Синтез, кинетика и механизм реакции алкилирования салицилата калия аллилбромидом

Полная исследовательская публикация __ Брель А.К., Лисина С.В., Василькова Е.А., Литинский А.О.

и Камнев В.В.

Размещено на http://www.allbest.ru/

62 ______________ http://butlerov.com/ _______________ ©--Butlerov Communications. 2012. Vol.30. No.5. P.60-63.

Полная исследовательская публикация Тематический раздел: Препаративная химия.

Регистрационный код публикации: 12-30-5-60 Подраздел: Органическая химия.

60 __________ ©--Бутлеровские сообщения. 2012. Т.30. №5. _________ г. Казань. Республика Татарстан. Россия.

УДК 547.587.11: 544.431.24.

Волгоградский государственный медицинский университет

Синтез, кинетика и механизм реакции алкилирования салицилата калия аллилбромидом

Брель Анатолий Кузьмич

Производные салициловой кислоты (СК) (салицилаты) вошли в клиническую практику с конца XIX века и продолжают применяться в настоящее время. Они используются для лечения и профилактики различных заболеваний в качестве противовоспалительных, жаропо-нижающих средств и препаратов, улучшающих реологические свойства крови, снижая ее вязкость за счет уменьшения агрегации тромбоцитов, а также используются в комплексной терапии для усиления анальгезирующего эффекта [1-3].

Большой интерес в синтезе производных СК представляет использование реакции алкилирования солей салициловой и ацетилсалициловой (АСК) кислот [4-6]. В рамках данной работы нами было проведено квантово-химическое моделирование механизма алкилирования салицилата калия аллилбромидом, на основании которого предложен возможный механизм реакции.

Результаты и их обсуждение

Реакция алкилирования проводилась с использованием салицилата калия, поскольку выход целевого эфира, в данном случае выше, чем, например, салицилата натрия. Это объяс-няется увеличением активности катиона в реакции алкилирования в ряду Li < Na < K < Ca. Порядок изменения активности галогена в органических галогенидах в реакциях нуклеофиль-ного замещения следующий: Br > Cl. Для эффективного алкилирования требуется полярный апротонный растворитель, способный хорошо сольватировать катион металла [3]. Для изу-чения влияния растворителя на выход целевого продукта была выбрана реакция алкилиро-вания салицилата калия аллилбромидом (схема 1).

Схема 1. Реакция алкилирования салицилата калия аллилбромидом

Реакция алкилирования салицилата калия осуществлялась в интервале температур 15-65 оС при большом избытке аллилбромида (соль СК: аллилбромид = 1:60), кинетические зависимости соответствовали реакции псевдопервого порядка. алкилирование салицилат молекула растворитель

Результаты алкилирования при 65 оC в четырех различных апротонных растворителях представлены в табл. 1. Наблюдается явная корреляция между величинами е и DN раствори-теля и выходом целевого продукта.

Табл. 1. Влияние природы растворителя на выход целевого аллилсалицилата (65 °С)

Исходя из полученных данных, для определения влияния температуры на скорость реак-ции алкилирования салицилата калия аллилбромидом и расчета кинетических и активацион-ных параметров был выбран N,N-диметилформамид (ДМФА) в качестве растворителя.

Рис. 1. Зависимость логарифма константы скорости реакции от обратной температуры

Кинетические и активационные параметры были рассчитаны методом наименьших квадратов: Е = 51.52 кДж/моль, ln А = 14.51, А = 2.0•106 с-1 (рис. 1, табл. 2).

Табл. 2. Кинетические и активационные параметры реакции

Методом теории функционала плотности B3LYP/LanL2DZ изучен SN1-(рис. 2) и SN2-механизм (рис. 3) взаимодействия салицилата калия с аллилбромидом при соотношении реагентов соль СК: аллилбромид = 1:1, а также влияние природы растворителя на простанст-венные и энергетические характеристики рассматриваемой реакции. Результаты расчетов возможных путей реакции, соответствующих SN1-механизму и SN2-механизму представлены в табл. 3 и табл. 4 соответственно.

SN1-механизм предполагает образование аллил-катиона II (рис. 2), в результате гетеро-литического разрыва связи C-Br, с последующим взаимодействием с СК.

Рис. 2. Схема реакции соответствующая механизму SN1: ДЕ - энергия диссоциации аллилбромида

Табл. 3. Расчетные энергии диссоциации аллилбромида и некоторые длины связей, соответствующие SN1-механизму

Рис. 3. Схема реакции соответствующая механизму SN2:

I - предреакционный комплекс, TS - переходное состояние, II - продукты реакции, ДЕ1? - энергия активации прямой реакции, ДЕ2? - энергия активации обратной реакции.

Табл. 4. Рассчитанные активационные барьеры (ДЕ?) и некоторые длины связей (R), соответствующие SN2-механизму

В отличие от рассмотренного выше SN1-механизма, реакция по SN2-механизму сопро-вождается атакой десольватированным карбоксилат анионом аллилбромида с образованием переходного состояния TS (рис. 3).

Из данных табл. 3, 4 следует, что для рассматриваемой реакции, как в газовой фазе, так и с участием растворителей, энергетически более выгоден механизм SN2, по сравнению с механизмом SN1. Кроме того активационные барьеры имеют меньшую величину в случае использования растворителей ДМФА и ацетона, что хорошо согласуется с эксперименталь-ными данными о выходе конечного продукта (табл. 1).

Экспериментальная часть

При изучении кинетики реакции алкилирования СК в качестве соли был использован салицилат калия, который готовили по методике, указанной в [6] (без выделения), с последующим термостати-рованием. Алкилирующий агент - аллилбромид, очищенный по стандартной методике [7], добавля-ется к раствору субстрата в шестидесятикратном избытке. Реакция алкилирования осуществлялась при температуре 15-65 °С. По данным ТСХ единственным продуктом реакции алкилирования является аллилсалицилат.

Квантово-химические расчеты выполнены с использованием программного пакета Firefly v.7.1 [8] методом теории функционала плотности B3LYP/LanL2DZ [9].

Переходное состояние находили методом QST2, используя оптимизированные геометрии про-дуктов и реагентов. В экстремальных точках потенциальной поверхности вычисляли частоты нормаль-ных колебаний.

Заключение

Изучена кинетика алкилирования соли салициловой кислоты алкилгалогенидом на при-мере аллилбромида. что позволило предложить более эффективный способ получения этих эфиров. Показано, что выход целевого продукта возрастает при переходе к растворителю с большей величиной диэлектрической проницаемости и донорного числа. На основании результатов проведенных расчетов можно предположить, что реакция нуклеофильного заме-щения в салицилате калия бромистым аллилом протекает по SN2-механизму.

1. Изучена кинетика алкилирования калиевой соли салициловой кислоты аллилбромидом в апротонных полярных растворителях, найдены кинетические параметры, которые соот-ветствуют реакции псевдопервого порядка в условиях большого избытка аллилбромида.

2. Квантово-химические расчеты энергетических параметров реакции алкилирования сали-цилата калия бромистым аллилом показали, что при соотношении реагентов 1:1 реакция протекает по SN2-механизму. Полученные расчетные данные подтверждают увеличение реакционной способности карбоксилат аниона в рассматриваемой реакции при использо-вании в качестве растворителя ДМФА, что согласуется с экспериментальными данными.

Литература

[1] Лекарственные средства: в 2 т. М.Д. Машковский, 14-е изд. перераб. испр. и доп. М.: Новая волна. 2000. T.1, 2.

[2] A. Guttag. Патент US5910511. A01N 37/10. Method of treating an aspirin-treatable condition using salicylic acid derivatives. 1999.

[3] Брель А.К., Лисина С.В., Спасов А.А., Мазанова Л.С. Эфиры салициловой кислоты как потенциальные жаропонижающие средства. Бутлеровские сообщения. 2009. Т.15. №1. С.50-55.

[4] Брель А.К., Лисина С.В., Мазанова Л.С., Спасов А.А. Исследования жаропонижающей активности новых производных салициловой кислоты. Вестник ВолГМУ. 2007. № 2. С.66-69.

[5] Лисина С.В., Брель А.К., Спасов А.А., Мазанова Л.С. Синтез и жаропонижающая активность новых производных салициловой кислоты. Хим.-фарм. журнал. 2008. Т.42. №10. С.27-29.

[6] Титце Л., Айхер Т. Препаративная органическая химия. М.: Мир. 1999. 704с.

[7] R. Ditchfield, W.J. Hehre, J.A. Pople. Self-Consistent Molecular-Orbital Methods. IX. An Extended Gaussian-Type Basis for Molecular-Orbital Studies of Organic Molecules. J. Chem. Phys. 1971. Vol.54. P.724-728.

[8] P.E. Pfeffer, L.S. Silbert. Esterification by alkylation of carboxylic salts. Influence of steric factors and other parameters on reaction rateseffer. J. Org. Chem. 1976. Vol.41. No.8. P.1373-1379.

Аннотация

Изучена кинетика алкилирования салицилата калия аллилбромидом. Применение схемы на основе теории функционала плотности B3LYP/LanL2DZ с полной оптимизацией геометрии молекул позволило установить, что протекание реакции, как в газовой фазе, так и в растворителе более предпочтительно по SN2-механизму.

Ключевые слова: салициловая кислота (салицилаты), алкилирование, квантово-химические расчеты, нуклеофильное замещение.

Размещено на Allbest.ru