Молекулярные механизмы действия гистамина

Размещено на http://www.allbest.ru/

ГИСТИДИН

СЫРОВАЯ АННА ОЛЕГОВНА

Заведующая кафедры медицинской и биоорганической химии ХНМУ, д.фарм.н., профессор

Незаменимая гетероциклическая аминокислота гистидин - (L-в-имидазолилаланин или L-б-амино-в-(4-амидазол)-пропионовая кислота) (рис. 1), которая была в 1896 году выделена одновременно двумя учёными: Kossel из сернокислых гидролизатов протамина спермы осетра и Hedin - из белковых гидролизатов 1.

Рис 1 Строение гистидина

Гистидин представляет собой прозрачные, бесцветные или белые кристаллы, растворимые в воде, малорастворимые в спирте, нерастворимы в эфире. L-гистидин - аминокислота, которая по мнению Snyderman и соавторов (1961 г.) является незаменимой аминокислотой для детей, а по мнению Kopple, Swendseid (1974 г.) - и для взрослых. Дневная потребность в гистидине составляет 1,5 - 2,0 гр. Отсутствие гистидина замедляет синтез гемоглобина и приводит к развитию анемий в связи с тем, что белковая часть гемоглобина требует достаточно большого количества гистидина 1. Это объясняется тем, что гем связан с глобиновым компонентом через гистидиновые остатки в полипептидных цепях молекулы гемоглобина (рис. 2).

Рис. 2 Строение гемоглобина 2

Гистидин может образовываться при распаде гемоглобина. В организме вызывает значительное увеличение секреции соматотропного гормона (СТГ). Гистидин входит в состав многих белков в виде L-конфигураций. Он принимает активное участие в синтезе карнозина (азотистого экстрактивного вещества мышц), улучшает азотистый баланс, функцию печени, повышает желудочную секрецию и моторику кишечника, иммунитет, нормализует сердечный ритм. Хлороводородная соль гистидина в медицинской практике применяется при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, гастритах, гепатитах, атеросклерозе, сниженном иммунитете 3. Имеются данные о благоприятном влиянии гистидина на липопротеиновый обмен у больных атеросклерозом 4. Гистидин в комбинации с аденозинтрифосфатом (АТФ), калием и магнием входит в комплексный препарат АТФ-ЛОНГ, который применяют как антиаритмическое и антиишемическое средство. Установлена в эксперименте его способность повышать работоспособность животных 3.

В процессе катоболизма гистидин дезамининируется под действием гистидазы (гистидин-амиаклиазы) образуется уроканиновая кислота, которая через ряд реакций превращается в глутамат. Также образуется одноуглеродный фрагмент, соединённый с тетрагидрофолиевой кислотой, который может быть использован в реакциях синтеза. Известно наследственное заболевание гистидинемия, которая возникает в результате отсутствия гистидазы. Для этого заболевания характерно повышенное содержание гистидина в крови и в моче, нарушение умственного развития 1.

Гистидин - протеиногенная кислота, которая при некоторых патологических состояниях путём декарбоксилирования L-гистидина превращается в значительное количество гистамина (рис. 3). Это декарбоксилирование катализируется в тканях млекопитающих ферментом гистидиндекарбоксилазой. В качестве кофактора выступает пиридоксальфосфат.

Рис. 3 Декарбоксилирование гистидина

Между обменом гистидина и гистамина существует тесная связь. Это наиболее выражено у больных с хронической коронарной недостаточностью. При среднетяжелой и тяжелой формах ее развивается гипергистаминемия и повышается экскреция свободного гистамина (Н. Ф. Шустваль, 1975 г.). Одновременно с развитием гипергистаминемии у этих же больных снижается концентрация гистидина в эритроцитах, увеличивается его содержание в сыворотке крови и суточная экскреция, что свидетельствует о нарушении метаболизма гистидина в тканях (тормозится дезаминирование и усиливается декарбоксилирование гистидина под влиянием гистидиндекарбоксилазы с образованием гистамина). Второй углеродный атом имидазольного кольца гистидина появляется в порфирине, пурине, серине (как его 3-й углеродный атом, в метильной группе тимина и т. д.). И. А. Шабунова (1977 г.) исследовала пресинаптическое действие гистидина в связи с проблемой саморегуляции синаптической функции на основе функциональных обратных связей и высказала предположение об участии его в функциональной положительной обратной связи в нервно-мышечном синапсе, которая может играть роль в мобилизации малоактивных синапсов при интенсивной мышечной работе. В. С. Якушев, Р. И. Лифшиц (1976 г.) в эксперименте на животных установили, что введение гистидина, являющегося естественным ингибитором распада перекисей жирных кислот, ограничивает образование малонового диальдегида в тканях при экспериментальном инфаркте миокарда. Результаты анализа метаболических нарушений при инфаркте миокарда (набухание и разрушение митохондрий, угнетение окислительного фосфорилирования и др.) позволили предположить, что в пораженной сердечной мышце может происходить образование перекисей жирных кислот, в том числе продукта их распада ? малонового диальдегида. В связи с этим представляет интерес применение при инфаркте такого естественного ингибитора перекисного окисления липидов, как гистидин 1.

Гистамин - биологически активный амин, который был синтезирован в 1907 г., позднее был изолирован из тканей млекопитающих. Гистамин (2-(4-имидазолил)этиламин) присутствует в растительных и животных тканях, является компонентом некоторых ядов и секретов, обладающих раздражающим действием. Образовавшийся гистамин может депонироваться, инактивироваться, выделяться в неизменном виде. Основной путь инактивации гистамина до метилимидазолуксусной кислоты представлен на рисунке 4.

Рис. 4 Основной путь инактивации гистамина

Существует и второй путь метаболизма гистамина (рис. 5). Лишь небольшое количество его выделяется в неизменном виде. Развитие опухолей, которые характеризуются увеличение тучных клеток или базофилов, ведёт к повышению секреции гистамина и его метаболитов.

Рис. 5 Второй путь метаболизма гистамина

Гистамин в организме обычно находится в неактивном состоянии в виде неактивных лабильных комплексов с белками. При некоторых патологических состояниях: аллергии, ожоги, обморожения, попадание в организм химических веществ (в том числе и лекарственных препаратов) гистамин накапливается в организме в значительных количествах и выделяется в свободном виде. Гистамин присутствует в большом числе тканей, но распределяется достаточно неравномерно: основная часть тканевого гистамина существует в связанном виде в гранулах тучных клеток или базофилов. Связанная форма гистамина биологически не активна, но многие процессы могут стимулировать высвобождение гистамина, следствием которого является воздействие его на окружающие ткани 5. Вне тучных клеток гистамин присутствует в различных тканях (в том числе и в мозгу, где он функционирует как нейромедиатор). В тучных клетках и базофилах человека гранулы содержат гистамин в комплексе с сульфатированными полисахаридами, сульфатом гепарина или хондроитина, и кислый белок. Высвобождение гистамина из связанного состояния может осуществляться: 1. с иммунологическими реакциями: гистамин является медиатором аллергических реакций немедленного типа (тип I). Вещества, выделяющиеся при иммунных реакциях, опосредованных иммуноглобулином (Ig)G или IgM с последующей активацией каскада комплемента, также способствуют высвобождению гистамина из тучных клеток и базофилов. По механизму отрицательной обратной связи через возбуждения Н2-рецепторов гистамин модулирует своё высвобождение и влияет на выброс других медиаторов из сенсибилизированных тучных клеток некоторых тканей. Эндогенный гистамин модулирует разные иммунные и воспалительные реакции6.

Химическое и механическое высвобождение гистамина: некоторые амины могут вытеснять гистамин из комплекса с белками и гепарином в клетках. Этот процесс не нуждается в энергии и не связан ни с повреждением, ни с дегрануляцией тучных клеток. При потере гранул из тучных клеток также происходит высвобождение гистамина в связи с тем, что ионы натрия во внеклеточной жидкости быстро вытесняют амин из комплекса. Химическое и механическое повреждения клетки приводят к дегрануляции и выделению гистамина. Свободный гистамин высокоактивен: вызывает спазм гладкой мускулатуры, расширяет капиляры и увеличивает секрецию желудочного сока 7.

Гистамин расширяет сосуды, снижает кровяное давление, принимает участие в развитии воспалительного процесса, стимулирует секрецию соляной кислоты и пепсина в желудке. Инактивация гистамина происходит путём окислительного дезаминирования под действием диаминооксидазы. Часть гистидина метилируется с образованием неактивного 1-метилгистамина, который выводится с мочой 8.

Наибольшее количество гистамина находится в ЦНС и тканевых базофилах соединительной ткани. Физиологические эффекты гистамина связаны с его действием на гладкие периферические сосуды (дилатация), регуляцией функции жёлчного и мочевого пузырей, стимулирующим влиянием на секрецию соляной кислоты в желудке, сужением бронхов, нейротрансмитерной функцией, участием в иммунологических реакциях. Изменение накопленного гистамина в зонах воспаления и областях взаимодействия антиген - антитело является одним из патологических механизмов развития аллергических и анафилактических реакций. Молекулярные механизмы действия гистамина на чувствительные клетки реализуются через мембранные Н1, Н2 и Н3-рецепторы: Н1-рецепторы сопряжены с функционированием фосфоинозитидного цикла, освобождением цитозольных ионов кальция, активизацией гуанилатциклазы и накоплением циклического гуанидинмонофосфата;

Н2-рецепторы сопряжены с активацией аденилатциказы и накоплением циклического аденозинмонофосфата 9.

В таблице 1 приведена локализация гистаминовых рецепторов и эффекты, связанные с возбуждением гистаминовых рецепторов (табл. 1) 10.

Таблица 1 Локализация гистаминовых рецепторов и эффекты гистамина

В медицинской практике применяются лекарственные препараты, которые являются антогонистами гистаминовых рецепторов.

1. Антогонисты гистаминовых Н1-рецепторов: применяются при аллергических состояниях различного происхождения, при бронхиальной астме. По химическому строению современные блокаторы Н1-рецепторов подразделяют на производные 8:

1. этаноламина - димедрол (дифенгидрамина гидрохлорид), тавегил (клемастин); аминокислота гистидин кристалл рецептор

2. этилендиамина - супрастин (хлоропирамин);

3. фенотиазина - дипразин (прометазина гидрохлорид);

4. хинуклидина - фенкарол (квифенадин);

5. тетрагидрокардолина - диазолин (мебгидролина нападисилат);

6. пиперидина - терфенадин (селдан), лоратидин (кларитин).

Химическое строение некоторых блокаторов гистаминовых Н1-рецепторов приведено на рисунке 6:

(а)

(б)

(в)

Рис. 6 Строение димедрола (а), супрастина (б), дипразина (в)

2. Антогонисты гистаминовых Н2-рецепторов: применяются для уменьшения секреции соляной кислоты при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки (циметидин, ранитидин, фамотидин, низатидин), химическое строение которых представлено в таблице 2 6.

Таблица 2 Блокаторы гистаминовых Н2-рецепторов

Примечание

Исторический пример: открытие и внедрение антагонистов

Н2-рецепторов 6

Идея. Блокаторы Н2-рецепторов сегодня являются лекарствами с наибольшим объемом продаж в мире. Их открытие началось с наблюдения, что гистамин является мощным стимулятором секреции желудка и что классические антигистаминные препараты (известные теперь как блокаторы Н1-рецепторов) не подавляют это действие. Для Джеймса Блэка, создавшего к этому времени первый клинически значимый блокатор в-адренорецепторов, это означало, что могут существовать разные подтипы гистаминовых рецепторов, выполняющие различные функции, и что их можно избирательно возбуждать или блокировать с помощью фармакологических средств.

Таблица 3 История создания блокаторов Н2-рецепторов 6

Клиническая значимость. Пептические язвы очень распространены и могут лечится путём подавления желудочной секреции. Клиническая потребность в эффективном угнетении выработки кислоты не удовлетворялась существующими лекарственными средствами или возможностями хирургического лечения язвенной болезни.

Биологическая гипотеза. Блэк предположил, что эффект гистамина можно избирательно блокировать на уровне рецептора, опосредующего его влияние на кислую секрецию. Существовали экспериментальные системы, которые можно было использовать как модели для оценки конечного эффекта гистамина. Предполагали, что некоторые из этих моделей могут быть адекватны язвенной болезни человека.

Химическая гипотеза. Химическая гипотеза была основана на том факте, что существовавшие тогда антигистаминные вещества были не эффективны при заболеваниях желудочно-кишечного тракта, связанных с повышенной кислотностью и не имели структурного сходства с гистамином. Команда исследователей пришла к выводу, что химическая модификация молекулы гистамина может привести к созданию селективного антогониста для гипотетических гистаминовых рецепторов желудка.

Создание. «Охота» началась в 1964 г., когда Блэк приступил к изучению этой проблемы в лаборатории компании «Smith Kline French» в Англии. После преодоления первоначальных трудностей было синтезировано и исследовано большое число соединений, сходных по структуре с молекулой гистамина. Выявленные на доклиническом этапе эффективные и безопасные соединения были переданы на клинические испытания. Первый селективный Н2-антогонист, буримамид, оказался не достаточно эффективным. Структуру буримамида несколько изменили и получили более активный метиамид. Клинические испытания этого препарата показали хорошую эффективность, но неожиданно высокую токсичность, проявляющуюся в форме гранулоцитопении. Дальнейшие усилия привели к созданию циметидина. Это вещество успешно прошло клинические испытания и было одобрено в 1974 г. Как первый селективный препарат-антогонист Н2-рецепторов. На поиск ушло 12 лет. В 1992 г. объём продаж антогонистов Н2-рецепторов составил 4 миллиарда долларов.

Проект «Smith Kline» выполнялся то при возрастающей, то при убывающей финансовой поддержке. Поскольку статистика открытия и внедрения лекарств показывает, что большинство кандидатов в препараты не доходят до медицинского применения, пессимистический прогноз более оправдан. При создании лекарств совершаются два типа ошибок. Лекарства с недостаточной безопасностью и эффективностью могут неадекватно поддерживаться и получить одобрение. С другой стороны, эффективные и безопасные лекарства могут быть преждевременно отвергнуты. В случае с блокаторами Н2-рецепторов проект держался на энтузиазме нескольких подвижников идеи и в конце концов оказался успешным.

Литература

1. Западнюк В.И., Купраш Л.П., Заика М.У., Безверхая И.С. Аминокислоты в медицине. - Киев.: Здоров'я, 1982. - 200 с.

2. Губський Ю. І. Біологічна хімія: підручник. - Київ-Тернопіль: Укрмедкнига, 2000. - 508 с.3. Фармакология спорта / Горчакова Н. А., Гудивок Я. С., Гунина Л. М., и др.; под общ. ред. С. А. Олейника, Л. М. Гуниной, Р. Д. Сейфуллы. - К.: Олимп. л-ра, 2010. - 640 с.: ил., табл. - Библиогр.: С. 631 - 639.

4. Машковский М. Д. Лекарственные средства: В 2 т. Т 2. - 14-е изд., перераб., испр. и доп. - М.: ООО «Издательство Новая Волна», 2000. - 608 с.

5. Патологическая физиология / Под ред. А. Д. Адо, В. В. Новицкого. - Томск: Изд-во Том.ун-та, 1994. 468 с.

6. Бертрам Г. Катцунг Базисная и клиническая фармакология: в 2-х т. Том 1 / Пер. с англ. - М. - СПб.: БиномНевский Диалект, 1998. 612 с., ил.

7. Гонский Я. І., Максимчук Т. П. Біохімія людини: Підручник. - Тернопіль: Укрмедкнига, 2001. - 736 с.

8. Фармакологія: Підручник / І. С. Чекман, Н. О. Горчакова, В. А. Туманов та ін..; За ред. І. С. Чекмана. - К.:Вища шк., 2001. - 598 с.: іл.

9. Черних В.П.,Зіменковський Б. С., Гриценко І. С. Органічна хімія: Підруч. Для студ. вищ. навч. закл. / За заг. Ред.. В.П. Черних. - 2-ге вид., випр. і доп. - Х: Вид-во НФаУ; Оригінал, 2008. - 752 с.: іл.

Список сокращений

АТФ - аденозинтрифосфат

СТГ - соматотропный гормон

Ig - иммуноглобулин

Размещено на Allbest.ru