Синтез, фізико-хімічні та біологічні властивості 2-r-4-метил-6-r’-сульфонілхінолінів

Размещено на http://www.allbest.ru/

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата фармацевтичних наук

Синтез, фізико-хімічні та біологічні властивості 2-r-4-метил-6-r'-сульфонілхінолінів

15.00.02 - фармацевтична хімія та фармакогнозія

Олексієнко Тетяна Олександрівна

Харків - 2013



Дисертацією є рукопис.

Робота виконана на кафедрі медичної хімії Національного фармацевтичного університету Міністерства охорони здоров'я України.

Науковий керівник: доктор хімічних наук, професор ГРИЦЕНКО Іван Семенович Національний фармацевтичний університет, завідувач кафедри медичної хімії

Офіційні опоненти: доктор фармацевтичних наук, професор ДЕМЧЕНКО Анатолій Михайлович Інститут фармакології та токсикології АМН України, завідувач відділом синтезу біологічно активних речовин

доктор хімічних наук, професор СВЄЧНІКОВА Олена Миколаївна Харківський національний педагогічний університет ім. Г. С. Сковороди, завідувач кафедри хімії

Захист відбудеться «21» листопада 2013 р. о 12⁰⁰ годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 64.605.01 при Національному фармацевтичному університеті за адресою: 61002, м. Харків, вул. Пушкінська, 53.

З дисертацією можна ознайомитися в бібліотеці Національного фармацевтичного університету (61168, м. Харків, вул. Блюхера, 4).

Автореферат розісланий «17» жовтня 2013 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради,

професор В. А. Георгіянц



АНОТАЦІЯ

Олексієнко Т. О. Синтез, фізико-хімічні та біологічні властивості 2-R-4-метил-6-R'-сульфонілхінолінів. - На правах рукопису.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата фармацевтичних наук зі спеціальності 15.00.02 - фармацевтична хімія та фармакогнозія. - Національний фармацевтичний університет, Харків, 2013.

Робота присвячена цілеспрямованому пошуку нових біологічно активних речовин серед похідних 2-заміщених 4-метилхінолінів. В результаті цього розроблені оптимальні шляхи синтезу 4-метил-2-хлорохінолін-6-алкіл-(гетери-, арил-)сульфамідів на основі яких одержані 2-алкіл(гетерил-, арил)аміно-4-метилхінолін-6-сульфаміди та деякі сульфопохідні 2-алкокси-4-метилхіноліни. метилхінолін карбонільний нуклеофільний

Вперше проведено порівняльний аналіз методів одержання сульфопохідних 2-аміно-4-метилхінолінів. Показано, що синтез 2-алкокси-4-метилхінолін-6-бензилсульфонів та 2-алкокси-4-метилхінолін-6-фенілсульфамідів найбільш зручно проводити шляхом нуклеофільного заміщення відповідних 4-метил-2-хлорохінолінів, одержаних попереднім заміщенням карбонільної групи відповідних 4-метил-1,2-дигідрохінолін-2-онів.

Вивчена антимікробна, діуретична, гемостатична та антикоагулянтна дія синтезованих сполук та вперше встановлені закономірності зв'язку «структура - активність». Для поглиблених досліджень запропоновано діетиламід 2,7-дихлоро- 4-метилхінолін-6-сульфонової кислоти, який має виражену діуретичну дію.

Ключові слова: синтез, похідні, 4-метилхінолін, 6-сульфонілхінолін, 2-хлорохінолін, 2-амінохінолін, 2-алкоксихінолін, антимікробна активність, діуретична активність, гемостатична активність.



АННОТАЦИЯ

Алексеенко Т. А. Синтез, физико-химические и биологические свойства 2-R-4-метил-6-R'-сульфонилхинолинов. - На правах рукописи.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук по специальности 15.00.02 - фармацевтическая химия и фармакогнозия. - Национальный фармацевтический университет, Харьков, 2013.

Робота посвящена целенаправленному поиску новых биологически активных веществ среди сульфопроизводных 2-замещённых 4-метилхинолинов. В связи с этим разработаны оптимальные пути синтеза 4-метил-2-хлорхинолин-6-алкил-(гетерил-, арил-)сульфамидов и исследованы реакции их дальнейшего взаимодействия с нуклеофилами различной структуры. Показано, что наиболее препаративным методом получения целевых соединений следует считать метод предварительного получения 4-метил-2-хлорхинолин-6-сульфохлорида, путём замещения карбонильной группы 4-метил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-6-сульфохлорида на атом хлора в среде фосфор трихлороксида с его дальнейшим амидированием соответствующими алифатическими, ароматическими и гетероциклическими аминами.

По результатам первичного микробиологического скрининга полученных сульфамидохинолинов выявлены соединения с выраженной противомикробной активностью по отношению к предложенным референс-штамам.

Вперые осуществлён синтез и проведён сравнительный анализ методов получения 2-алкил(арил-, гетерил-)амино-4-метилхинолин-6-сульфамидов и ряда сульфопроизводных 2-алкокси-4-метилхинолинов.

Установлено, что в условиях реакции Ульмана нуклеофильное замещение производных 4-метил-2-хлорхинолин-6-сульфамидов проходит исключительно с образованием целевых 2-ариламино-4-метилхинолин-6-сульфамидов, а для получения соответствующих 2-алкиламино-4-метилхинолин-6-сульфамидов было осуществлено с использованием микроволновой активации. Показана возможность синтеза 2-диметиламино-4-метилхинолин-6-фенилсульфамида путём кипячения исходного 4-метил-2-хлорхинолин-6-фенилсульфамида в среде ДМФА в присутствии 10-кратного избытка калий гидроксида.

Исследованы реакция нуклеофильного замещения 4-метил-2-хлорхинолин- 6-сульфохлорида и 4-метил-2-хлорхинолин-6-сульфамида с некоторыми амидами сульфаниловой кислоты и впервые проанализировано влияние сульфаниламидного фрагмента в положениях С-2 и С-6 хинолинового гетероцикла на антимикробную активность.

Разработаны оптимальные пути синтеза ключевого 4-метил-2-хлорхинолин- 6-бензилсульфона для получения ряда новых производных 2-алкокси-4-метилхинолин-6-бензилсульфонов. Препаративным и более удобным для выполнения можна считать синтез, осуществлённый через стадию образования 2-хлорхинолин-6-сульфиновой кислоты с её дальнейшим алкилированием. С целью сравнения биологической активности в зависимости от заместителя в бензольном кольце также был получен ряд производных 2-алкокси-4-метилхинолин-6-фенилсульфамидов с использованием в качестве исходного вещества 4-метил-2-хлорхинолин- 6-сульфохлорида.

По результатам первичного микробиологического скрининга среди производных 2-алкокси-4-метилхинолин-6-бензилсульфонов выявлены соединения с высокой активностью по отношению к C. albicans, производные 2-алкокси- 4-метилхинолин-6-фенилсульфамиды проявили высокую активность и на их основе проанализированы некоторые закономерности связи «структура - биологическая активность». Кроме того, изучена гемостатическая активность 2-алкокси-4-метилхинолин-6-бензилсульфонов.

С учётом подобия химической структуры известных диуретических средств осуществлён целенаправленный синтез 2,7-дихлор-4-метилхинолин-6-сульфамидов путём амидирования 4-метил-7-хлор-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-6-сульфохлорида алифатическими, ароматическими и гетероциклическими аминами с дальнейшим превращением полученых 4-метил-7-хлор-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-6-сульфамидов в соответствующие 2,7-дихлорхинолины. Исследование их биологических свойств подтвердило наличие выраженной диуретической активности на уровне препарата сравнения, для наиболее активных производных определена острая токсичность. Следует отметить, что 2,7-дихлор-4-метилхинолин-6-алкилсульфамиды оказались более активными чем производные с ароматическими и гетероциклическими заместителями.

По результатам проведенных исследований было предложено наиболее перспективное соединение - диэтиламид 2,7-дихлор-4-метилхинолин-6-сульфоновой кислоты, который проявляет выраженное диуретическое действие и имеет низкую токсичность. Для данного соединения предложены методы идентификации и количественного определения, которые могуть быть использованы при подготовки аналитической норматитивной документации.

Ключевые слова: синтез, производные, 4-метилхинолин, 6-сульфонилхинолин, 2-хлорхинолин, 2-аминохинолин, 2-алкоксихинолин, антимикробная активность, диуретическая активность, гемостатическая активность.



SUMMARY

Oleksienko T. O. Synthesis, physicochemical and biological properties of 2-R-4-methyl-6-R'-sulfonylqinolines. - Manuscript.

The thesis for the Ph. D. in Pharmacy in Specialty 15.00.02 - Pharmaceutical Chemistry and Pharmacognosy. - National University of Pharmacy, Kharkiv, 2013.

This thesis is devoted to the directed search for new biologically active substances among derivatives of 2-substituted 4-methylquinolines. As a result, the optimal ways of synthesis of 4-methyl-2-chloroquinoline-6-alkyl(heteryl-, aryl-)sulfonamides, which served as the basis for obtaining 2-alkyl(heteryl-, aryl-)amino-4-methylquinoline-6-sulfonamides and some 2-alkoxy-4-methylquinoline sulfoderivatives have been developed.

The comparative analysis of obtaining methods of 2-amino-4-methylquinoline sulfoderivatives has been conducted first. It has been shown that the most convenient synthesis of 2-alkoxy-4-methylquinoline-6-benzensulfones and 2-alkoxy-4-methylquinoline- 6-phenylsulfamides is carried out by nucleophilic substitution of corresponding 4-methyl- 2-chloroquinolines, which were obtained by previous substitution of carbonyl group of 4-methyl-1,2-dihydroquinoline-2-ones.

Antimicrobial, diuretic, haemostatic and anticoagulant activity of new compounds has been studied, some structure-activity relationships have been revealed.

As a result, diethylamide of 2,7-dichloro-4-methylquinoline-6-sulfonic acid, which has significant diuretic activity, has been recommended for further biological researches.

Key words: synthesis, derivatives, 4-methylquinoline, 6-sulphonylquinoline, 2-chloroquinoline, 2-aminoquinoline, 2-alkoxyquinoline, antimicrobial activity, diuretic activity, haemostatic activity.



ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Інтенсивний розвиток синтетичних досліджень на основі гетероциклічної системи хіноліну обумовлено широким застосуванням в медичній практиці лікарських препаратів хіноліну природнього та синтетичного походження. Як відомо, похідні хінолінів зарекомендували себе як сполуки з протималярійною, антимікробною, протипухлинною, антиоксидантною, протизапальною активністю та сполуки, на основі яких можна здійснити чисельні хімічні перетворення шляхом введення фармакофорів, які приводять до виникнення нового виду біологічної активності або посилення вже відомого. Перспективними в цьому плані можна вважати сульфопохідні 2-хлорохіноліну, які є зручними проміжними сполуками для створення на їх основі нових біологічно активних сполук, що пояснюється наявністю реакційноздатного атома хлору, а також функціонально та біологічно активної сульфогрупи. Крім того, на сьогодні в літературних джерелах існує досить обмежена кількість даних щодо вивчення та застосування описаних речовин в сучасній медицині.

Враховуючи вищезазначене, одержання ряду біологічно активних сульфопохідних 4-метил-2-хлорохінолінів та 2-R-4-метилхінолінів на їх основі є актуальним та перспективним напрямком досліджень в плані пошуку нових лікарських речовин.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертація виконана відповідно до плану науково-дослідних робіт Національного фармацевтичного університету з проблеми МОЗ України «Хімічний синтез і аналіз біологічно-активних речовин, створення лікарських засобів синтетичного походження» (номер державної реєстрації 0103U000475) та проблемної комісії МОЗ та НАМН України з напрямку «Фармація» (протокол № 47 від 20 червня 2007 р.).

Мета і завдання дослідження. Основною метою роботи є цілеспрямований пошук біологічно активних речовин в ряду похідних 2-R-4-метил-6-R'-сульфонілхінолінів, дослідження фізико-хімічних і фармакологічних властивостей синтезованих сполук та встановлення закономірностей зв'язку «структура - біологічна активність».

Для досягнення зазначеної мети були поставлені наступні завдання:

– розробити оптимальні шляхи синтезу 4-метил-2-хлорохінолін-6-алкіл-(гетерил-, арил-)сульфамідів.

– розробити методики синтезу сульфопохідних 2-алкіл(арил-,гетерил-)аміно- 4-метилхінолінів та 2-алкокси-4-метилхінолінів.

- вивчити фізико-хімічні властивості та дослідити фармакологічну активність синтезованих сполук, а також проаналізувати зв'язок «структура - активність».

– виділити найбільш перспективні біологічно активні сполуки для поглиблених фармакологічних досліджень та розробити для них методи якісного та кількісного аналізу.

Об'єкт дослідження - синтез, вивчення фізико-хімічних та фармакологічних властивостей сульфопохідних 2-R-4-метилхінолінів.

Предмет дослідження - розробка методів синтезу, вивчення фізико-хімічних і біологічних властивостей похідних сульфамідів і сульфонів 2-R-4-метилхінолінів, встановлення будови синтезованих речовин методами УФ-, ІЧ-, ЯМР ¹Н-спектроскопії, планування фармакологічного скринінгу, встановлення можливих закономірностей зв'язку «структура - активність» в ряду синтезованих сполук.

Методи дослідження - органічний синтез, хімічні та фізико-хімічні методи аналізу органічних сполук (температура плавлення, елементний аналіз, УФ-, ІЧ-, ЯМР ¹Н -спектроскопія, мас-спектрометрія, хроматографія в тонкому шарі сорбенту (ТШХ)), методи дослідження біологічної активності сполук.

Наукова новизна одержаних результатів. Розроблено препаративні методики синтезу ряду нових арил- та алкіламідів 4-метил-2-хлорохінолін-6-сульфокислоти на основі 1,2-дигідрохінолін-2-ону.

Уперше доведено, що амідування 4-метил-2-хлорохінолін-6-сульфохлориду відповідними ароматичними, аліфатичними та гетероциклічними амінами перебігає з утворенням 4-метил-2-хлорохінолін-6-сульфамідів.

Уперше досліджено реакцію синтезу 2,7-дихлоро-4-метилхінолін-6-сульфамідів. Відпрацьовано оптимальні умови одержання цільових сульфамідів шляхом попереднього амідування 4-метил-7-хлоро-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-6-сульфохлориду з подальшим перетворенням у відповідні аміди 2,7-дихлоро-4-метилхінолін-6-сульфокислоти.

Уперше досліджено реакцію нуклеофільного заміщення сульфопохідних 4-метил-2-хлорохінолін-6-сульфамідів з ароматичними, аліфатичними, гетероциклічними амінами та деякими алкоксидами в різних умовах. Доведена можливість одержання 2-ариламіно-4-метилхінолін-6-сульфамідів в умовах реакції Ульмана. Встановлено, що 2-алкіл-(гетерил-)аміно-4-метилхінолін-6-сульфаміди найбільш доцільно одержувати в умовах мікрохвильової активації.

Уперше одержано ряд похідних 2-алкокси-4-метилхінолін-6-бензилсульфону шляхом алкілування 4-метил-2-хлорохінолін-6-сульфінової кислоти та подальшою взаємодією утвореного 4-метил-2-хлорохінолін-6-бензилсульфону з відповідними алкоксидами.

В процесі виконання роботи синтезовано 85 нових сполук, серед яких знайдені речовини з антимікробною, діуретичною та гемостатичною дією, а також виявлені закономірності зв'язку біологічної дії синтезованих сполук від їх хімічної структури.

Наукова новизна результатів дослідження підтверджена патентом України на корисну модель № 75945.

Практичне значення одержаних результатів. Розроблені методики синтезу та досліджені закономірності зв'язку «структура - активність» можуть бути використані для подальшого цілеспрямованого пошуку біологічно активних речовин з антимікробною, діуретичною та гемостатичною активністю серед похідних сульфонів та сульфамідів 2-R-4-метилхінолінів.

Результати наукових досліджень впроваджено в науково-дослідний та навчальний процес кафедри технології органічних речовин та фармацевтичних препаратів ДВНЗ «Український державний хіміко-технологічний університет», науково-дослідної лабораторії «Синтез біологічно активних речовин» Херсонського державного університету, кафедри хімічних технологій і біохімічного синтезу Херсонського національного технічного університету, кафедри медичної та біоорганічної хімії Харківського національного медичного університету, кафедри технології біологічно активних сполук, фармації та біотехнології Національного університету «Львівська політехніка», кафедри органічної та біоорганічної хімії Запорізького державного медичного університету.

За результатами досліджень запропоновано для поглибленого фармакологічного дослідження діетиламід 2,7-дихлоро-4-метилхінолін-6-сульфонової кислоти, який проявляє виражену діуретичну активність (патент України на корисну модель № 75945 від 25.12.2012).

Особистий внесок здобувача. Автором особисто проведено літературно-патентний пошук джерел інформації за темою дисертаційної роботи, виконано експериментальну синтетичну частину роботи, здійснено інтерпретацію ЯМР ¹Н-, ІЧ-, УФ- та мас-спектрів одержаних сполук, узагальнено результати біологічних досліджень, а також проведено аналіз зв'язку «будова - фармакологічна активність».

Апробація результатів дисертації. Основний зміст дисертації доповідався на Symposium on Advanced Science in Organic Chemistry (Крим, 2010), VII Національному з'їзді фармацевтів України: сьогодення та майбутнє України (Харків, 2010), XXII Українській конференції з органічної хімії (Ужгород, 2010), ХХІХ Всеукраїнській науково-практичній конференції з міжнародною участю «Ліки людині» (Харків, 2012), Всеукраїнській науково-практичній конференції студентів та молодих вчених «Актуальні питання створення нових лікарських засобів» (Харків, 2012), ІІ Всеукраїнській науково-практичній конференції молодих учених та студентів «Здобутки та перспективи розвитку фармацевтичної та медичної галузі в сучасному світі» (Луганськ, 2012).

Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 15 наукових праць, з них 6 статей у фахових наукових виданнях, 8 тез доповідей, одержано 1 патент на корисну модель.

Структура дисертації. Дисертаційна робота складається зі вступу, огляду літератури, чотирьох розділів експериментальної частини, загальних висновків, списку літературних джерел, додатків. Загальний обсяг дисертації складає 151 сторінку. Робота ілюстрована 51 схемою, 19 рисунками і 21 таблицею. Перелік використаних літературних джерел містить 232 найменувань, з яких 194 - іноземні.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

У вступі дисертації зазначена актуальність обраного напрямку дослідження, сформульовані мета та задачі роботи, виділені основні об'єкти дослідження, а також відзначено наукову новизну та практичне значення одержаних результатів.

Розділ 1. Синтез та біологічна активність похідних 2-заміщених хінолінів представляє собою огляд наукової літератури, в якому представлені та систематизовані дані щодо методів синтезу похідних 2-хлорохінолінів, 2-амінохінолінів, 2-алкоксихінолінів та 2-тіохінолінів, проаналізовані їх хімічні властивості та фармакологічна активність, а також зазначене їх розповсюдження в природі.

Розділ 2. Синтез 4-метил-2-хлорохінолін-6-сульфамідів, їх фізико-хімічні властивості та антимікробна активність. За результатами попередніх досліджень, проведених на кафедрі медичної хімії Національного фармацевтичного університету, було показано, що 4-метил-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-6-алкілсульфаміди проявляють протимікробну активність. Продовжуючи цілеспрямовані дослідження в області хімії сульфопохідних хінолінів, нами були одержані відповідні хіноліни, які в другому положенні гетероциклу замість карбонільної групи містять атом хлору, а також проведено вивчення їх антимікробної активності.

Як вихідну сполуку для синтезу 4-метил-2-хлорохінолін-6-сульфамідів було використано 4-метил-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-6-сульфохлорид, одержаний сульфохлоруванням хінолону 3, одержаного в процесі конденсації аніліну 1 з ацетооцтовим естером за методом Кнорра та подальшою гетероциклізацією в середовищі концентрованої сульфатної кислоти аніліду 2 (схема 1):

Схема 1

За методом А, нами спочатку проводилось амідування сульфохлориду з наступною заміною карбонільної групи в положенні 2 на атом хлору. Реакція амідування перебігає при нагріванні сульфохлориду 4 з відповідними амінами в середовищі етанолу в присутності триетиламіну при температурі 100-110 ^оС. Синтез алкілсульфамідів 5а-в проводили в середовищі ДМФА, шляхом насичення реакційної суміші газоподібними амоніаком, метиламіном та диметиламіном відповідно при охолодженні реакційної суміші. Роль акцептора хлороводню виконував надлишок аміну. Подальше кип'ятіння сульфамідів 5а-о в надлишку фосфор трихлороксиду протягом 30 хвилин приводить до утворення цільових 4-метил-2-хлорохінолін-6-алкіл-(гетерил-, арил-)сульфамідів 7а-о з виходом 68-75%.

Для синтезу цільових 4-метил-2-хлорохінолін-6-сульфамідів 7а-о розроблено два методи, які є досить схожими між собою, але відрізняються тим, на якому етапі застосовується POCl₃ (схема 2):

Схема 2

Метод Б передбачає першочергове введення в друге положення хінолінового гетероциклу атома хлору з наступним амідуванням 2-хлорохінолін-6-сульфохлориду 6.

Заміщення карбонільної групи на атом хлору проводили шляхом кип'ятіння хінолону 4 з надлишком фосфор трихлороксидом протягом 30 хвилин. Вихід сполуки становив 91%. Для підтвердження структури сполуки 6 було одержано відповідний диметиламід 4-метил-2-хлорохінолін-6-сульфокислоти 7в, будову якого доведено за допомогою ЯМР ¹Н-спектроскопії (рис. 1).

Так, ЯМР ¹Н-спектр диметиламіду 4-метил-2-хлорохінолін-6-сульфокислоти (7в) містить синглетний сигнал протона в С-3 положенні хінолінового гетероциклу при 7,66 м. ч., синглет метильної групи в четвертому положенню проявляється при 2,77 м. ч., на відміну від положення синглетів диметиламіду 4-метил-1,2-дигідрохінолін-2-он-6-сульфокислоти (5в), у якого сигнал протону в С-3 положенні та сигнал протонів метильної групи проявляються в більш сильних полях при 6,52 м. ч. та 2,46 м. ч. відповідно. Це безперечно вказує на наявність у структурі 2-хлорохіноліну р-ароматичної системи в результаті чого вона стає діатропною.

Рис. 1. ЯМР ¹Н-спектр диметиламіду 4-метил-2-хлорохінолін-6-сульфокислоти 7в.

Аналогічно, взаємодією 4-метил-2-хлорохінолін-6-сульфохлориду з алкіл(арил-, гетерил-)амінами одержані відповідні 4-метил-2-хлорохінолін-6-N-алкіл(арил-, гетерил-)сульфаміди 7а-о.

З метою розширення ряду біологічно активних сполук з антимікробною дією та вивчення взаємозв'язку «структура-активність» у реакції амідування нами були використані як амінна компонента окремі сульфаніламіди. При цьому виходи цільових 4-метил-2-хлорохінолін-6-арилсульфамідів (7п-у) склали 74-92%.

Порівнюючи результати експериментальних досліджень за методом А та методом Б, більш зручним слід вважати метод Б, який дозволяє отримати кінцеві продукти з виходом 74-96%. Крім того, застосування в методі А на кінцевій стадії POCl₃ призводить до утворення домішок в продуктах реакції за рахунок процесів окислення, серед яких присутні продукти осмолення, які важко ідентифікувати.

Структура та індивідуальність сполук 7а-у підтверджена даними ЯМР ¹Н-спектроскопії, чистота проходження реакції контролювалися тонкошаровою хроматографією. Структура деяких сполук підтверджена методом мас-спектрометрії.

Враховуюючи структурну особливість одержаних сполук, їх подібність відомим протимікробним засобам, а також результати попередніх досліджень, синтезовані 4-метил-2-хлорохінолін-6-алкіл(гетерил-, арил-)сульфаміди 7а-у були вивчені на наявність антимікробної активності по відношенню до стандартних референс-штамів мікроорганізмів: S. aureus, E. coli, P. aeruginosa, B. subtilis, С. albicans та P. vulgaris. Дослідження проводили на базі Інституту мікробіології та імунології ім. І. І. Мечникова під керівництвом к.б.н. Осолодченко Т. П. методом дифузії в агар (метод «колодязів»). Урахування результатів проводили шляхом вимірювання зон затримки росту.

Одержані результати первинного мікробіологічного скринінгу показали, що більшість сполук серед 6-алкілсульфамідів 7а-м виявились неактивними відносно P. aeruginosa, С. albicans, P. vulgaris, але вийнятком стали сполуки у яких присутні невеликі за довжиною вуглеводневі замісники (С₁-С₃) в сульфамідному фрагменті, зокрема, 7в-є. Всі алкілсульфаміди проявили низьку чутливість до штамів S. aureus, E. coli, але виявились більш активним відносно B. subtilis.

При порівнянні одержаних результатів з активністю 4-метил-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-6-алкілсульфамідами 5а-м, можна константувати той факт, що перехід від хінолін-2-онової структури до 2-хлорохінолінової не приводить до помітного посилення антимікробної активності в ряду досліджуваних сполук.

Слід зазначити, що в ряду 4-метил-2-хлорохінолін-6-арилсульфамідів 7п-у спостерігається підвищення протимікробної активності відносно грампозитивних та грамнегативних мікроорганізмів в порівнянні з їх аліфатичними аналогами.

Розділ 3. Методи синтезу, фізико-хімічні властивості та антимікробна активність 2-аміно-4-метилхінолін-6-сульфамідів. З метою дослідження реакційної здатності 4-метил-2-хлорохінолін-6-сульфамідів та пошуку на їх основі нових біологічно активних речовин цікавим було одержати ряд 2-арил-(алкіл-, гетерил-)амінохінолінів.

Для одержання цільових 2-ариламіно-4-метилхінолін-6-сульфамідів як вихідну сполуку було використано 4-метил-2-хлорохінолін-6-фенілсульфамід 7н. З метою відпрацювання умов перебігу реакції були проведені багаточисленні спроби взаємодії 2-хлорохіноліну з еквівалентною кількістю ариламіну або з його надлишком без розчинника, в середовищі етанолу, ізопропанолу, диметилформаміду при нагріванні, а також в спиртовому розчині калій гідроксиду при нагріванні. Але одержати цільові сполуки не вдалось. Так, синтез 2-ариламінохінолінів було здійснено за реакцією Ульмана (метод І) при нагріванні 4-метил-2-хлорохінолін- 6-сульфаміду 7н з ариламінами в співвідношенні 1:3 в середовищі ДМФА протягом 2 годин з додаванням каталізатора міді або купрум(ІІ)оксиду (схема 3). Вихід продукту 8а-е склав 68-86%.

Крім того, нами було встановлено, що заміщення атома хлору на залишок ариламінів відбувається при нагріванні 4-метил-2-хлорохінолін-6-сульфаміду 7н з незначним надлишком ароматичного аміну в середовищі етанолу та додаванні еквімолярної кількості концентрованої хлороводневої кислоти (метод ІІ). Реакція перебігає протягом 6 годин. При цьому вихід цільових 2-ариламіно-4-метилхінолін-6-фенілсульфамідів 8а-е склав 63-77%. У разі використання м-нітроаніліну або м-хлораніліну тривалість реакції нуклеофільного заміщення знижується до 5 годин, збільшення її тривалості на вихід сполук 8г та 8е не впливає.

Схема 3

З наведених реакцій синтезу, метод І дозволяє отримати цільові продукти з більшим виходом, але при цьому необхідно використовувати трикратний надлишок відповідного ароматичного аміну. При застосуванні методу ІІ, всі вихідні сполуки використовують в еквімолярній кількості до вихідного 2-хлорохіноліну 7н, але при цьому нагрівання реакційної суміші тривало 6 годин.

Аналізуючи результати попередніх досліджень, цікавим було здійснити реакцію нуклеофільного заміщення з амідами сульфанілової кислоти. Синтез цільових 9а-д проводили за реакцією Ульмана, використовуючи як вихідну речовину 4-метил- 2-хлорохінолін-6-сульфамід 7а, структура якого є близькою до структури сульфамідних препаратів (схема 4). Реакція тривала 4 години. Вихід продуктів склав 68-87%.

Схема 4



У зв'язку зі зниженням нуклеофільних властивостей амідів сульфанілової кислоти за рахунок електроноакцепторних властивостей сульфамідної групи, отримати цільові продукти за методом ІІ нам не вдалось.

З метою подальшого вивчення реакційної здатності 4-метил-2-хлорохінолінів та дослідження зв'язку «структура-активність» було одержано ряд 2-алкіламінохінолінів.

Заміщення атома хлору в структурі хіноліну на аміногрупу при нагріванні з надлишком аліфатичного аміну або в середовищі розчинника має проходити значно легше на відміну від ароматичних амінів, що пов'язано з їх більш високою основністю. Але при спробі проведення реакції в даних умовах, а також в умовах реакції Ульмана та її можливих модифікацій, або в присутності кислоти хлороводневої були виділені вихідні 4-метил-2-хлорохінолін-6-сульфаміди або 4-метил-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-6-сульфаміди (схема 5).

Схема 5

Аналізуючи вищезазначене, а також враховуючи дані літературних джерел, синтез 2-алкіламіно-4-метилхінолінів 10а-и нами було запропоновано здійснити із застосуванням мікрохвильового випромінювання. Реакцію проводили з використанням реакторів Emrys^TM Initiator з частотою випромінювання 2,45 ГГц у закритих реакційних сосудах. Так, взаємодією 4-метил-2-хлорохінолін-6-сульфамідів з еквівалентною кількістю відповідного аліфатичного або гетероциклічного аміну в середовищі н-бутанолу в умовах мікрохвильової активації було одержано ряд цільових 2-алкіламінохінолінів 10а-и з виходом 64-89% (схема 6). Реакція проходила при 160 ^оС та при потужності 250 Вт протягом 30-45 хвилин, тиск реакційної суміші досягав 6 Бар.

Схема 6

З метою порівняння впливу мікрохвильового випромінювання на перебіг реакції нуклеофільного заміщення паралельно було проведено взаємодію вихідних 2-хлорохінолінів з надлишком відповідних аліфатичних амінів без розчинника, а також в середовищі н-бутанолу або ДМФА в присутності еквімолярної кількості алкіламіну в аналогічних умовах без використання мікрохвильової активації. За результатами дослідження слід відзначити, що через 30-45 хвилин з реакційної суміші були виділені вихідні 4-метил-2-хлорохінолін-6-сульфаміди в усіх трьох випадках. Але збільшуючи тривалість реакції до 5 годин, а в умовах н-бутанолу до 7 годин, нам вдалось одержати цільові 2-алкіламінохіноліни з дещо нижчим виходом (35-45%) ніж в умовах мікрохвильового випромінювання. На відміну від спектрів 2-ариламіно-4-метилхінолін-6-сульфамідів в спектрах 2-алкіламіно-4-метилхінолін-6-сульфамідів сигнали протонів аміногрупи по С-2 положенню хінолінового гетероциклу (10а-г, ж-и) проявляються у вигляді триплетів (рис. 2), у сполуках 10д-є - сигнал даного протону відсутній, що пояснюється структурою аліфатичного та гетероциклічного аміну.



Рис. 2. ЯМР ¹Н-спектр 2-бутиламіно-4-метилхінолін-6-метоксифенілсульфаміду (10г).

Слід зазначити, що синтез 2-диметиламіно-4-метилхінолін-6-фенілсульфаміду 10є вдалось провести за інших умов (схема 7), а саме кип'ятінням 4-метил-2-хлорохінолін-6-фенілсульфаміду 7н протягом 4 годин в середовищі ДМФА в присутності 10-кратного надлишку калій гідроксиду. Вихід сполуки 10є в даних умовах склав 53%, що значно нижче, ніж в умовах мікрохвильової активації. Структуру кінцевого продукту підтверджено даними ЯМР ¹Н-спектроскопії та мас-спектрометрії.

Схема 7



Згідно з одержаними результатами первинного мікробіологічного скринінгу встановлено, що всі досліджувані сполуки проявили активність відносно грампозитивних мікроорганізмів та досить різноманітну відносно запропонованих грамнегативних штамів. Так, заміщення атома хлору на ароматичні аміни сприяє підвищенню протимікробної активності відносно S. aureus, E. coli, B. subtilis, P. vulgaris, C. albicans, вийнятком стала P. aeruginosa, відносно якої сульфаміди 8а-е показали відсутність зон затримки росту. Введення в С-2 положення 4-метилхінолін-6-сульфамідів деяких амідів сульфанілової кислоти (9а-д) приводить до підвищення активності відносно запропонованих штамів та виникнення слабкої (9б-г) та середньої (9д) активності по відношенню до грамнегативного P. aeruginosa, але спостерігається її зниження до C. albicans. В ряду 2-алкіламіно-4-метилхінолін-6-сульфамідів (10а-и), на відміну від 2-ариламінохінолінів, спостерігається підвищення активності до P. aeruginosa, при цьому втрачається активність сполук 10а, 10в на грамнегативні E. coli та P. vulgaris, а 10д та 10е - на P. vulgaris.

Рис. 3. Порівняльна характеристика протимікробної активності сульфамідопохідних 4-метилхінолінів 7п-у та 9а-д.



Додатково було досліджено вплив положення сульфаніламідного фрагменту в структурі 4-метилхіноліну на протимікробну активність методом серійних розведень, використовуючи як препарат порівняння фурацилін та сульфаніламід (рис. 3). Так, сполуки 9б-д виявились більш активними за 7п-у відносно грампозитивних мікроорганізмів S. aureus, B. subtilis та грамнегативних P. vulgaris та E. coli, але менш активними відносно грамнегативних P. aeruginosa.

Розділ 4. Синтез бензилсульфоніл-2-алкоксихінолінів та фенілсульфамід- 2-алкоксихінолінів, їх фізико-хімічні властивості та біологічна активність. Продовжуючи цілеспрямовані дослідження в області хімії сульфопохідних хінолінів, було цікавим одержати ряд сульфо- та сульфамідо похідних 2-алкоксихінолінів.

З метою одержання відповідних 6-сульфонілхінолінів нами було обрано зручний спосіб, який ґрунтується на алкілуванні сульфінової кислоти 11, яку було одержано відновленням сульфохлориду при нагріванні в водному середовищі з натрій сульфітом у присутності натрій гідрокарбонату та подальшим підкисленням хлористоводневою кислотою.

Синтез цільових 2-алкокси-4-метилхінолін-6-бензилсульфонів 15а-з нами було здійснено двома методами (схема 8). Так, згідно з методом А було проведено реакцію алкілування 4-метил-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-6-сульфінової кислоти 11, шляхом її нагрівання з бензилхлоридом в системі ДМСО / К₂СО₃ при 80 ^оС протягом 2 год. В результаті реакції одержано 6-бензилсульфоніл-4-метил-1,2-дигідрохінолін-2-он 12 з виходом 72 %. Подальше кип'ятіння сполуки 12 в середовищі POCl₃ приводить до утворення відповідного 6-бензилсульфоніл-4-метил-2-хлорохіноліну 14 з виходом 76%.

За методом Б спочатку нами було одержано 4-метил-2-хлорохінолін-6-сульфінову кислоту 13, шляхом кип'ятіння вихідної сполуки 11 в надлишку фосфор трихлороксиду. Для подальшого синтезу сполуку 13 використовували без попередньої очистки.



Схема 8

Алкілування 2-хлорохінолін-6-сульфінової кислоти 13 проводилось аналогічно умовам методу А. В результаті реакції одержано відповідний 6-бензилсульфоніл-4-метил-2-хлорохінолін 14 із значно більшим виходом (92%). Структуру одержаної сполуки підтверджено даними ЯМР¹Н-спектроскопії.

Подальший синтез цільових 2-алкоксихінолінів проводили шляхом кип'ятіння 4-метил-2-хлорохінолін-6-бензилсульфону 14 у відповідному спиртовому середовищі протягом 2 годин в присутності натрій алкоксиду. В результаті реакції були одержані 2-алкокси-4-метилхінолін-6-бензилсульфони 15а-з. Слід зазначити, що з подовженням вуглеводного радикалу відповідного спирту, тривалість нагрівання реакційної суміші збільшувалась, що пов'язано з фізико-хімічними властивостями даних спиртів.

Розширюючи ряд біологічно активних сполук серед похідних сульфаніламідохінолінів нами були одержані відповідні 2-алкокси-4-метилхінолін-6-фенілсульфаміди 16а-з.

Реакція нагрівання вихідного 4-метил-2-хлорохінолін-6-фенілсульфаміду 7н в середовищі відповідного спиртового розчинника в присутності натрію алкоксиду протягом 2-4 годин супроводжувалась утворенням цільових 2-алкокси-4-метилхінолін-6-фенілсульфамідів (схема 9).

Схема 9

Структура та індивідуальність 2-алкоксихінолінів 15а-з та 16а-з підтверджена даними ЯМР ¹Н-спектроскопії, чистота синтезованих речовин контролювалась ТШХ.

Cинтезовані 2-алкокси-4-метилхінолін-6-бензилсульфони 15а-з та 2-алкокси- 4-метилхінолін-6-фенілсульфаміди 16а-з були піддані фармакологічному скринінгу на наявність антимікробної активності по відношенню до стандартних референс-штамів мікроорганізмів: S. aureus, E. coli, P. aeruginosa, B. subtilis, С. albicans та P. vulgaris.

З результатів слідує, що перехід від хінолін-2-онової структури до 2-алкоксихінолінової в ряду 6-бензилсульфоніл-4-метил-1,2-дигідрохінолін-2-ону призводить до помітного посилення антимікробної активності відносно грамнегативних мікроорганізмів у яких присутні невеликі за довжиною вуглеводневі замісники (С₃-С₄) та виникнення високої протигрибкової активності по відношенню до С. albicans, при цьому подовження ланцюга призводить до незначного зниження даної активності.

Заміщення атома хлору в 4-метил-2-хлорохінолін-6-фенілсульфаміді 7н на алкоксигрупу призводить до підвищення протимікробної активності відносно S. aureus, B. subtilis, E. coli та C. albicans. Сполуки з розгалуженим замісником (16г, 16е, 16ж), також виявились більш активними в порівнянні зі сполукою 7н відносно грампозитивних мікроорганізмів, але виявились неактивними відносно грамнегативних мікроорганізмів та C. albicans.

Для 2-алкокси-4-метилхінолін-6-бензилсульфонів 15а-з додатково було проведено скринінгове дослідження гемостатичної та антикоагулянтної активності в науково-дослідній лабораторії НФаУ по морфофункціональним дослідженням під керівництвом професора Малоштан Л.М.

Оцінка впливу одержаних сполук на процеси згортання крові здійснювалася за методикою Альтгаузена in vitro з урахуванням швидкості спонтанної появи перших ниток фібрину в краплі крові. Як препарати порівняння використовувалися природний антикоагулянт гепарин і гемостатик е-амінокапронова кислота.

Виявлено, що 2-алкокси-4-метилхінолін-6-бензилсульфони 15а-з проявляють виражену гемостатичну дію по відношенню до контролю та перевищують її на 19-42% (рис. 5).

Рис. 5. Вплив 2-алкокси-4-метилхінолін-6-бензилсульфону на час згортання крові.

При цьому у ряду похідних з і-пропільним (15г), і-бутильним (15е), і-аміловим (15ж) замісниками спостерігається зменшення часу згортання крові по відношенню до контролю та незначне збільшення часу згортання крові по відношенню до сполук 15в, 15д, 15є з нерозгалуженими замісниками. Разом з тим, всі досліджувані речовини поступаються за гемостатичною активністю е-амінокапроновій кислоті, причому їх активність знижується з подовженням аліфатичного ланцюга.

5. Пошук нових засобів з діуретичною активністю серед похідних сульфамідів 2,7-дихлорохінолінів. Велика кількість сполук, які мають у своїй структурі незаміщений сульфамідний фрагмент -SO₂NH₂, проявляють діуретичний ефект. На цій основі було створено ряд лікарських препаратів з діуретичною активністю, які широко використовують для лікування порушень функції нирок (I).

Позитивні результати на наявність діуретичної активності було одержано при скринінгових біологічних дослідженнях серії похідних 4-метил-7-хлор-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-6-сульфамідів (ІІ), синтезованих на кафедрі медичної хімії Національного фармацевтичного університету, які мають структурну схожість з представниками тіазидних діуретиків.

Продовжуючи дослідження в напрямку вивчення фізико-хімічних властивостей та біологічної активності похідних сульфамідів 4-метил-2-хлорохінолінів цікавим було створити ряд 2,7-дихлоро-4-метилхінолін-6-сульфамідів та порівняти їх вплив на видільну функцію нирок.

Для одержання 2,7-дихлоро-4-метилхінолін-6-сульфохлориду 20 нами було застосовано відомий метод циклоконденсації за Кнорром (схема 10), використовуючи як вихідні сполуки м-хлоранілін 17 та ацетооцтовий естер.



Схема 10

Подальшу циклізацію одержаного аніліду 18 проводили в середовищі концентрованої сульфатної кислоти, а сульфохлорування 7-хлоро-1,2-дигідрохінолін-2-ону 19 в надлишку кислоти хлорсульфонової з подальшим додаванням тіонілхлориду.

Для синтезу цільових 2,7-дихлоро-4-метилхінолін-6-сульфамідів нами було запропоновано два методи (схема 11) з використанням вихідної сполуки 4-метил-7-хлоро-1,2-дигідрохінолін-6-сульфохлориду 20.

Метод А передбачає попереднє амідування сульфохлориду з подальшим заміщення карбонільної групи на атом хлору. Так, нагріванням сульфохлориду 20 з аліфатичними, ароматичними, гетероциклічними амінами в спиртовому середовищі в присутності триетиламіну при 100-110 ^оС, одержано ряд 4-метил-7-хлоро-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-6-сульфамідів. Метиламід, амід та диметиламід 2,7-дихлоро- 4-метилхінолін-6-сульфокислоти 23б,в,і синтезовані шляхом насичення реакційної суміші 4-метил-7-хлоро-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-6-сульфохлориду 20 в середовищі ДМФА відповідними газоподібними амінами при охолодженні.

Перетворення 1,2-дигідрохінолін-2-онів 21а-й у відповідні 2-хлорохіноліни 23а-й проводили шляхом їх кип'ятіння в середовищі POCl₃ протягом 20-30 хвилин. В результаті реакції одержано ряд цільових сполук з виходом 65-94%.

Згідно з методом Б, на першій стадії було одержано 2,7-дихлоро-4-метилхінолін-6-сульфохлорид 22 кип'ятінням дигідрохінолін-2-ону в середовищі POCl₃ протягом 30 хвилин.

Подальшим амідуванням 2,7-дихлорохінолін-6-сульфохлориду 22 в середовищі ДМФА або в середовиші етанолу в присутності акцептора хлористого водню, або в надлишку відповідного аміну вдалось одержати лише 2,7-дихлоро-4-метилхінолін- 6-алкілсульфаміди 23б-в, 23д, 23і але з низьким виходом, що пов'язано з фізико-хімічними властивостями вихідного сульфохлориду 22.

Схема 11

Рис. 6. Результати вивчення діуретичної активності 2,7-дихлоро-4-метилхінолін- 6-сульфамідів (23а-й).



Дослідження діуретичної активності синтезованих сполук 23а-й проводили на кафедрі фармакотерапії Національного фармацевтичного університету під керівництвом проф. Б. А. Самури. Активність вивчалась на білих щурах лінії Вістар масою 150-180 г за методом Є.Б. Берхіна.

Аналіз одержаних результатів показує, що 2,7-дихлоро-4-метилхінолін-6-сульфаміди 23а-й проявляють виражену діуретичну активність. З діаграми (рис. 6) видно, що в ряду досліджуваних похідних 23а-й діуретична активність знижується в період з 2 до 4 годин, вийнятком стали деякі 6-алкілсульфаміди 23б, 23і, 23д, активність яких з часом зростає та перевищує активність препарата порівняння - гідрохлортіазиду на 10,7%, 20,8%, 25,5% відповідно. Найбільше зниження активності спостерігається при дії сполук 23в, 23е, 23й, майже не змінюється активність у сполук 23ж, 23з.

Для найбільш перспективних сполук 23б, 23і, 23д було проведено визначення гострої токсичності. Результати свідчить про низьку токсичність аналізованих сполук (LD₅₀ > 5000 мг/кг), тобто за загальноприйнятою класифікацією Сидорова вони належать до VІ класу - відносно нешкідливі речовини. Цей факт вигідно відрізняє ці речовини від препарату порівняння гідрохлортіазиду, гостра токсичність якого складає 1175 мг/кг, і свідчить про доцільність та перспективність 2,7-дихлоро-4-метилхінолін-6-сульфамідів для подальшого вивчення та пошуку нових БАР з діуретичною активністю.

За результатами проведених досліджень для поглибленого фармакологічного дослідження запропоновано діетиламід 2,7-дихлоро-4-метилхінолін-6-сульфокислоти 23д, який проявляє виражену діуретичну дію та має низьку токсичність (захищено патентом України на корисну модель). Для зазначеної сполуки запропоновані спектральні та хімічні методи ідентифікації та чистоти субстанції, а також розроблена методика визначення кількісного вмісту діючої речовини в субстанції діетиламід 2,7-дихлоро-4-метилхінолін-6-сульфокислоти, які можуть бути використані при розробці АНД.



ВИСНОВКИ

У дисертаційній роботі вперше наведено експериментально-теоретичне узагальнення та запропоновано вирішення наукової задачі, що полягає в цілеспрямованому синтезі біологічно активних речовин у ряду похідних 2-R-4-метил-6-R'-сульфонілхінолінів, які поєднують у своїй структурі молекулу хіноліну та сульфамідний фрагмент або сульфогрупу. Досліджено фізико-хімічні та фармакологічні властивості синтезованих сполук та встановлено закономірності зв'язку «структура - біологічна активність».

1. З метою пошуку нових біологічно активних речовин серед 2-заміщених 4-метилхінолінів одержано ряд нових похідних 4-метил-2-хлорохінолін-6-арил(алкіл-, гетерил)сульфамідів, 2-алкіл(гетерил-, арил-)аміно-4-метилхінолін-6-сульфамідів та ряд сульфопохідних 2-алкокси-4-метилхінолінів.

2. Розроблені методики синтезу амідів 4-метил-2-хлорохінолін- та 2,7-дихлоро- 4-метилхінолін-6-сульфонової кислоти на основі 2-оксо-1,2-дигідрохінолін-6-сульфохлориду. Встановлено, що найбільш доцільним методом одержання цільових 2-хлорохінолін-6-сульфамідів є попереднє введення атома хлору в друге положення хінолінового гетероциклу з наступним амідуванням відповідними амінами.

3. Вперше здійснено синтез та проведено порівняльний аналіз методів одержання сульфопохідних 2-аміно-4-метилхінолінів. На підставі одержаних результатів встановлено, що в умовах реакції Ульмана шляхом нуклеофільного заміщення похідних 4-метил-2-хлорохінолін-6-сульфамідів одержують цільові 2-ариламінохіноліни. Синтез цільових 2-алкіламіно-4-метилхінолін-6-сульфамідів було одержано в умовах мікрохвильової активації.

4. Вперше встановлено, що препаративним методом синтезу 2-алкоксихінолін- 6-бензилсульфонів є реакція алкілування 2-хлорохінолін-6-сульфінової кислоти з її подальшою взаємодією з відповідними алкоксидами. Проведено експериментальне вивчення впливу синтезованих сульфонів на систему згортання крові та встановлено, що всі сполуки проявляють слабку гемостатичну активність.

5. В процесі виконання роботи синтезовано 85 нових сполук, хімічна будова яких підтверджена даними ЯМР¹Н-спектроскопії, мас-спектрометрії, для деяких з них проведено ІЧ- та УФ-спектрофотометрію, чистота контролювалася ТШХ.

6. Досліджено протимікробну та протигрибкову активність сульфопохідних 2-R-4-метилхінолінів та встановлено наявність у більшості сполук помірної та високої антибактеріальної дії. Вперше встановлені закономірності зв'язку «структура-біологічна активність».

7. Вивчено діуретичну активність синтезованих 2,7-дихлоро-4-метилхінолін- 6-сульфамідів. Для деяких сполук виявлено наявність вираженої дії, яка перевищує активність гідрохлортіазиду. Проаналізована закономірність зв'язку «структура - біологічна дія».

8. Для подальших фармакологічних досліджень рекомендовано діетиламід 2,7-дихлоро-4-метилхінолін-6-сульфокислоти, який при низькій токсичності проявляє виражену діуретичну дію. Запропоновані методики визначення тотожності та кількісного вмісту основної речовини в субстанції, які можуть бути використані при підготовці аналітичної нормативної документації.



СПИСОК ОПУБЛІКОВАНИХ ПРАЦЬ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Синтез біологічно активних речовин з антимікробною активністю в ряду 4-метил-2-хлорхінолін-6-алкілсульфамідів / І. С. Гриценко, Т. О. Олексієнко, В. О. Зубков, Т. О. Цапко // Вісник фармації. - 2011. - №2(66). - С. 24-28. (Особистий внесок - здійснення синтезу, аналіз результатів фізико-хімічних та мікробіологічних досліджень, участь у проведенні мікробіологічних досліджень, оформлення роботи).

2. Синтез та антимікробна активність сульфаніламідопохідних 2,4,6-тризаміщених хінолінів / І. С. Гриценко, Т. О. Олексієнко, Т. О. Цапко, Є. О. Цапко // Актуальні питання фармацевтичної і медичної науки та практики. - 2012. - №1(8). - С. 31-35. (Особистий внесок - здійснення синтезу, аналіз результатів фізико-хімічних та мікробіологічних досліджень, участь у проведенні мікробіологічних досліджень, оформлення роботи).

3. Цілеспрямований пошук сполук з діуретичною активністю серед похідних 2,7-дихлор-4-метилхінолін-6-сульфамідів / І. С. Гриценко, Т. О. Олексієнко, Б. А. Самура, А. В. Таран, О. П. Матвійчук // Вісник фармації. - 2012. - № 2(70). - С. 48-51. (Особистий внесок - здійснення синтезу, аналіз результатів фізико-хімічних досліджень та вивчення діуретичної активності, участь в оформленні роботи).

4. Гриценко І. С. Пошук нових біологічно активних сполук серед похідних 2-алкокси-4-метилхінолін-6-бензилсульфони / І. С. Гриценко, Т. О. Олексієнко, Л. М. Малоштан // Запорожский медицинский журнал. - 2012. - № 5(74). - С. 95-98. (Особистий внесок - здійснення синтезу, аналіз результатів фізико-хімічних досліджень та вивчення активності, оформлення роботи).

5. Гриценко І. С. Методи синтезу 2-ариламіно-4-метилхінолін-6-фенілсульфамідів та їх антимікробна активність / І. С. Гриценко, Т. О. Олексієнко, Т. П. Осолодченко // Фармацевтичний часопис. - 2012. - № 4(24). - С. 18-21. (Особистий внесок - здійснення синтезу, аналіз результатів фізико-хімічних та мікробіологічних досліджень, участь у проведенні мікробіологічних досліджень, оформлення роботи).

6. Олексієнко Т. О. Синтез 2-алкіламіно-4-метилхінолін-R'-фенілсульфамідів та вивчення їх протимікробної активності / Т. О. Олексієнко, І. С. Гриценко, Т. П. Осолодченко // Запорожский медицинский журнал. - 2013. - № 2(77). - С. 94-97. (Здійснення синтезу, аналіз результатів фізико-хімічних та мікробіологічних досліджень, участь у проведенні мікробіологічних досліджень, оформлення роботи).

7. Пат. на корисну модель № 75945 Україна, МПК С07С 311/00, С07D 215/00. Диетиламід 2,7-дихлор-4-метилхінолін-6-сульфонової кислоти, який проявляє діуретичну активність / Гриценко І. С., Олексієнко Т. О., Самура Б. А., Таран А. В. ; заявник і патентовласник Національний фармацевтичний університет. - № U 2012 03973 ; заявл. 02.04.2012 ; опубл. 25.12.2012, Бюл. № 24. - 4 с. (Особистий внесок - здійснення синтезу, аналіз результатів біологічних досліджень).

8. Синтез 4-метил-6-сульфонил-2-хлорхинолинов и некоторые производные на их основе / Т. А. Алексеенко, И. С. Гриценко, В. А. Зубков, Т. А. Цапко // Symposium on Advanced Science in Organic Chemistry (ASOC-2010) : тез. доп., 21-25 июня 2010 г. - Мисхор, 2010. - С-011.

9. Целенаправленный поиск диуретических средств в ряду производных 2-R-4-метил-7-хлорхинолин-6-сульфамидов / Т. А. Цапко, В. А. Зубков, И. С. Гриценко, Т. А. Алексеенко // Symposium on Advanced Science in Organic Chemistry (ASOC-2010) : тез. доп., г. Мисхор, 21-25 июня, 2010 г. - Мисхор, 2010. - С-225.

10. Зубков В. О. Синтез нових похідних 2-хлоро-4-метил-N-алкіл-6-сульфонамідів / В. О. Зубков, І. С. Гриценко, Т. О. Олексієнко // Фармація України. Погляд у майбутнє : матеріали VII Нац. з'їзду фармацевтів України, м. Харків, 15-17 верес. 2010 р. : у 2-х т. - Х. : НФаУ, 2010. - Т. 1.-С. 48.

11. Деякі особливості взаємодії 2-хлор-4-метилхінолін-6-сульфонамідів з ароматичними та аліфатичними амінами / Т. О. Олексієнко, І. С. Гриценко, В. О. Зубков, Т. О. Цапко // Матеріали XXII Укр. конф. з органічної хімії, м. Ужгород, 20-25 верес. 2010 р. - Ужгород : ВАТ «Патент», 2010. - С. 226.

12. Олексієнко Т. О. Пошук нових діуретичних засобів серед похідних сульфамідхінолінів / Т. О. Олексієнко, І. С. Гриценко, Б. А. Самура // Ліки людині. Сучасні проблеми створення, вивчення та апробації лікарських засобів : матеріали ХХІХ Всеукр. наук.-практ. конф. з міжнар. участю, м. Харків, 15 берез. 2012 р. - Х. : НФаУ, 2012. - С. 117.

13. Олексієнко Т. О. Синтез нових 2,7-дихлор-4-метилхінолін-6-сульфамідів з діуретичною активністю / Т. О. Олексієнко, І. С. Гриценко, Б. А. Самура // Актуальні питання створення нових лікарських засобів : матеріали всеукр. наук.-практ. конф. студентів та молодих вчених, м. Харків, 25 квіт. 2012 р. - Х. : НФаУ, 2012. - С. 25.

14. Поиск новых антиконвульсивных веществ среди производных сульфамидхинолинов / Е. С. Кущ, Т. А. Алексеенко, Е. А. Таран, А. В. Таран // Актуальні питання створення нових лікарських засобів : матеріали всеукр. наук.-практ. конф. студентів та молодих вчених, м. Харків, 25 квіт. 2012 р. - Х. : НФаУ, 2012. - С. 385.

15. Олексієнко Т. О. Синтез та гемостатична активність похідних 2-алкокси- 4-метилхінолін-6-бензилсульфонів / Т. О. Олексієнко, І. С. Гриценко, Л. М. Малоштан // Здобутки та перспективи розвитку фармацевтичної та медичної галузі в сучасному світі : матеріали ІІ всеукр. наук.-практ. конф. молодих учених та студентів, м. Луганськ, 29 берез. 2012 р. - Луганськ, 2012. - С. 99.

...