Синтез производных урацила, содержащих в своей структуре остатки янтарной и малеиновой кислот

Полная исследовательская публикация _____________________________ Черникова И.Б. и Юнусов М.С.

Размещено на http://www.allbest.ru/

38 ______ http://butlerov.com/ ________ ©--Butlerov Communications. 2015. Vol.43. No.7. P.37-39. (English Preprint)

Тематический раздел: Препаративные исследования. Краткое сообщение

Подраздел: Органическая химия. Регистрационный код публикации: 15-43-7-37

г. Казань. Республика Татарстан. Россия. __________ ©--Бутлеровские сообщения. 2015. Т.43. №7. _________ 37

УДК 547.853.3.

Уфимский Институт химии РАН

Синтез производных урацила, содержащих в своей структуре остатки янтарной и малеиновой кислот

Черникова Инна Борисовна

Исследованию химических свойств и возможностей использования пиримидиновых оснований в синтезе лекарственных препаратов уделяется большое внимание. В настоящее время целый ряд синтетических аналогов пиримидиновых нуклеозидов находит применение в медицине в качестве эффективных противораковых, противовирусных, противовоспалитель-ных, иммуностимулирующих и антиоксидантных препаратов [1-10]. Большинство биологи-чески активных химически модифицированных пиримидиновых производных являются функционализированными по С5-С6-двойной связи (особенно по 5-положению). В связи с этим разработка удобных методов специфической модификации по 5 и 6-положениям является важной задачей в химии пиримидиновых оснований.

Анализ литературных данных показал, что основными направлениями получения производных пиримидина являются реакции электрофильного и нуклеофильного замещения по положениям N1, N3, C5 и модификация заместителей при атоме углерода C5. Таким образом, разработка эффективных методов синтеза С5-замещенных урацилов и изучение их химических свойств являются актуальными.

Результаты и их обсуждение

В данной работе нами рассмотрено взаимодействие 5-аминоурацила (1) с янтарным (2) и малеиновым (3) ангидридами.

Известно, что кардиопротекторный эффект отмечен у ряда производных янтарной кислоты [11], а ее метиленовые группы обладают высокой реакционной способностью. Малеиновая кислота вступает в диеновый синтез в качестве диенофила. В связи с этим, представляет интерес синтез потенциально биологически активных соединений на основе аминоурацила и янтарного и малеинового ангидридов и дальнейшее изучение их химических свойств.

Взаимодействие 5-аминоурацила (1) с янтарным ангидридом (2) при кипячении в бензоле в присутствии диметиланилина в течение 15 часов приводит к образованию 4-[(2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-ил)амино]-4-оксобутановой кислоте (4). После очистки соединения 4 путем перекристаллизации из воды выход составил 93% (схема 1).

Реагенты и условия: a) 2 (3 моль), N,N-диметиланилин (1.4 моль), C6H6, tкип.

Аналогичная реакция с малеиновым ангидридом (3) протекает с образованием 4-[(2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-ил)амино]-4-оксобут-2-еновой кислоты (5). Выход соединения 5 после очистки составил 91% (схема 2).

Реагенты и условия: a) 3 (3 моль), N,N-диметиланилин (1.4 моль), C6H6, tкип.

Следует отметить, что подобные реакции с 6-аминоурацилом (6) не идут. Для урацила 6 существует мезомерная структура 7, а для 5-аминоурацила такая мезомерия невозможна. Это связано с тем, что в 5-амино- и 6-аминоурациле NH2-группа в разной степени участвует в сопряжении с двойной связью. Вероятно, по этой причине 6-аминоурацил во взаимодействие с янтарным и малеиновым ангидридами не вступает.

Экспериментальная часть

Спектры ЯМР 13С регистрировали на спектрометре Bruker AM-300 (рабочая частота 75 МГц) в растворе ДМСО-d6, внутренний стандарт - сигнал растворителя. Химические сдвиги сигналов приве-дены в шкале в миллионных долях (м.д.). Температуры плавления определяли в стеклянном капил-ляре. ТСХ-анализ проводили на хроматографических пластинках Silufol (Chemapol, ЧСФР), элюент хлороформ-метанол 9:1, с обнаружением веществ парами йода. Элементный анализ выполняли на приборе EURO-3000. химический лекарственный пиримидиновых оксобутановый

[(2,4-Диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-ил)амино]-4-оксобутановая кислота (4). К смеси 0.2 г (1.6 ммоль) 5-аминоурацила 1 и 0.48 г (4.8 ммоль) янтарного ангидрида 2 в 4 мл бензола при перемешивании добавляют 0.3 мл (2.24 ммоль) N,N-диметиланилина и кипятят с обратным холо-дильником 12 часов. Осадок отфильтровывают, промывают бензолом и хлороформом. После пере-кристаллизации из воды получают 0.33 г (93%) соединения 4. Желтый порошок, т.пл. 216-218 оС (Н2О). Спектр ЯМР 13С (75 МГц, ДМСО-d6), д, м.д.: 28.92 (СН2СН2СООН); 30.47 (СН2СН2СООН); 113.49 (С-5); 129.16 (С-6); 149.76 (С-2); 160.78 (С-4); 170.73 (С=О); 173.83 (СООН). Найдено, %: С 42.00; H 4.01; N 18.80. C8H9N3O5. Вычислено, %: С 42.30; H 3.99; N 18.50.

4-[(2,4-Диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-ил)амино]-4-оксобут-2-еновая кислота (5). К смеси 0.2 г (1.6 ммоль) 5-аминоурацила 1 и 0.47 г (4.8 ммоль) малеинового ангидрида 3 в 4 мл бензола при перемешивании добавляют 0.3 мл (2.24 ммоль) N,N-диметиланилина и кипятят с обратным холодильником 12 часов. Осадок отфильтровывают, промывают бензолом и хлороформом. После перекристаллизации из воды получают 0.33 г (91%) соединения 5. Желтый порошок, Т.пл. 343-345 оС (Н2О). Спектр ЯМР 13С (75 МГц, ДМСО-d6), д, м.д.: 112.95 (С-5); 129.09 (СН=СНСООН); 130.30 (С-6); 132.13 (СН=СНСООН); 149.78 (С-2); 160.61 (С-4); 163.12 (С=О); 167.61 (СООН). Найдено, %: С 42.40; H 3.10; N 18.35. C8H7N3O5. Вычислено, %: С 42.67; H 3.13; N 18.66.

Выводы

1. На основе 5-аминоурацила в работе осуществлен синтез 4-[(2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-пиримидин-5-ил)амино]-4-оксобутановой и 4-[(2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-ил)амино]-4-оксобут-2-еновой кислот с высокими выходами.

2. Обнаружено, что 6-аминоурацил в реакцию с янтарным или малеиновым ангидридами не вступает

Литература

[1] Овчинников Ю.А. Биоорганическая химия. Просвещение: Москва. 1987. 815с.

[2] Озеров А.А., Новиков М.С., Брель А.К., Андреева О.Т., Владыко Г.В., Бореко Е.И., Коробченко Л.В., Верветченко С.Г. Синтез и противовирусная активность новых ненасыщенных пиримидиновых ациклонуклеозидов. Хим.-фарм. журн. 1991. Т.25. №8. С.44-47.

[3] Новиков М.С., Озеров А.А, Брель А.К., Солодунова Г.Н., Озерова Т.П. Синтез ациклических аналогов пиримидиновых нуклеозидов с ароматическим ядром в боковой цепи. Химия гетероцикл. соединений. 1996. №3. С.380-385.

[4] Мышкин, В.А., Бакиров А.Б. Оксиметилурацил (очерки экспериментальной фармакологии). ДАР: Уфа. 2001. 218с.

[5] Y. Isobe, M. Tobe, Y. Inoue, M. Isobe, M. Tsuchiya, H. Hayashi. Structure and activity relationships of novel uracil derivatives as topical anti-inflammatory agents. Bioorg. Medic. Chem. 2003. Vol.11. No.23. P.4933-4940.

[6] E. Saniger, J.M. Campos, A. Entrena, J.A. Marchal, I. Suarez, A. Aranega, D. Choquesillo, J. Niclos, M.A. Gallo, A. Espinosa. Medium benzene-fused oxacycles with the 5-fluorouracil moiety: synthesis, antiproliferative activities and apoptosis induction in breast cancer cells. Tetrahedron. 2003. Vol.59. No.29. P.5457-5467.

[7] Новиков М.С., Озеров А.А., Орлова Ю.А., Букхайт Р.У. Синтез и противовирусные свойства 1-{[2-(фенокси)этокси]метил}производных урацила. Химия гетероцикл. соединений. 2005. №5. С.726-731.

[8] Лазарева Д.Н., Алехин Е.К., Плечев В.В. Оксиметилурацил (иммурег) - стимулятор иммунитета. Медицинский вестник Башкортостана. 2007. Т.2. №6. C.70-75.

[9] Гимадиева А.Р., Чернышенко Ю.Н., Мустафин А.Г., Абрахманов И.Б. Синтез и биологическая активность производных пиримидина. Баш. хим. журн. 2007. Т.14. №3. С.5-20.

[10] H. Ren, Y. Yang, J. Lin, Y. Qi, Y. Zhang. Synthesis and characterization of 5-bromo-3-sec-butyl-6-methyluracil. Front. Chem. China. 2008. Vol.3. No.2. P.152-156.

[11] Мазур И.А., Чекман И.С., Беленичев И.Ф., Волошин Н.А., Горчакова Н.А., Кучеренко Л.И. Метаболитотропные препараты. Ассоциация Медицинская Литература: Запорожье. 2007. 304с.

Аннотация

Используя в качестве субстрата 5-аминоурацил и янтарный или малеиновый ангидриды, простым способом с высокими выходами синтезированны 4-[(2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропирими-дин-5-ил)амино]-4-оксобутановая и 4-[(2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-ил)амино]-4-оксо-бут-2-еновая кислоты соответственно. Показано, что 6-аминоурацил в аналогичных условиях в реакцию не вступает.

Ключевые слова: 5-аминоурацил, 6-аминоурацил, янтарный ангидрид, малеиновый ангидрид.

Размещено на Allbest.ru