Физико-химические свойства субстанции нитроксан в водных средах

Полная исследовательская публикация ______________________________ Горелова Е.Г., Курмаева А.И., Юсупова Л.М.,

Салахова А.С., Фаляхов И.Ф. и Барабанов В.П.

Размещено на http://www.allbest.ru/

36 _________________ http://chem.kstu.ru _________________ ©-- Chemistry and Computational Simulation. Butlerov Communications. 2001. No. 4. 35.

Тематический раздел: Физико-химические исследования. _____________________ Полная исследовательская публикация

Подраздел: Физическая органическая химия. Регистрационный код публикации: pho4

©-- Химия и компьютерное моделирование. Бутлеровские сообщения. 2001. № 4. ________ Ул. К. Маркса, 68. 420015 Казань. Татарстан. Россия. ________ 35

УДК 541.183:543.54

Казанский государственный технологический университет

ФИЗИКО-ХИМИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА СУБСТАНЦИИ НИТРОКСАН В ВОДНЫХ СРЕДАХ

Горелова Елена Георгиевна

Курмаева Алла Ивановна

Одним из перспективных направлений научных разработок на кафедре химии и технологии органических соединений азота является поиск биологически активных соединений, среди которых особое место занимает производное бензофуроксана - нитроксан [1, 2].

В настоящее время в ветеринарии применяются малоэффективные лекарственные препараты для лечения чесоточных и грибковых заболеваний. Многие акарицидные препараты относятся к производным фосфора- и хлорсоединений. Они являются высокотоксичными для теплокровных животных. Для лечения грибковых заболеваний кожи используются полиеновые антибиотики, которые вызывают аллергические и побочные эффекты.

Достоинством биологически активного соединения нитроксана является широкий спектр биологического действия. Нитроксан проявляет при малых концентрациях (0.1-1.0%) акарицидную и фунгицидную активности. Это повышает его конкурентноспособность по сравнению с вышеперечисленными препаратами узконаправленного действия [3]. Обладая высокой биологической активностью, нитроксан остается малотоксичным для теплокровных животных (LD50 = 5000 мг/кг для наружного применения), что позволяет его отнести к 4-ому классу токсичности.

Однако, практическое использование нитроксана ограничивается его нерастворимостью в воде.

В настоящей работе проведено изучение физико-химических свойств лекарственных форм субстанции нитроксана в воде с целью их усовершенствования.

В задачу настоящей работы входило:

1. Детальная разработка отдельных стадий получения лекарственных форм аптечного производства;

2. Поиск и выбор ингредиентов лекарственных форм: растворитель, вспомогательные вещества, стабилизаторы суспензий и золей;

3. Подбор состава лекарственных форм;

4. Оценка физико-химических характеристик предлагаемых лекарственных форм.

Для решения поставленных задач были проведены совместные научные исследования кафедры физической и коллоидной химии и кафедры химии и технологии органических соединений азота Казанского государственного технологического университета в области разработки и усовершенствования лекарственных форм на основе биологически-акивного вещества нитроксана. В работе [3] при изучении биологических свойств показано, что высокой активностью обладает 5-нитро-4,6-дихлорбензофуроксан.

Объекты и методы исследования

Табл. 1. Растворимость нитроксана.

Синтез смеси из двух компонентов под общим названием “нитроксан ” проводился согласно [3]. Продукт - кристаллы светло-желтого цвета, Тпл = 114-116° С. Качественный состав определялся спектрофотометрическим методом анализа [1]. Нитроксан имеет следующий состав:

4,6-динитро-5,7-дихлорбензофуроксан 30%;

5-нитро-4,6-дихлорбензофуроксан 70%.

Содержание нитроксана в продукте должно быть не менее 95% (после перекристаллизации в ледяной уксусной кислоте).

Растворимость нитроксана в различных растворителях указана в табл. 1. акарицидный лекарственный суспензия стабилизатор

В фармакопее под растворимостью подразумевается свойство вещества растворяться в различных растворителях, принятых Государственной фармакопеей. Из табл. 1 видно, что лучшим растворителем нитроксана является диметилсульфоксид [4], который в аптечной практике применяется под названием “димексид”. Как хороший растворитель нитроксана, димексид легко проникает через биологические барьеры и создает депо лекарственного вещества в тканях [5].

В качестве поверхностно-активного вещества нами использовался оксиэтилированный алкилфенол общей формулы

CnH2n+1O(C2H4O)mH.

В последнее время в фармацевтической практике получили широкое распространение полиэтиленоксиды (ПЭО) с различной молекулярной массой. ПЭО хорошо растворяются в воде. Общая формула ПЭО: HO(CH2CH2O)mH [6]. В работе использовались ПЭО-400 и ПЭО-3000. ПЭО-400 обладает высокой осмотической активностью и его применение перспективно в изготовлении лекарственных форм для обработки гнойных раневых поверхностей.

Седиментационный анализ проводился методом определения скорости оседания осадка с помощью торзионных весов [7].

Измерение поверхностного натяжения ??проводили методом Вильгельми [8].

Измерение мутности суспензий проводили методом фотоэлектрокалориметрии на спектрофотометре “Specol-10”. Мутность системы ? связана с оптической плотностью (D) соотношением: ? = (2.3D)/L, где L - длина кюветы, L= 5 см.

Результаты и обсуждение

Для изучения возможности создания новых более совершенных форм был проведен седиментационный анализ водной суспензии нитроксана.

Седиментационный анализ суспензии нитроксана в воде сводится к определению скорости накопления осадка. Нитроксан - гидрофобный порошок, плохо смачивается водой. При внесении навески (1%) нитроксана в воду образуется полидисперсная система, которая расслаивается сразу же после приготовления. На рис. 1 приведена зависимость между массой выпавшего осадка Q и временем оседания t. Результаты обработки экспериментальных данных проведены согласно [7].

Размер частиц (r) рассчитывается по формуле:

где g - ускорение свободного падения, g = 9.81м/с2.

?o - вязкость воды;

u - скорость оседания частиц;

??- плотность Нитроксана, ??= 1.8 г/см3;

?o - плотность воды, ?o= 1 г/см3.

Рис. 2. Кривая распределения суспензии нитроксана в воде.

Рис. 1. Кривая осаждения суспензии нитроксана в воде.

По результатам, полученным при обработке кривой седиментации, строим кривую распределения (рис. 2). Она показывает весовое содержание F(r) в суспензии различных фракций. Величина F(r) - весовое содержание каждой фракции выражается площадью соответствующего прямоугольника. Построив такие прямоугольники для всех фракций и соединив плавной линией средние точки их верхних сторон, получим кривую распределения. Фракция, отвечающая максимуму кривой распределения, является преимущественной фракцией полидисперсной суспензии.

Из рис. 2 видно, что суспензия нитроксана в воде обогащена фракцией с частицами с размерами r = 4.5?10-5 м. По-видимому, суспензию нитроксана в воде можно отнести к полидисперсной системе. Кривая распределения является важной характеристикой суспензии нитроксана в воде.

Выше было показано, что суспензия нитроксана в воде является дисперсной системой с достаточно большими частицами и обладает практически полной кинетической неустойчивостью.

Для приготовления устойчивой в воде дисперсии нитроксана мы использовали конденсационный метод получения уже золя нитроксана, а не суспензии. Исследована возможность приготовления лекарственных форм нитроксана с использованием кондесационного метода приготовления.

Табл. 2. Изменение оптической плотности во времени.

Создание лекарственных форм на основе нитроксана конденсационным методом предполагало детальные разработки отдельных стадий технологии приготовления, состава, порядка смешения компонентов. С этой целью приготавливался раствор нитроксана в ДМСО, который по каплям добавлялся в воду. Однако, для придания устойчивости, в золь добавлялись стабилизаторы. В качестве стабилизаторов устойчивых золей нитроксана в воде выбран ряд ПАВ и полимеров, разрешенных для использования в технологии лекарственных форм аптечного изготовления [9].

Рис. 3. Изотермы поверхностных натяжений водных растворов стабилизаторов (Т = 25° С).

В присутствии стабилизаторов устойчивость золей со временем повышалась. Изменение оптической плотности во времени не происходило и приведено в табл. 2, где типы соответствуют 2-ому и 3-ему типам лекарственных форм, приведенных в табл. 3.

Измерение поверхностного натяжения стабилизаторов в воде показало, что они являются поверхностно-активными веществами (рис. 3). Стабилизаторы адсорбируются на поверхности частиц золя, придавая ему адсорбционно-сольватный фактор устойчивости.

Мы систематизировали данные по исследованию физико-химических свойств лекарственных форм на основе нитроксана аптечного приготовления. Показано, что лекарственные формы являются устойчивыми системами за счет образования адсорбционных слоев стабилизаторов на поверхности частиц нитроксана и в основе их приготовления лежит конденсационный метод.

Изменение количественного состава и порядка смешения компонентов позволили (табл. 3) создать новые лекарственные формы. Изменением методики приготовления и подбором стабилизаторов предложен состав, который обладает устойчивым лечебным эффектом за счет меньшего размера частиц и большей однородности золей. Разработан золь “ex tempore”, использование которого исключает транспортировку большого количества воды, что облегчает доставку до потребителя.

Таким образом, с использованием конденсационного метода приготовления лекарственных форм созданы новые типы лекарственных форм нитроксана: золь и концентрат “ex tempore” и исследованы их устойчивость во времени.

Табл. 3. Природа и свойства лекарственных форм на основе субстанции “Нитроксан”.

Литература

[1] Салахова А.С., Юсупова Л.М., Фаляхов И.Ф., Молодых Ж.В., Бузыкин Б.И., Шакирова С.М. Нитроксановый лекарственный препарат для ветеринарии. Тезисы докл. 2-ой респуб. научно-технической конф. молодых ученых и специалистов. Казань. 1996.

[2] Салахова А.С., Юсупова Л.М., Фаляхов И.Ф., Молодых Ж.В., Бузыкин Б.И. Поиск новых биологически активных соединений в ряду нитропроизводных бензофуроксана. Тезисы доклада конф. Посвящ. 100-летию Холево. Казань. 1997.

[3] Салахова А.С. разработка рационального способа получения высокоэффективного лекарственного препарата “Нитроксан”. Автореф. дис. канд. хим. наук: Казань.КГТУ. 1999. 18с.

[4] Рабинович А., Хевин З.Я. Краткий химический справочник. 3-е изд., перер. и доп. Л.: Химия. 1991. 432с.

[5] Веселовский В.П., Богоявленский В.Ф., Богоявленская О.В. Применение димексида в медицине. Казань. КГТУ (КАИ). 1997. 62с.

[6] Николаев А.Ф., Охрименко Г.И. Водорастворимые полимеры. Л.: Химия. 1979. 444.

[7] Лабораторные работы и задачи по коллоидной химии. Под ред. Фролова Ю.Г., Градского А.С. М.: Химия. 1986. 216с.

[8] Поверхностные явления и поверхностно-активные вещества. Справочник. Под ред. А.А. Абрамзона, Д.И. Щукина. Л.: Химия. 1984. 392с.

[9] Технология лекарственных форм. Под ред. Т.С. Кондратьевой. М.: Медицина. 1991. Т.1. 496с.

[10] Патент №2067863 РФ МКИ СО7Д 271/12. Акарицидный состав для лечения чесотки.

Резюме

В настоящей работе изучена растворимость биологически активного соединения “Нитроксан”, обладающего акарицидной и фунгицидной активностями. Нитроксан представляет собой смесь 4,6-динитро-5,7-дихлорбензофуроксан (30%) и 5-нитро-4,6-дихлор-бензофуроксан (70%). Нитроксан растворяется в этиловом спирте, диметилформамиде, диметилсульфооксиде, но не растворим в воде. Однако, его практическая значимость ограничивалась его нерастворимостью в воде.

В настоящей работе разработан конденсационный метод получения лекарственных форм нитроксана в водных средах. Были подобраны условия и режим ввода стабилизаторов, а именно, неионогенных ПАВ и полиэтиленоксидов. Разработаны типы лекарственных форм в виде водных золей и суспензий.

Ключевые слова: нитроксан, лекарственная форма, 4,6-динитро-5,7-дихлорбензофуроксан, 5-нитро-4,6-дихлорбензофуроксан, растворимость, вода, ДМСО, полиэтиленоксиды.

Размещено на Allbest.ru