Полная исследовательская публикация ___________ Дубинина Е.В., Хайруллина В.Р., Герчиков А.Я.,

Файзуллина Л.Х., Галин Ф.З. и Зарудий Ф.С.

Размещено на http://www.allbest.ru/

48 _______________ http://butlerov.com/ _____________ ©--Butlerov Communications. 2011. Vol.28. No.18. P.47-56

Тематический раздел: Исследование зависимости Полная исследовательская публикация

“структура-свойство”.

Подраздел: Биологически активные вещества. Регистрационный код публикации: 11-28-18-47

г. Казань. Республика Татарстан. Россия. _________ ©--Бутлеровские сообщения. 2011. Т.28. №18. _________ 47

УДК 544.165+615.22.

Башкирский государственный университет

Тематическое направление: Изучение взаимосвязи «структура - свойство» в ряду органических соединений с выраженной противоопухолевой активностью

Дубинина Евгения Владиславовна

Карцинома молочной железы (рак молочной железы) - самое распространенное злока-чественное заболевание у женщин [1-2]. В связи с этим весьма актуальна проблема поиска лекарственных средств для лечения этого заболевания.

Современными исследователями накоплен значительный материал по эффективности ингибирования роста злокачественных клеток эпителиальных тканей молочных желез разны-ми классами соединений, которые в свою очередь по механизму действия подразделяются на алкилирующие средства, антиметаболиты, антибиотики и таксаны [3].

Широкий объем исследований в этом направлении обусловлен тем, что химиотерапия весьма эффективна для системного лечения у пациенток с гормонально-негативными форма-ми рака, в то время как у пациенток с гормонально-позитивными формами рака она не приво-дит к значимым результатам [4-5].

Одно из важнейших направлений исследований направлено на разработку новых ле-карственных средств, которые действуют как антиоксиданты, антимутагены и способны ускорять апоптоз (самоуничтожение) неапластических (злокачественных) клеток, восстанав-ливать нарушенную дифференцировку клеток эпителиальных и железистых тканей с целью недопущения их перерождения в злокачественные, и, в то же время, восстанавливать структу-ру и функции здоровых клеток [6].

Однако эти сведения носят разрозненный характер. Кроме того, в литературе нет дан-ных об изучении взаимосвязи химического строения и эффективности ингибирования процесса развития злокачественных изменений тканей разными веществами. Вместе с тем, наличие объективной взаимосвязи между химическим строением и фармакологическими свойствами доказано для многих биологически активных веществ (БАВ).

В связи с этим целью настоящей работы было изучение взаимосвязи «структура - свойство» в ряду природных и синтетических БАВ, обладающих выраженной противоопухо-левой активностью в отношении инвазивной карциномы молочных желез.

Экспериментальная часть

Для проведения исследований связи «структура - активность» использована компьютерная система SARD-21 (Structure Activity Relationship & Design) [7]. В рамках основных процедур системы SARD-21 построена модель прогноза и распознавания интервальных уровней противоопухолевой ак-тивности природных и синтетических биологически активных соединений.

Табл. 1. Типичные структуры соединений, вошедших в обучающие массивы для построения модели М1

Модель М1 позволяет выявить структуры с высоко-, средне и низкоэффективной противоопу-холевой активностью в отношении злокачественных клеток инвазивной карциномы протоков молоч-ной железы (аденокарциномы) MCF-7. Типичные структуры соединений, вошедших в обучающую выборку модели М1, а также соответствующие им значения IC50 представлены в табл. 1.

Обучающая выборка модели М1 сформирована на основе 82 природных и синтетических гетеро-циклических азот-, кислород- и серосодержащих биологически активных соединений, классифициро-ванных на две группы с альтернативными свойствами: ряд А содержит 43 высоко- и среднеэффектив-ных противоопухолевых соединений (IC50 < 11 мкмоль/л для вышеназванного типа злокачественных клеток) [1-6, 8-10], в ряд В включено 39 соединения, обладающих низкой противоопухолевой актив-ностью (IC50 > 16 мкмоль/л для вышеназванного типа злокачественных клеток) [9-14].

В качестве граничного критерия при отнесении исходных структур к классу средне- и низкоэф-фективных использован параметр IC50 для соединений экзаменационного ряда: (Z)-2-[4-(1,2-дифенил-бут-1-енил)фенокси]-N,N-диметил-этанамин действующего начала противоопухолевого препарата из группы антиэстрогенов тамоксифена (IC50 = 11.28 мкмоль/л для злокачественных клеток типа MCF-7, табл. 2).

Табл. 2. Результаты тестирования решающего набора признаков моделей М1 и М2 на структурах экзаменационной выборки

Экзаменационная выборка (табл. 2) включает в себя 20 структур высоко-, средне- и низкоак-тивных природных и синтетических БАВ, характеризующихся высоким структурным сходством со структурами обучающего массива модели М1 [1-6, 8-13].

Структуры исследуемых химических соединений представляли на языке фрагментарных деск-рипторов (ФД) [7], включающих:

Ш исходные фрагменты, в том числе элементы циклических систем и сами циклические системы;

Ш субструктурные признаки из нескольких химически связанных исходных фрагментов;

Ш логические сочетания (конъюнкции, дизъюнкции, строгие дизъюнкции), сгенерированные на осно-ве дескрипторов первого и второго типов.

Характер влияния ФД на противоопухолевую активность оценивали по коэффициенту информа-тивности r (корреляции качественных признаков) (-1 < r < 1), в соответствии с которым чем выше положительное значение информативности, тем больше вероятность влияния данного признака на проявление целевого свойства (положительного и отрицательного соответственно знаку «+» и «-») [7].

Модель распознавания и прогноза для исследуемого типа активности формировали в результате сочетания правил классификации и решающего набора структурных параметров в виде логических уравнений типа С = F(S), где C - свойство (активность), F - правила распознавания (алгоритм распоз-навания образов, по которому производится классификация исследуемых соединений, геометрический или метод «голосования»), S-решающий набор признаков (РНП). Эффективность модели исследуе-мого типа активности определяли по результатам тестирования соединений экзаменационной выборки и структур исходного ряда с использованием двух методов теории распознавания образов:

Ш геометрического подхода

Ш метода голосования [7].

Результаты и их обсуждение

В решающий набор признаков (РНП) построенной нами модели (табл. 3) при автома-тическом отборе в рамках используемого алгоритма вошли фрагментарные признаки и их логические сочетания, потенциально ответственные за проявление исследуемого типа актив-ности.

В рамках модели М1 признаки с положительным коэффициентом информативности характерны для высоко- и среднеэффективных соединений, с отрицательным - для соедине-ний с низкой противоопухолевой активностью.

В табл. 2 и 4 приведены результаты распознавания обучающего и экзаменационного массивов с использованием РНП, сформированных для модели М1. Эти данные свидетельст-вуют о высоких распознающих способностях построенной нами модели и о возможности использования ее для прогноза интервальных уровней противоопухолевой активности для новых соединений, поскольку уровень распознавания не ниже 70%.

Табл. 3. Решающий набор признаков для построения модели М1

Табл. 4. Результаты распознавания обучающих и экзаменационного массивов с использованием решающих наборов признаков (РНП), сформированных для моделей М1 И М2

В результате анализа ФД построенной нами модели выявлены фрагменты, характерные для высоко- и среднеэффективных противоопухолевых соединений с коэффициентом инфор-мативности r 0.1, а также признаки низкоэффективных противоопухолевых соединений с коэффициентом информативности r -0.1, оцененным по модели М1.

Анализ их влияния выполнен с учетом принадлежности к различным функциональным группам. Циклические признаки, характерные для средне-, низко-, и высокоэффективных противоопухолевых соединений представлены в табл. 5. противоопухолевый соединение инвазивный аденокарцинома

Показано, что первичная аминогруппа и нитрогруппа (рис. 1а), в равной степени встре-чаются как среди соединений с высокой и средней, так и низкой противоопухолевой актив-ностью.

Для высоко- и среднеэффективных соединений наиболее характерны такие признаки, как: карбонильная группа, атом серы и вторичная аминогруппа (рис. 1а). Отмечено, что галогены неоднозначно влияют на целевой тип активности.

В частности, атом индивидуального фтора наиболее характерен для соединений с высо-кой и умеренной противоопухолевой активностью, в то же время атом хлора встречается преимущественно среди низкоэффективных соединений (рис 1а).

Среди циклических признаков для соединений с ярко выраженной активностью харак-терны 1,2,3,5-тетразамещенный циклогексан (цикл 1051, рис. 1а), 1,2,4-тризамещенный бензол (цикл 2901, рис. 1а), 1,2-дизамещенный бензол (цикл 1221, рис. 1а), и 3,3,4,9-тетразамещен-ный-2,3,4,9-тетрагидронафто[2,3-b]тиофен (цикл 5151, рис. 1а).

Для соединений с низкой противоопухолевой активностью характерны такие цикли-ческие признаки, как: 2,3,4,5,6-пентазамещенный тетрагидро-2Н-пиран (цикл 5441, рис. 1а), 3,5,14,17-тетразамещенный андростан (цикл 543, рис. 1а), 1,4-дизамещенный бензол (цикл 1431, рис.1а) и монозамещенный бензол (цикл 1021, рис. 1а).

Табл. 5. Циклические признаки, характерные для высоко-, средне - и низкоэффективных противоопухолевых соединений

Установлено, что на эффективность противоопухолевого действия соединений сущест-венное влияние оказывает не только природа содержащихся в них фрагментов, но и способов их сочетания с соседними признаками.

Так, последовательное сочетание гидроксильной группы с нитрогруппой и 1,2-дизаме-щенным бензолом (цикл 122, рис. 1б) характерно для высоко- и среднеэффективных соедине-ний, в то время как сочетание этих же функциональных групп с 1,4-дизамещенным бензолом (цикл 1431, рис. 1б) преимущественно встречается в классе соединений с низкой противоопу-холевой активностью.

Разнонаправленным влиянием характеризуется различные сочетания вторичной амино-групппы с карбонильным фрагментом: сочетание вторичной аминогруппы с карбонильным фрагментом характерно для высоко- и среднеэффективных соединений, однако сочетание карбамидного фрагмента с 3,17-дизамещенным андростаном (циклом 5481, рис. 1б) характер-но для низкоэффективных соединений.

Аналогичным образом можно прокомментировать влияние третичной аминогруппы на целевую активность.

а)

б)

Рисунок. Ациклические фрагменты (рис. 1а), а также их сочетания (рис. 1б), характерные для высоко-, средне- и низкоэффективных противоопухолевых соединений

Полученные результаты могут служить основой для направленного синтеза потенциаль-ных противоопухолевых соединений.

Выводы

1. Выявлены структурные признаки, характерные для высоко- и среднеэффективных проти-воопухолевых соединений.

2. Построена модель прогноза интервальных уровней противоопухолевой активности серу-, азот- и кислородсодержащих гетероциклических соединений по отношению к злокачест-венным клеткам рака молочной железы линии MCF-7 с уровнем достоверного прогноза 80% по двум методам теории распознавания образов. Найденные принципы сочетания структурных дескрипторов позволяют осуществлять виртуальный скрининг различных классов биологически активных веществ на наличие противоопухолевой активности в отношении раковых клеток инвазивной карциномы протоков молочной железы (аденокар-циномы).

Литература

[1] W.-R. Chao, D. Yean, Kh. Amin, C. Green, and L. Jong. Computer-Aided Rational Drug Design: A novel agent (SR13668) designed to mimic the unique anticancer mechanisms of dietary indole-3-carbinol to block akt signaling. J.Med.Chem. 2007. Vol.50. P.3412-3415.

[2] S. Piacente, M. Masullo, N. De Ne`ve, J. Dewelle, A. Hamed, R. Kiss and T. Mijatovic. Cardenolides from Pergularia tomentosa display cytotoxic activity resulting from their potent inhibition of Na+/K+-ATPase. J.Nat.Prod. 2009. Vol.72. P.1087-1091.

[3] L.P. Tardibono, Jr. Miller and J. Marvin. Synthesis and anticancer activity of new hydroxamic acid containing 1,4-benzodiazepines. Organic Letters. 2009. Vol.11. No.7. P.1575-1578.

[4] I. Gomez-Monterrey, G. Santelli, P. Campiglia, D. Califano, F. Falasconi, C. Pisano, L. Vesci, T. Lama, P. Grieco and E. Novellino. Synthesis and cytotoxic evaluation of novel spirohydantoin derivatives of the dihydrothieno[2,3-b]naphtho-4,9-dione system. J.Med.Chem. 2005. Vol.48. P.1152-1157.

[5] P. Singh, U. Faridi, S. Srivastava, J.K. Kumar, M.P. Darokar, S. Luqman, K. Shanker, Ch. S. Chanotiya, A. Gupta, M.M. Gupta, and A.S. Negi. Design and synthesis of C-ring lactone- and lactam-based podophyllotoxin analogues as anticancer agents. Chem.Pharm.Bull. 2010. Vol.58. No.2. P.242-246.

[6] F. Mu, S.L. Coffing, D.J. Riese, R.L. Geahlen, P. Verdier-Pinard, E. Hamel, J. Johnson, and M. Cushman. Design, synthesis, and biological evaluation of a series of lavendustin a analogues that inhibit EGFR and Syk tyrosine kinases, as well as tubulin polymerization. J.Med.Chem. 2001. Vol.44. P.441-452.

[7] Тюрина Л.А., Тюрина О.В., Колбин А.М. Методы и результаты дизайна и прогноза биологически активных веществ. Гилем. Уфа. 2007.

[8] E. Delfourne, F. Darro, N. Bontemps-Subielos, Ch. Decaestecker, J. Bastide, A. Frydman, and R. Kiss. Synthesis and characterization of the antitumor activities of analogues of meridine, a marine pyridoacridine alkaloid. J.Med.Chem. 2001. Vol.44. P.3275-3282.

[9] M.J. Meegan, R.B. Hughes, D.G. Lloyd, D.C. Williams, and D.M. Zisterer. Flexible estrogen receptor modulators: design, synthesis, and antagonistic effects in human MCF-7 breast cancer cells. J.Med.Chem. 2001. Vol.44. P.1072-1084.

[10] Gh. H. Hakimelahi, N.-W. Mei, A.A. Moosavi-Movahedi, H. Davari, Sh. Hakimelahi, K.-Y. King, J.R. Hwu, and Y.-Sh. Wen. Synthesis and biological evaluation of purine-containing butenolides. J.Med.Chem. 2001. Vol.44. P.1749-1757.

[11] J.K. Son, S.J. Jung, J.H. Jung, Zh. Fang, Ch. S. Lee, Ch. S. Seo, D.Ch. Moon, B.S. Min, M.R. Kim, and. M.H. Woo. Anticancer constituents from the roots of Rubia cordifolia L. Chem.Pharm.Bull. 2008. Vol.56. No.2. P.213-216.

[12] K.C. Nicolaou, J. Pfefferkorn, J. Xu, N. Winssinger, T. Ohshima, S. Kim, S. Hosokawa, D. Vourloumis, Delft van F., and Li T. Total synthesis and chemical biology of the sarcodictyins. Chem.Pharm.Bull. 1999. Vol.47. No.9. P.1199-1213.

[13] M.-M. Jiang, Y. Dai, H. Gao, X. Zhang, G.-H. Wang, J.-Y. He, Q.-Y. Hu, J.-Zh. Zeng, X.-K. Zhang and X.-Sh. Yao. Cardenolides from Antiaris toxicaria as potent selective Nur77 modulators. Chem.Pharm.Bull. 2008. Vol.56. No.7. P.1005-1008.

[14] M.V. Reddy, M.R. Mallireddigari, S.C. Cosenza, V.R. Pallela, N.M. Iqbal, K.A. Robell, A.D. Kang, and E.P. Reddy. Design, synthesis, and biological evaluation of (E)-styrylbenzylsulfones as novel anticancer agents. J.Med.Chem. 2008. Vol.51. P.86-100.

Аннотация

С использованием компьютерной системы SARD-21 (Structure Activity Relationship & Design) выявлены структурные признаки, характерные для высоко-, средне- и низкоэффективных противо-опухолевых соединений, оценена степень их влияния на опухолевые клетки инвазивной аденокарци-номы протоков молочной железы. На основании полученных данных, построена модель прогноза интервальных уровней противоопухолевой активности в ряду серу-, азот-, и кислородсодержащих гетероциклических соединений с уровнем достоверного прогноза 80% по двум методам распозна-вания. Выявленные структурные закономерности могут быть использованы для конструирования новых противоопухолевых препаратов.

Ключевые слова: теория распознавания образов, дескрипторы, виртуальный скрининг, противоопухолевая активность, карцинома протоков молочной железы.

Размещено на Allbest.ru