.15 K реакции E/Z-N-трет-бутил-1,3-оксатиолан-2-имина с некоторыми алкилирующими реагентами
Реагент	Изомер	Еа, кДж/моль	?H?, ** кДж/моль	?S?, Дж/(моль·K)	?G?, кДж/моль
CH3Cl	Z (Е)	170.7 (176.4)*	178.8	-29.9	187.7
CH3Br	Z	160.9	171.2	-27.6	179.4
C2H5Cl	Z (Е)	182.0 (187.9)*	183.7	-56.7	200.6
C2H5Br	Z	178.7	179.9	-94.3	208.0
	Z (Е)	170.5 (180.3)*	172.8	-66.0	192.4

* Энергия активации реакции Е-изомера

** Энтальпия активации вычислена с учетом нулевых колебаний, поступательной, вращательной и колебательной энергии

В случае этилгалогенидов энтальпии и свободные энергии Гиббса активации имеют наибольшие значения. Увеличение размера атома галогена понижает этальпию активации как для метил-, так и для этилгалогенидов. Низкая энтальпия активации реакции хлорацетона приводит к более низкой энергии Гиббса по сравнению с этилгалогенидами. Энтропия активации (по абсолютному значению) минимальна для бромистого метила, но максимальна для бромистого этила. Это позволяет сделать вывод, что реакция N-замещенных 1,3-оксатиолан-2-иминов с высшими алкилгалогенидами должна быть затруднена вследствие влияния стерического фактора.

Данный вывод подтверждается и строением переходных состояний. Величины угла N-C-Hal для этилгалогенидов в наибольшей степени отличаются от прямого (табл. 2).

Таблица 2. Геометрические параметры переходных состояний реакции E/Z-N-трет-бутил-1,3-оксатиолан-2-имина с некоторыми алкилирующими реагентами
Реагент	Изомер	Межатомные расстояния, Е	Углы, град.
		C-N	C-Hal	Hal-C-N	Hal-C-H	Hal-C-C
CH3Cl	E	1.936 (3.670)*	2.463 (1.790)*	178.3	83.7 84.2 84.3
	Z	1.933 (3.617)*	2.487 (1.793)*	178.4	83.4 84.2 84.3
CH3Br	Z	1.932 (3.617)*	2.621 (1.950)*	179.0	83.2 83.5 84.1
C2H5Cl	E	2.030 (4.746)*	2.580 (1.803)*	160.8	77.0 77.7	98.8
	Z	2.027 (3.821)*	2.612 (1.809)*	160.2	76.9 77.0	99.0
C2H5Br	Z	2.031 (3.878)*	2.709 (1.964)*	160.4	76.7 77.1	99.1
	E	1.964 (3.700)*	2.447 (1.791)*	174.6	83.0 83.4	86.2
	Z	1.957 (3.544)*	2.469 (1.794)*	175.2	83.0 83.2	86.1

* Межатомные расстояния, соответствующие минимуму энергии

Атомы азота, углерода и галогена не лежат на прямой, соответствующие углы близки к 160°, а расстояния от реакционного центра до входящей и уходящей групп увеличены на 0.1 Е. Кроме того, необходимо отметить то, что молекула хлористого этила подходит к атому азота оксатиоланимина таким образом, что ее С-С связь располагается перпендикулярно плоскости OSN, что существенно снижает вероятность достижения переходного состояния при соударении молекул.

В случае переходного состояния реакции с хлорацетоном значения угла Cl-C-N и межатомных расстояний Cl-C и C-N близки к соответствующим значениям для переходного состояния реакции с метилгалогенидами. Это свидетельствует в пользу большой вероятности протекания реакции N-алкил-1,3-оксатиолан-2-иминов с ?-галогенкарбонильными соединениями.

Проведенные расчеты подтверждают существенное влияние стерического фактора на реакции алкилирования N-замещенных 1,3-оксатиолан-2-иминов, а также показывают возможность снижения этого влияния при использовании более активных алкилирующих реагентов, каковыми, например, являются ?-галогенкарбонильные соединения и ?-галогенкарбоновые кислоты.

2.2. Реакция N-замещенных 1,3-оксатиолан-2-иминов

с алкилгалогенидами и диметилсульфатом

Алкилирование N-алкил-1,3-оксатиолан-2-иминов йодистым метилом и диметилсульфатом в диэтиловом эфире привело к ожидаемым продуктам алкилирования по атому азота:



Ia-c,j,k IIa-f (50-95%)

X = CH₃SO₄ (II): R = 1-адамантил, R₁ = H (a), CH₃ (b);

X = CH₃SO₄ (II): R = t-Bu, R₁ = H (j), CH₃ (k);

X = I (III): R = 1-адамантил: R₁ = CH₃ (b), CH₂Cl (c)

В ИК спектрах полученных солей иммония присутствует характерная полоса поглощения колебаний связи C=N в области 1610-1600 см-¹. При протонировании N-алкил-1,3-оксатиолан-2-иминов эта полоса также смещается в низкочастотную область на 10-30 см^-1 по сравнению с исходными иминами, что, по-видимому, можно объяснить ослаблением связи C=N вследствие делокализации положительного заряда между гетероатомами. Делокализация заряда в катионе N,N-диалкил-1,3-оксатиолан-2-иммония (рис. 1) может быть представлена в виде трех резонансных структур:

В спектрах ¹Н ЯМР иммониевых солей сигналы протонов гетероцикла смещены в сторону слабого поля по сравнению с неалкилированными иминами. Например, сигналы протонов метиленовых групп N-трет-бутил-N-метил-1,3-оксатиолан-2-иммоний метилсульфата (IIj) (3.99 т (2Н, J 7.1 Гц, CH₂S), 5.29 т (2Н, J 7.1 Гц, CH₂О)) расположены в более слабом поле по сравнению с соответствующими сигналами смеси Z- и E-изомеров N-трет-бутил-1,3-оксатиолан-2-имина (Ij) (3.40 т (1.2Н, J 6.4 Гц, CH₂S), 3.52 т (0.8Н, J 6.4 Гц, CH₂S), 4.22 т (0.8Н, J 6.4 Гц, CH₂O), 4.51 т (1.2Н, J 6.4 Гц, CH₂O)). В спектре иммониевой соли присутствует лишь по одному сигналу для каждого типа протонов, что свидетельствует в пользу отсутствия Z/E-изомерии для этих соединений вследствие снижения барьера вращения относительно двойной связи.

Аналогичная картина наблюдается и в спектрах ¹³С ЯМР. Например, сигналы атомов углерода цикла наблюдаются для метилсульфата N-трет-бутил-N-метил-1,3-оксатиолан-2-иммония (IIj) в более слабом поле (32.7 (CH₂S), 75.5 (CH₂O), 82.8 (C=N)) по сравнению с сигналами исходного имина (Ij) (30.3+32.8 (CH₂S), 65.9+71.2 (CH₂О), 155.1+156.6 (C=N)). Углеродный спектр также подтверждает отсутствие Z/E-изомерии для иммониевой соли.

При проведении реакции N-(1-адамантил)-5-метил-1,3-оксатиолан-2-имина (Ib) с избытком йодистого метила был выделен тиокарбамат (IVa), образующийся в результате нуклеофильной атаки иодид-анионом пятого атома цикла метилированного продукта. С точки зрения стерического фактора атака нуклеофила более выгодна по четвертому атому цикла, но пятый атом имеет больший положительный заряд.

Ib IVa,b (99%)

R = H, X = I (IVa)

Попытки алкилирования высшими алкилгалогенидами были неудачными, по-видимому, вследствие пространственных препятствий со стороны адамантильного или трет-бутильного заместителей, что было подтверждено ранее расчетами. Так, при кипячении (Ib) в 30-кратном мольном избытке йодистого этила в течение 10 ч не было обнаружено каких-либо продуктов реакции.

Оксатиолан-2-имины способны присоединять галогеноводороды с образованием S-2-галогеналкилтиокарбаматов, что является конкурентной алкилированию реакцией. При кипячении (Ib) в хлорангидриде хлоруксусной кислоты получен N-(1-адамантил)-S-(2-хлорпропил)тиокарбамат, а нагревание раствора N-(1-адамантил)-1,3-оксатиолан-2-имина (Ia) в 3-ацетокси-1-бромпропане дает N-(1-адамантил)-S-(2-бромэтил)тиокарбамат. В случае 1-бром-3-гидроксипропана происходит взаимодействие гидроксильной группы с углеродным атомом иминогруппы, что приводит к карбамату.

V (57%) Ib IVc (65-70%)

Ia IVd (60%)

Алкилирование диметилсульфатом позволяет с высоким выходом выделить иммониевые соли. Эти соли более устойчивы, чем иодиды, вследствие очень низкой нуклеофильности метилсульфатного аниона. Полученные соли дают возможность проводить дальнейшие реакции с нуклеофильными реагентами с образованием замещенных тиокарбаматов:

IIa,b,j,k IVe-i (60-70%)

MX = NaN₃, R = 1-адамантил, R₁ = CH₃ (IIb, IVe);

MX = NH₄SCN, R = 1-адамантил, R₁ = H (IIa, IVf), CH₃ (IIb, IVg);

MX = NH₄SCN, R = t-Bu, R₁ = H (IIj, IVh), CH₃ (IIk, IVi)

Кроме того, метилсульфат N-(1-адамантил)-N-метил-1,3-оксатиолан-2-иммония (IIa) был использован в качестве субстрата, не содержащего стерических препятствий атаке нуклеофила по 5-му атому кольца, в реакции с фенолятом натрия и натриймалоновым эфиром. Первый является более слабым основанием, чем второй, в результате чего удалось выделить с небольшим выходом соответствующий тиокарбамат.

IIa IVj (13%)

Реакция соли иммония с натриймалоновым эфиром в кипящем абсолютном бензоле приводит к крайне невысокой степени конверсии исходных соединений, в результате чего выделение продуктов не представляет препаративного интереса. При проведении синтеза в кипящем о-ксилоле соль полностью вступает в реакцию, но индивидуальных продуктов также выделить не удалось. Анализ смеси методом хромато-масс-спектрометрии позволил идентифицировать в качестве основных продуктов N-(1-адамантил)-S-винил- (IVk, 23.4%) и N-(1-адамантил)-N-метил-S-винилтиокарбамат (IVl, 4.4%), получившиеся, вероятно, в результате отщепления водорода при оксиметиленовом углеродном атоме натриймалоновым эфиром с последующей перегруппировкой и раскрытием цикла, а также при частичном деметилировании.

IVk IIa IVl

Для получения тиокарбаматов не обязательно проводить алкилирование по атому азота, так как реакция нуклеофильного раскрытия оксатиолана идет при протонировании атома азота иминогруппы уксусной кислотой. В уксусной кислоте N-(1-адамантил)-5-метил-1,3-оксатиолан-2-имин дает N-(1-адамантил)-S-(2-ацетоксипропил)тиокарбамат (IVm), а при нагревании в N,N-диметилформамиде с тиоцианатом аммония - N-(1-адамантил)-S-(2-тиоцианопропил)тиокарбамат (IVn).

IVm (70%) Ib IVn (50%)

Определяющими факторами взаимодействия 1,3-оксатиолан-2-иминов с алкилирующими реагентами являются пространственные препятствия атаке электрофила со стороны заместителя при атоме азота и нуклеофильность образующегося при реакции аниона. Но даже в случае высоконуклеофильных анионов структура оксатиоланимина может исключать вероятность образования тиокарбамата при алкилировании. Так, например, тиокарбамат не был получен при кипячении в течение 10 ч N-(1-адамантил)-4,5-циклогексано-1,3-оксатиолан-2-имина (Ii) в йодистом метиле, несмотря на высокую нуклеофильность йодид-аниона. В результате была выделена только иммониевая соль (IIi):



Ii IIi

Образование тиокарбамата из IIi невозможно, так как связи С-О и C-S расположены экваториально по отношению к циклогексановому кольцу, и иодид-анион не может подойти с тыла к 5-му атому углерода гетероцикла, что исключает возможность формирования переходного комплекса.

2.3. Реакция N-замещенных 1,3-оксатиолан-2-иминов с эфирами хлоруксусной кислоты

Алкилирование (Ib) метиловым и этиловым эфирами хлоруксусной кислоты привело к N-(1-адамантил)-N-алкоксикарбонилметил-S-(2-хлорпропил)-тиокарбаматам. В условиях реакции образующиеся первоначально иммониевые соли оказались неустойчивы по отношению к нуклеофильной атаке анионом хлора по 5-му атому цикла. В случае использования этилхлорацетата максимальный выход был получен при проведении реакции в кипящем толуоле. При использовании более высококипящих растворителей, в том числе и этилхлорацетата, наблюдалось образование 1-адамантилизоцианата, что указывает на термолиз исходного 1,3-оксатиолан-2-имина. При проведении реакции в ДМСО при температуре 115-120?С в качестве основного продукта был выделен N-(1-адамантил)глицин, что объясняется, по-видимому, гидролизом тиокарбаматной и сложноэфирной групп присутствующей в растворителе водой.

VI Ib IVo,p (60-80%)

R = CH₃ (o,) C₂H₅ (p)

Наличие в полученных тиокарбаматах двух карбонильных атомов углерода позволяет предположить возможность их использования для синтеза гетероциклических соединений. При взаимодействии тиокарбамата (IVp) с гидразином и первичными алифатическими аминами были выделены 1,3-замещенные имидазолидин-2,4-дионы (гидантоины). При проведении реакции N-(1-адамантил)-N-метоксикарбонилметил-S-(2-хлорпропил)-тиокарбамата с анилином, п-толуидином, бензиламином и фенилгидразином продукты циклизации выделены не были.

IVp VIIa-d (20-60%)

R = H(a), CH₃ (b), C₂H₄OH(c), NH₂ (d)

Реакция протекает, вероятно, через стадию атаки углеродного атома тиокарбаматной группы с образованием мочевины с последующей циклизацией по атому углерода сложноэфирной группы.

2.4. Реакция N-замещенных 1,3-оксатиолан-2-иминов с оксиранами

Найдено, что при взаимодействии (Ib) с эпихлоргидрином хлорметильная группа последнего не участвует в реакции, а атом азота иминогрупы атакует оксирановый цикл, что приводит к образованию N-(1-адамантил)-5-хлорметилоксазолидин-2-она. Проведение реакции с другими оксиранами позволило получить различные 5-замещенные оксазолидин-2-оны.

Реакция, вероятно, включает несколько стадий и начинается с атаки метиленового углеродного атома оксирана атомом азота иминогруппы, что соответствует правилу Красуского. В результате, по-видимому, образуется цвиттер-ион, превращающийся в спиро-бициклическиое соединение, от которого далее отщепляется метилтииран с образованием оксазолидин-2-она.

VIIIa-g (20-65%)

R = CH₃ (a), CH₂Cl (b), Ph (c), PhOCH₂ (d),

PhCOOCH₂ (e), 4-O₂NC₆H₄ (f), 4-O₂NC₆H₄OCH₂ (g)

Менее активные 2-метил- и 2-фенилоксиран могут реагировать с 1-адамантилизоцианатом, получающимся при медленном разложении (Ib) при температуре около 200°С. Несмотря на то, что выходы продуктов реакции с упомянутыми выше оксиранами невысоки, реакция легко доступных N-замещенных 1,3-оксатиолан-2-иминов с оксиранами является удобным методом получения 3,5-дизамещенных оксазолидин-2-онов.

2.5. Реакция N-замещенных 1,3-оксатиолан-2-иминов с бромметилкетонами

При взаимодействии (Ia) с такими алкилирующими агентами как бромметилкетоны были выделены 4-замещенные N-(1-адамантил)-2-оксазолиноны (IXa-d). Реакция, по-видимому, протекает через стадию алкилирования оксатиоланимина с последующим раскрытием оксатиоланового цикла под действием аниона брома.

Циклизация, вероятно, осуществляется вследствие внутримолекулярной атаки атомом кислорода енола атома углерода получившегося тиокарбамата, сопровождающейся отщеплением бромэтантиола. Параллельно протекает дегидробромирование бромкетона имином, и в результате раскрытия цикла последнего получается тиокарбамат (IVd).

3. Биологическая активность синтезированных соединений

Вирусингибирующее действие изучалось в ГНЦ ВБ «Вектор» (пос. Кольцово, Новосибирская обл.) в отношении вирусов осповакцины, натуральной оспы (India 3a), оспы обезьян, коров и мышей. Все исследованные соединения показали низкую токсичность на культуре клеток Vero и MK2 - большинство из них нетоксично при концентрациях до 100 мкг/мл. Обнаружена активность N-(1-адамантил)-5-(4-нитрофенил)оксазолидин-2-она (VIIIf) в отношении вирусов оспы мышей (ЕС₅₀ = 1 мкг/мл) и обезьян (ЕС₅₀ = 0.5 мкг/мл).

выводы

1. Установлено, что при синтезе N-алкил-1,3-оксатиолан-2-иминов из 1,2-гидрокситиоцианатов и третичных спиртов в продукте реакции сохраняется эфирная или имидная группа, если она присутствовала в исходном реагенте.

2. Найдено, что N-(1-адамантил)- и N-(трет-бутил)-1,3-оксатиолан-2-имины из-за пространственных затруднений в переходном состоянии реагируют только с метилирующими агентами, образуя соответствующие иммониевые соли. Проведен расчет энергий активаций и переходных состояний реакции в базисе RHF/6-31G(d).

3. Найдено, что соли N,N-диалкил-1,3-оксатиолан-2-иммония неустойчивы в растворе в присутствии анионных нуклеофилов и превращаются в тиокарбаматы. При алкилировании N-алкил-1,3-оксатиолан-2-иминов эфирами галогенуксусных кислот образующиеся иммониевые соли нестабильны и конечными продуктами являются N-алкил-N-(алкоксикарбонилметил)-S-(2-галогеналкил)тиокарбаматы.

4. Установлено, что взаимодействие N-алкил-N-(алкоксикарбонилметил)-S-(2-галогеналкил)тиокарбаматов с азотистыми нуклеофилами приводит к 1,3-дизамещённым гидантоинам.

5. На основе алкилирования N-алкил-1,3-оксатиолан-2-иминов оксиранами и бромметилкетонами разработаны новые методы синтеза 2-оксазолидинонов и 2-оксазолинонов.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ ИЗЛОЖЕНО В СЛЕДУЮЩИХ РАБОТАХ

Ширяев А.К., Карпеев С.С., Крыслов И.Ю., Моисеев И.К. Алкилирование 2-алкилимино-1,3-оксатиоланов // Известия СНЦ РАН. Химия и химическая технология. 2003. С. 107-111.

Ширяев А.К., Карпеев С.С. Синтез N-(1-адамантил)-2-оксазолидинов из N-(1-адамантил)-1,3-оксатиолан-2-иминов // Известия СНЦ РАН. Химия и химическая технология. 2004. С. 182-184.

Shirayev A.K., Moiseev I.K., Karpeev S.S. Synthesis and cis/trans isomerism of N-alkyl-1,3-oxathiolane-2-imines // ARKIVOC. 2005. Part IV. P. 199-207.

Ширяев А.К., Карпеев С.С., Никалин Д.М. Новый синтез гидантоинов // Известия вузов. Химия и химическая технология. 2005 Т. 48. №10. С. 58-60.

Карпеев С.С., Ширяев А.К., Моисеев И.К. Взаимодействие 2-(1-адамантилимино)-1,3-оксатиоланов с оксиранами // Тез. докл. IX международной научной конференции «Химия и технология каркасных соединений». Волгоград, 2001. С.132-133.

Карпеев С.С., Ширяев А.К. Реакция соли N-(1-адамантил)-N-метил-1,3-оксатиолан-2-иммония с некоторыми нуклеофильными агентами // Тез. докл. международной научно-технической конференции "Перспективы развития химии и практического применения алициклических соединений". Самара, 2004. С. 149.

Ширяев А.К., Головин Е.В., Мощенский Ю.В., Карпеев С.С. Термическая устойчивость N-алкил-1,3-оксатиолан-2-иминов // Тез. докл. международной научно-технической конференции "Перспективы развития химии и практического применения алициклических соединений". Самара, 2004. С. 267.

Карпеев С.С., Ширяев А.К. Исследования алкилирования N-алкил-1,3-оксатиолан-2-иминов // Тез. докл. международной конференции по химии "Основные тенденции развития химии в начале XXI века". Санкт-Петербург, 2009. С. 473.

Размещено на Allbest.ru

...