Изучение липофильности и липофобности производных салициловой кислоты

Размещено на http://www.allbest.ru/

Размещено на http://www.allbest.ru/

Размещено на http://www.allbest.ru/

Изучение липофильности и липофобности производных салициловой кислоты

Брель Анатолий

Аннотация

Исследована зависимость “строение - жаропонижающая активность - острая токсичность” на основе анализа липофильных и липофобных свойств салицилатов: сложных алифатических эфиров С2-С6 и фосфорсодержащих эфиров салициловой кислоты.

Ключевые слова: cалициловая кислота, салицилаты, жаропонижающая активность, токсичность, ЛД50, липофильность, липофобность, logP, pKa.

Салициловая кислота является интермедиантом в синтезе большого количества производных, поэтому необходимо знать растворимость салициловой кислоты и ее производных в различных растворителях. Наибольший интерес представляют собой такие растворители как вода, спирт этиловый, углерод четыреххлористый и пр. В биосистемах средой, в которой происходит растворение лекарственного препарата, является вода и/или липиды [1, 2]. Целью нашей работы было рассчитать константы LogP и pKa, характеризующие липофильность и липофобность веществ, позволяющие использовать их для прогноза взаимосвязи “строение - жаропонижающая активность - острая токсичность” в ряду синтезированных эфиров салициловой кислоты.

Для изучения влияния структуры алкильной группы в эфирах на кислотность применялось уравнения Тафта [3]:

В тех случаях, когда существует прямое пространственное взаимодействие заместителя с реакционным центром, возможно разделение индуктивного и пространственного эффектов. При использовании гидролиза o-замещенных эфиров кислоты бензойной в качества стандарта была выбрана формула (1). Считается, что параметр характеризует чисто индукционное влияние заместителей. В качестве заместителей могут рассматриваться самые разные группы. В нашей работе использовалось приведенное уравнение, так как стерическое и резонансное влияние заместителей постоянны для данного набора заместителей [4]. Наряду с Тафтом предложена альтернативная шкала индукционных констант заместителей, обозначенных , связанных с зависимостью .

Величина для заместителя Х определяется уравнением:

,

где k0 - константа кислотности уксусной кислоты,

k - константа кислотности кислоты с заместителем Х.

Однако есть свидетельства, что константы , полученные из алифатических соединений, могут использоваться для корреляции со свойствами производных бензойных кислот [3]. Для реакций, катализируемых кислотами, [5].

Кроме констант кислотности, универсальными параметрами для описания токсикоки-нетики и токсикодинамики физиологически активных веществ являются коэффициенты их распределения в различных водно-органических системах (logP логарифм коэффициента распределения в системе “октанол - вода”, характеризует различную растворимость вещества в двух несмешивающихся растворителях) [6]. C точки зрения фармакокинетики коэффициент распределения влияет на адсорбцию, распределение, метаболизм и выделение лекарственного препарата. Так как гидрофобность соединения определяет адсорбцию per oz лекарственный препарат при приеме внутрь должен, во-первых, проникнуть через липидный бислой кишечного эпителия. Эффективный транспорт препарата будет обеспечиваться «достаточной» гидрофобностью, чтобы проникнуть через липидный слой, но не слишком высокой, чтобы удержаться внутри клетки. Таким образом, гидрофобный эффект - основная движущая сила для связывания препарата с рецепторами активного центра. С другой стороны, гидрофобные вещества обычно более токсичны, т.к. удерживаются в организме дольше и часто менее селективны при связывании с рецепторами [6, 7]. Липофильность эфиров выражали в виде 1оgР (где Р представляет собой коэффициент распределения определенного эфира между водой и н-октанолом). Молекулярные значения logP рассчитаны с помощью программы ACDLab v. 11.

Результаты и их обсуждение

Как показано с помощью анализа первоначального набора экспериментальных данных, что при сравнении липофобности АСК и его аллилового эфира, отмечено, эфир кислоты ацетилсалициловой более липофобен и как было подтверждено экспериментом, более активен как жаропонижающее соединение с пролонгированным действием. Полученные расчетные данные рКа, logP и экспериментальные данные по ЛД50 приведены в таблице.

Таблица. Значения констант ионизации, логарифм коэффициента распределения и величины острой токсичности эфиров кислоты салициловой

** величины острой токсичности ЛД50 определены экспериментально [9]

*** максимальная гипотермическая реакция (% и град. С, соответственно)

Аллиловый эфир кислоты ацетилсалициловой IX имеет близкое значение рКа с АСК, однако коэффициент распределения LogP у IX выше, что свидетельствует о более высокой липофильности, по сравнении с АСК. Таким образом, IX обладает большей способностью проникать через мембраны клеток и бьльшим временем удерживания, а, следовательно, и пролонгированным временем действия при низкой токсичности. Таким образом, химическим путем могут быть созданы такие производные, в которых кислотные группы (ОН и СООН) "маскируются" - замещаются различными группами, получая, более безопасные (пролекарст-ва). IX является пролекарством для АСК (аспирина).

Фосфорсодержащие эфиры кислоты салициловой (X, ХI, XII) также липофильны, что связано с наличием фосфонатной группы, это делает их схожими с компонентами фосфолипидного слоя. При удлинении алкильной группы фосфонатной части молекулы, возрастает липофильность, но также закономерно увеличивается токсичность.

Заключение

cалициловая кислота жаропонижающий эфир

При сравнении величин рКа, LogP и величины ЛД50 наблюдается прямая зависимость между липофильностью и токсичностью соединений: при увеличении LogP и рКа токсичность резко возрастает. Оптимальными значениями этих трех параметров среди алкиловых эфиров кислоты салициловой обладает бутилсалицилат. Таким образом, анализ экспериментальных данных липофильность сложного эфира кислоты салициловой должна быть 3.83. В случае фосфорсодержащих производных салициловой кислоты токсичность возрастает с ростом значений рКа и logP, что связано с сродством строения сложноэфирной группы этих салицилатов со строением фосфолипидов.

Литература

1. Саноцкий И. В. Уланова И.П. Критерий вредности в гигиене и токсикологии при оценке опасности химических соединений. М.: Медицина. 1975. 328c.

2. Franz R.G. Comparisons of pKa and Log P values of some carboxylic and phosphonic acids: synthesys and measurement. AAPS Pharmsci. 2001. No.3(2). P.967-990.

3. Л. Гамет. Основы физической органической химии. М.: Мир. 1972. 534с.

4. Палм В.А. Основы количественной теории органических соединений. Л.: Химия. 1977. 360с.

5. А. Гордон, Р. Форд. Спутник химика. М.: Мир. 1975. 544с.

6. В.Д. Гладких [и др.]. Токсикокинетические особенности интоксикации норборнаном у крыс. Российский биомедицинский журнал. 2006. Т.5. С.111-120.

7. Sangster, J. Octanol-Water partition coefficients: fundamentals and physical chemistry. Wiley Series in Solution Chemistry. Chichester: John Wiley & Sons Ltd. 1997. P.178.

8. П. Сайкс. Механизмы реакций в органической химии. М.: Химия. 1977. 320с.

9. Брель А.К., Лисина С.В., Спасов А.А., Мазанова Л.С. Эфиры салициловой кислоты как потенциальные жаропонижающие средства. Бутлеровские сообщения. 2009. Т.15. №1. С.50-55.

Размещено на Allbest.ru