Гемореологическая и антитромбоцитарная активность п-тирозола

Гемореологическая и антитромбоцитарная активность п-тирозола

Плотников М.Б.

П-Тирозол представляет собой агликон салидрозида, действующего начала экстракта родиолы розовой, обладающий адаптогенным, антигипоксическим, антиоксидантным и другими свойствами (Саратиков А.С., Краснов Е.А., 2004).

Выбор п-тирозола в качестве объекта исследования при поиске перспективных гемореологических средств обоснован существованием взаимосвязи между антиоксидантной активностью соединений и их способностью улучшать реологические свойства эритроцитов (Плотников М.Б. и соавт., 2005).

Первичное исследование п-тирозола проведено на модели гипервязкости крови in vitro. Инкубирование крови контрольных животных в течение 60 мин при температуре 44 С приводило к повышению вязкости крови в диапазоне скоростей сдвига от 5 до 300 с-1 на 24--53%. У крыс, получавших п-тирозол (внутрижелудочно в дозе 100 мг на 1 кг массы тела курсом 5 дней), измерение вязкости крови уже до инкубации продемонстрировало более низкие значения по отношению к контролю на 5--8% в диапазоне скоростей сдвига от 10 до 300 с-1. Инкубирование крови крыс этой группы приводило к повышению вязкости крови на 16--26%, но возрастание этого показателя было ниже по отношению к контролю на 14--23%. тирозол антитромбоцитарная активность мозговой

На этом этапе исследования была оценена также антитромбоцитарная активность п-тирозола. Амплитуда АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов в стандартизованной плазме у животных контрольной группы составила (48 1)%. У крыс, получавших п-тирозол (внутрижелудочно однократно в дозе 100 мг на 1 кг массы тела), амплитуда АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов достигала соответственно (39 3)%, т.е. этот показатель был на 19% ниже, чем в контроле (р < 0,05).

Выраженность эффектов п-тирозола была сопоставима с таковым у пентоксифиллина. На новые виды активности п-тирозола получен патент РФ № 2239423 «Гемореологическое и антитромбоцитарное средство».

Антитромбогенная активность п-тирозола была изучена на модели артериального тромбоза у наркотизированных крыс линии Вистар методом аппликации на сонную артерию 10%-го раствора железа хлорида.

В контрольной группе крыс у всех животных после 15-й мин наблюдалось прогрессивное снижение кровотока, и в период с 15-й по 20-ю мин происходила полная остановка кровотока вследствие образования в сосуде тромба. Среднее время образования тромба в контрольной группе составляло (17 2) мин.

В группе крыс, получавших п-тирозол (внутривенно в дозе 20 мг на 1 кг массы тела в течение 3 дней), у 4 животных из 6 в течение всего периода наблюдения (90 мин) реакция в ответ на аппликацию железа хлоридом ограничилась снижением кровотока до 62--74% от исходного уровня. В период наблюдения окклюзии сосуда не выявлено. У 2 животных происходила полная окклюзия сонной артерии и падение кровотока до нуля. Среднее время образования тромбов в опытной группе крыс составило 22 мин.

Таким образом, при создании тромба в сонной артерии аппликацией железа хлорида п-тирозол обладает выраженной антитромботической активностью.

Исследование влияния п-тирозола на показатели системной и церебральной гемодинамики проведено в экспериментах на наркотизированных крысах линии Вистар. п-Тирозол в дозе 100 мг на 1 кг массы тела обладает умеренным гипотензивным, вазодилататорным и кардиостимулирующим эффектами. После внутривенного введения препарата увеличивается мозговой кровоток, повышается частота сердечных сокращений и работа сердца.

Эффективность п-тирозола при лечении реперфузионного синдрома изучена у наркотизированных крыс-самцов линии Вистар с моделью острой транзиторной коронарной недостаточности (60-минутная окклюзия левой коронарной артерии). В этих условиях у животных контрольной группы развивались тяжелые гемодинамические расстройства, соответствующие состоянию кардиогенного шока. В группе животных, леченных п-тирозолом, показатели, характеризующие насосную функцию сердца, существенно превышали уровень контрольной группы как в период ишемии, так и в реперфузионном периоде. После введения п-тирозола минутный объем крови и ударный объем поддерживались на уровнях, в 1,6--2,0 и 1,4--1,9 раза превосходящих соответствующие значения у крыс контрольной группы. Возрастанию минутного объема крови в определенной степени способствовал умеренно выраженный (6%) положительный хронотропный эффект препарата. Улучшение сократительной функции сердца ограничивало рост центрального венозного давления, а поддержание общего периферического сопротивления на близком к исходному уровне способствовало сохранению более высоких значений системного артериального давления. После введения п-тирозола вязкость крови снижалась во всем исследованном диапазоне скоростей сдвига, проявлялась отчетливая тенденция к нормализации агрегационной функции эритроцитов.

Таким образом, применение п-тирозола в условиях кардиогенного шока улучшает сократительную функцию сердца, стабилизирует показатели центральной гемодинамики и позитивно влияет на реологию крови.

В экспериментах на крысах изучены показатели фармакокинетики п-тирозола при однократном (в 3 дозах) и многократном внутривенном введении, а также при введении внутрь. Показано, что фармакокинетические параметры п-тирозола линейны в диапазоне доз 50--200 мг на 1 кг массы тела. При многократном введении происходит ускорение метаболической элиминации п-тирозола.

При внутривенном введении п-тирозол интенсивно проникает через гистогематический барьер, быстро поступает в ткани органов с высокой васкуляризацией. п-Тирозол быстро выводится из организма; время полувыведения составляет 70 мин.

При пероральном введении п-тирозол быстро всасывается и достигает системного кровотока с первых минут после поступления в желудок (максимальное время составляет 10 мин). Константа элиминации и время полувыведения п-тирозола близки для внутривенного и внутрижелудочного способов введения. Биодоступность п-тирозола при внутрижелудочном введении составляет 32% вследствие интенсивного пресистемного метаболизма.

Эти сведения, а также полученные результаты об антиоксидантных свойствах препарата (Саратиков А.С., Краснов Е.А., 2004), важных для применения его в условиях инфаркта миокарда, сопровождающегося окислительным стрессом (Ольбинская Л.И., Литвицкий П.Ф., 1986), обосновывают рациональность разработки на основе п-тирозола нового препарата, обладающего гемореологической и антитромбоцитарной активностью, для применения при остром коронарном синдроме.

Размещено на Allbest.ru