Диастереоселективный синтез альфа-гидроксибензилфосфонатов из Р-Н-спирофосфорана, полученного на основе (dl)-гидробензоина

Размещено на http://www.allbest.ru/

Размещено на http://www.allbest.ru/

Размещено на http://www.allbest.ru/

^{1 Институт органической и физической химии им. А.Е. Арбузова Казанского научного центра Российской академии наук. Ул. Ак. Арбузова, 8. г. Казань, 420088. Республика Татарстан. Россия. Тел.: (843) 273-93-44. E-mail: alfonsov@yandex.ru.}

² Химический институт им. А.М. Бутлерова. Казанский (Приволжский) федеральный университет. Ул. Кремлевская, 18. г. Казань, 420008. Республика Татарстан. Россия.

Диастереоселективный синтез -гидроксибензилфосфонатов из Р-Н-спирофосфорана, полученного на основе (dl)-гидробензоина

Метлушка^1,2 Кирилл Евгеньевич, Садкова¹ Диляра Нургалиевна,

Никитина¹ Кристина Александровна

Альфонсов^1,2*⁺ Владимир Алексеевич

*Ведущий направление; ⁺Поддерживающий переписку

Аннотация

спирофосфоран гидробензоин карбонильный альдегид

Стереоселективные реакции, приводящие к индивидуальным пространственным изомерам б-гетерозамещенных фосфоновых производных с Р-С связью, в последнее время приобретают особое значение в связи с тем, что стереоизомеры этих соединений востребованы благодаря множеству полезных свойств, среди которых наибольший интерес имеет их биологическая активность. В настоящем сообщении описаны реакции Р-Н-спирофосфорана, полученного на основе рацемического (dl)-гидробензоина, с бензальдегидом и п-нитробензальдегидом. Показано, что промежуточными продуктами этих реакций являются соответствующие диастереомерные P(V) производные, представляющие собой продукты стереоселективного присоединения Р-Н связи по карбонильной группе альдегидов. В результате их неустойчивости в условиях реакции (нагревание до 90 °С в растворе толуола в запаянной ампуле) и распада по схеме реакции Эванса из реакционной массы выделены 2-(-гидроксибензил)-2-оксо-1,3,2-диоксафосфоланы в виде смесей диастереомеров с д.и., равными 60% и 82% соответственно. Продукты реакций представляют собой кристаллические вещества, состав и структура которых установлены с помощью методов ЯМР ¹Н и ³¹Р, а также ИК-спектроскопии и элементным анализом. Из фильтратов в ряде случаев выделена окись транс-стильбена, что подтверждает предполагаемую схему реакции.

Ключевые слова: Р-Н-спирофосфоран, (dl)-гидробензоин, бензальдегиды, диастереоселективное присоединение.

Abstract

Diastereoselective synthesis of -hydroxybenzylphosphonates from Р-Н-spirophosphorane obtained on the base of (dl)-hydrobenzoin

Kirill E. Metlushka,^1,2 Dilyara N. Sadkova,¹ Kristina A. Nikitina,¹ and Vladimir A. Alfonsov^1,2*⁺

Stereoselective reactions, which lead to the formation of individual stereoisomers of б-hetero-substituted phosphonic derivatives with P-C bond, recently become of particular importance, because these compounds are claimed due to many useful properties. Among them their biological activity is the most interesting. In the present communication we described the reactions of Р-Н-spirophosphorane, prepared from racemic (dl)-hydrobenzoin, with benzaldehyde and p-nitrobenzaldehyde. The intermediate products of these interactions are corresponding diastereomeric P(V) derivatives, which formed through the stereoselective addition of Р-Н bond to carbonyl group of aldehydes. As a result of their decomposition according Evans reaction scheme, due to its instability at the reaction conditions (heating up to 90 °C in toluene in a sealed tube), 2-(-hydroxybenzyl)-2-oxo-1,3,2-dioxaphospholanes were isolated as diastereoisomeric mixtures with de equal 60% and 82%. The reaction products are crystalline substances. Their elemental composition and structure have been established using the methods of ¹H and ³¹P NMR and IR spectroscopy as well as elemental analysis. In some cases trans-stilbene oxide was isolated from the mother liquor. This fact confirms the assumed reaction scheme.

Keywords: Р-Н-spirophosphorane, (dl)-hydrobenzoin, benzaldehydes, diastereoselective synthesis.

Известно, что P-H-спирофосфораны подобно диалкилфосфитам способны присоединяться к карбонильным соединениям или другим ненасыщенным системам с образованием P-C-связи и сохранением координационного числа атома фосфора [1-3]. Очевидно, что при использовании в этой реакции альдегидов или несимметрично замещенных кетонов в результате присоединения в конечных продуктах в б-положении к атому фосфора будет образовываться стереогенный атом углерода. При обеспечении же асимметрического окружения у атома фосфора эту реакцию можно использовать для стереоселективного синтеза б-гидрокси-замещенных алкилфосфоновых кислот и их производных [4-6]. В последнее время такого типа исследоваия приобретают особое значение в связи с тем, что стереоизомеры этих соединений востребованы благодаря множеству полезных свойств, среди которых наибольшее значение играет их биологическая активность [7].

Экспериментальная часть

Спектры ЯМР ³¹Р регистрировали на приборе Avance-600 (242.94 МГц) с использованием 85%-ной Н₃РО₄ в качестве внешнего стандарта, спектры ЯМР ¹Н - на приборе Avance-600 (600.13 МГц), с использованием сигналов остаточных протонов дейтерированного растворителя (CD₃CN) в качестве стандарта химических сдвигов. ИК-спектры записывали на спектрометре Vector 22 в таблетке с KBr.

Общий метод синтеза 1,3,2-диоксафосфоланов. К раствору P-H-спирофосфорана 1 (0.6 г, 1.31 ммоля) в 5 мл толуола, полученному по методу [8] и помещенному в ампулу, добавляли бензальдегид (0.14 г, 1.31 ммоля) или п-нитробензальдегид (0.2 г, 1.31 ммоля). Ампулу запаивали в атмосфере аргона и выдерживали при нагревании (95 ^оС) в течение 5 часов. Затем, охлаждали реакционную смесь до комнатной температуры и вскрывали ампулу. Образовавшийся кристаллический продукт отфильтровывали, промывали небольшим количеством толуола и сушили в вакууме.

2-(б-Гидроксибензил)-2-оксо-4,5-дифенил-1,3,2-диоксафосфолан. Выход 0.3 г (62.6%) в виде смеси диастереомеров в соотношении 4:1. ИК-спектр (KBr, н, cm^-1): 966, 1067 (P-O-C); 1232 (P=O); 1603 (Ar); 3375 (OH). Спектр ЯМР ³¹Р (600 Гц, CD₃CN), д_P, м.д.п.: 38.04 (преобладающий диастереомер, Д₁); 38.26 (минорный диастереомер, Д₂). Спектр ЯМР ³¹Р (600 Гц, ДМФА), д_P, м.д.п.: 37.98 (Д₂); 38.26 (Д₁). Спектр ЯМР ¹H (600 Гц, CD₃CN), д_H, м.д.п.: 5.43 (д, 0.8 Н, ОСН_a, ³J_НН = 9.4 Гц, ³J_НР = 0.5 Гц, Д₁); 5.47 (д, 0.2 Н, ОСН_a, ³J_НН = 9.6 Гц, ³J_НР = 0.5 Гц, Д₂); 5.49 (д, 0.2 Н, РСН, ²J_НР = 12.4 Гц, Д₂); 5.52 (д, 0.8 Н, РСН, ²J_НР = 12.0 Гц, Д₁); 5.60 (д, 0.2 Н, ОСН_b, ³J_НН = 9.6 Гц, ³J_НР = 0.4 Гц, Д₂); 5.64 (д, 0.8 Н, ОСН_b, ³J_НН = 9.4 Гц, ³J_НР = 0.4 Гц, Д₁); 7.16-7.70 (м, 15 H, С_аром, Д₁+Д₂). Найдено (%): C, 68.53; H, 5.43; P, 8.35. Вычислено для C₂₁H₁₉O₄P (%): C, 68.85; H, 5.23; P, 8.45.

2-(б-Гидрокси-4-нитробензил)-2-оксо-4,5-дифенил-1,3,2-диоксафосфолан. Выход 0.5 г (92.9 %) в виде смеси диастереомеров в соотношении 10:1. ИК-спектр (KBr, н, cm^-1): 984, 1081 (P-O-C); 1231 (P=O); 1307 (NO₂); 1602 (Ar); 3395, 3499 (OH). Спектр ЯМР ³¹Р (600 Гц, ДМФА), д_P, м.д.п.: 36.77 (Д₂); 37.21 (Д₁). Найдено (%): C, 60.98; H, 4.33; N, 3.10; P, 7.59. Вычислено для C₂₁H₁₈NO₆P (%): C, 61.32; H, 4.41; N, 3.41; P, 7.53.

Результаты и их обсуждение

В настоящей работе нами исследована реакция диастереоселктивного присоединения спирофосфорана 1, полученного из (dl)-гидробензоина, к бензальдегиду и п-нитробензальдегиду_. Синтез P-H-спирофосфорана 1 осуществлен нами ранее в работе [8]. Синтезированный из рацемического гидробензоина в виде двух диастереомеров (dРd/lPl энантиомерная пара и dPl-изомер) спирофосфоран 1 (схема 1) использовали для последующих реакций в сыром виде, поскольку реакция его получения протекает количественно.

Схема 1. Синтез P-H-спирофосфорана 1 на основе (dl)-гидробензоина

Для первичных продуктов реакции присоединения рацемического спирофосфорана с альдегидами теоретически возможно образование трех диастереомеров. И действительно, при проведении реакции при температурах, ниже описанной в экспериментальной части (95 °С), в ряде случаев нам удавалось зафиксировать методом ЯМР ³¹Р спектроскопии три сигнала в области, характерной для соединений P(V), которые вероятно относятся к этим продуктам. Например, в реакции c бензальдегидом, наряду с сигналами исходного фосфорана, в спектре имеются три сигнала с химическими сдвигами _P = -19.1, 20.2 и 21.8 м.д. Однако, промежуточные P(V)-продукты неустойчивы и подвергаются распаду по схеме реакции Эванса, с образо-ванием диастереомерных 2-(б-оксибензил)-2-оксо-1,3,2-диоксафосфоланов 2. Возможность такого распада тетраоксиспирофосфоранов описана в литературе [9]. Аналогично протекает реакция P-H-спирофосфорана 1 с п-нитробензальдегидом (схема 2).

Схема 2. Взаимодействие P-H-спирофосфорана 1 с бензальдегидом и п-нитробензальдегидом

Выделенные продукты охарактеризованы методами ЯМР ³¹Р, ¹Н, ИК-спектроскопии и элементным анализом. В спектрах ЯМР ³¹Р (ДМФА) продукта реакции 1 с бензальдегидом содержатся два сигнала д_{P_max} = 38.26 м.д. и д_{P_min} = 37.98 м.д. при соотношении их интегральных интенсивностей 4:1, а в случае реакции с п-нитробензальдегидом д_{P_max} = 37.21 м.д. и д_{P_min} = 36.77 м.д. при соотношении их интегральных интенсивностей 10:1, соответственно. Такое соотношение диастереомеров свидетельствует о достаточно высокой диастерео-селективности протекающих процессов. Стереоселективность реакции P-H-спирофосфорана 1 с п-нитробензальдегидом (д.и. = 82%) выше по сравнению с реакцией незамещенного бензальдегида (д.и. = 60%). В маточном растворе, проанализированном методом ЯМР ³¹Р спектроскопии после отделения кристаллических продуктов, наличия каких-либо других фосфорсодержащих продуктов реакции не обнаружено.

Очевидно, что стереонаправленность изученной реакции может определяться как первой стадией (реакцией присоединения), так и процессом несимметричного распада промежуточных P-C-спирофосфоранов. На основании полученных данных пока невозможно отдать предпочтение ни одному из этих возможных направлений. Процесс распада требует дальнейшего изучения. Из фильтратов в ряде случаев выделена окись транс-стильбена, что подтверждает предполагаемую схему реакции.

Выводы

Показано, что Р-Н-спирофосфораны, полученные на основе (dl)-гидробензоина, могут быть использованы для диастереоселективного синтеза б-гидроксипроизводных бензилфос-фоновых кислот.

Благодарности

Работа выполнена при финансовой поддержке Российского фонда фундаментальных исследований (грант № 15-43-02486-р_поволжье_а) и за счет средств субсидии, выделенной в рамках государственной поддержки Казанского (Приволжского) федерального университета в целях повышения его конкурентоспособности среди ведущих мировых научно-образова-тельных центров.

Литература

[1] P. Savignac, B. Richard, Y. Leroux, R. Burgada. Reactions de metallation dans la serie des spirophospho-ranes a liaison P-H. Formation de la liaison P^V-C. J. Organometall. Chem. 1975. Vol.93. No.3. P.331-337.

[2] R. Burgada. Spirophosphoranes - structure reactivity. Phosphorus and Sulfur. 1975. Vol.2. No.1-3. P.237-249.

[3] K. Vercruysse, C. Dйjugnat, A. Munoz, G. Etemad-Moghadam. An efficient one-pot synthesis of new polyfunctional phosphorus acid amphiphiles. Eur. J. Org. Chem. 2000. No.2. P.281-289.

[4] Y. Vannoorenberghe, G. Buono. Synthesis of new tricyclic chiral P-H bond phosphoranes, “triquinphosphoranes”, from chiral diaminodiols. Asymmetric addition on a activated carbonyl compound. J. Am. Chem. Soc. 1990. Vol.112. No.16. P.6142-6143.

[5] C. Marchi, G. Buono. Asymmetric addition of chiral triquinphosphoranes on activated carbonyl compounds. Tetrahedron Lett. 1999. Vol.40. No.52. P.9251-9254.

[6] C. Dйjugnat, G. Etemad-Moghadam, I. Rico-Lattes. Asymmetric synthesis of (-amino)phosphonic acid amphiphiles using chiral P-H spirophosphoranes. Chem. Commun. 2003. No.15. P.1858-1859.

a) D. Zhao, R. Wang, Chem. Soc. Rev.

2012, 41, 2095 - 2108; b) P. Merino, E. Marqu?s-L?pez, R. P.

Herrera, Adv. Synth. Catal. 2008, 350, 1195 - 1208.

…a) D. Zhao, R. Wang, Chem. Soc. Rev.

2012, 41, 2095 - 2108; b) P. Merino, E. Marqu?s-L?pez, R. P.

Herrera, Adv. Synth. Catal. 2008, 350, 1195 - 1208.

[7] A. Kraszevski, J. Stawinski, H-Phosphonates: Versatile synthetic precursors to biologically active compounds. Pure and applied Chemistry. 2007. Vol.79. Nо.12. P.2217-2227.

[8] Желтухин В.Ф., Довбыш А.И., Садкова Д.Н., Добрынин А.Б., Катаева О.Н., Литвинов И.А., Альфонсов В.А. Синтез стереоизомерных P-H-спирофосфоранов на основе гидробензоина. Изв. Акад. Наук. Сер. Хим. 2005. №8. С.1877-1880.

[9] H. Gonзalves, J.P. Majoral. Hydrolyse de spirophosphoranes II. Derives de l'octamethyl-2,2,3,3,7,7,8,8 tetraoxa 1,4,6,9 phospha V-5 spiro 4,4 nonane. Phosphorus and Sulfur. 1978. Vol.4. No.3. P.357-372.

In the English version of this article, the Reference Object Identifier - ROI: jbc-01/16-47-9-21

Размещено на Allbest.ru