Некоторые минорные аминокислоты

Размещено на http://www.allbest.ru/

Размещено на http://www.allbest.ru/

НЕКОТОРЫЕ МИНОРНЫЕ АМИНОКИСЛОТЫ

Грабовецкая Евгения Романовна

кандидат биологических наук, доцент,

Шаповал Людмила Григорьевна

кандидат технических наук, доцент

ХНМУ



Список сокращений

АТФ ? аденозинтрифосфат

ДНК ? дезоксирибонуклеиновая кислота

РНК ? рибонуклеиновая кислота

рРНК ? рибосомная РНК

тРНК ? транспортная РНК

ЦНС ? центральная нервная система

СоА ? кофермент А

IL-1в ? интерлейкин 1, бета

TNF-б ? фактор некроза опухоли-альфа



В настоящее время описано большое количество разнообразных аминокислот. Одни служат универсальными строительными блоками белков, другие могут включаться в состав белков посттрансляционно, многие участвуют в различных биосинтетических процессах в качестве интермедиатов, отдельные аминокислоты обладают самостоятельной физиологической активностью (нейротрансмиттеры, гормоны, токсины [1, 2]. Насчитывается около 900 аминокислот участвующих в природных биосинтетических путях [3, 4], однако только 20 аминокислот входят в состав белков под контролем генетического кода (стандартные аминокислоты). Живые организмы, особенно растения и микроорганизмы, отличаются чрезвычайным разнообразием аминокислот, не встречающихся, либо очень редко встречающихся в составе белков отдельных организмов, но содержащихся в клетках и тканях в свободном виде [5].

Протеиногенные нестандартные аминокислоты

Универсальный генетический код контролирует синтез пептидов и белков из 20 стандартных аминокислот, однако, существуют еще 3 аминокислоты - селеноцистеин, пирролизин и N-формилметионин, которые также встраиваются в структуру белка с помощью особых биохимических механизмов в процессе трансляции и не соответствуют стандартным кодирующим кодонам [6-8]

Селеноцистеин и Формилметионин

Пирролизин

Селеноцистеин представляет собой аналог цистеина, в котором тиоловая группа замещена на селеноловую. Селеноцистеин включается в состав селенобелков практически всех живых организмов. Он обнаружен в составе многих ферментов, например, глутатионпероксидаз, тиоредоксинредуктаз [9]. В организме человека встречается 25 белков, содержащих селеноцистеин [10].

Формилметионин - это производное метионина, в котором водород аминогруппы замещен на формильную группу. Формилметионин играет важную роль в синтезе белков бактерий, а также митохондрий и хлоропластов и не встречается в составе цитозольных белков эукариот. В организме человека формилметионин распознается иммунной системой, как чужеродный материал и инициирует реакцию борьбы организма с потенциальной инфекцией [8].

Пирролизин сходен по структуре с лизином, однако имеет карбоксилированное пирролиновое кольцо, присоединенное к е-аминогруппе боковой цепи лизина. Пирролизин - природная, генетически кодируемая специфическим кодоном (UAG, обычно стоп-кодон) аминокислота, которая непосредственно в процессе трансляции, как стандартная аминокислота, включается в состав белков некоторых метан-продуцирующих одноклеточных организмов (археи) [11].

D-аминокислоты

В природе встречаются главным образом б-аминокислоты [12]. Основная структурная особенность этих соединений (б-аминокислот) - это наличие асимметрического центра - атома углерода, при котором находятся аминная и карбоксильная функциональные группы. Это означает, что все б-аминокислоты, за исключением глицина, могут существовать в виде пары конфигурационных (оптических) изомеров - L- и D-. Экспериментально найдено, что из пар антиподов молекул б-аминокислот в жизнедеятельности организмов практически всегда и везде фигурируют только L-изомеры. Это значит, что организмы синтезируют только L-б-аминокислоты и потребляют тоже только L-б-аминокислоты, т.е. реакции биосинтеза б-аминокислот и последующего их метаболизма in vivo строго стереоспецифические процессы [13]. Соответственно, аминокислоты, входящие в состав белка, относятся к L-ряду; D-аминокислоты встречаются в природе сравнительно редко, в частности, в составе пептидных антибиотиков бактериального происхождения. Так, например, D-фенилаланин входит в состав грамицидина С - антибиотика, выделяемого бактерией Bacillus brevis, живущей в почве. Молекула грамицидина С представляет собой циклический декапептид, содержащий два остатка D-фенилаланина [14]. Грамицидин С имеет следующую структуру:

Грамицидин С

Грамицидин А содержит D-валин, D-лейцин, D-триптофан; актиномицин D содержит D-изолейцин; полимиксин - D-серин; D-пролин встречается в эргоалкалоидах [15]. Например, D-пролин является составной частью алкалоидов спорыньи (из рожков спорыньи выделено 12 алкалоидов, представляющих собой различные сочетания лизергиновой или изолизергиновой кислот с аминокислотами, пировиноградной кислотой или аминоспиртами). Алкалоиды спорыньи обладают высокой фармакологической активностью.

D-глютаминовая и D-аспарагиновая кислоты, D-аланин и D-фенилаланин обнаружены в бациллах сибирской язвы, картофельной палочке (Bacillus mesentericus) и в других микроорганизмах [5]. D-аланин входит в состав тейхоевых кислот - биополимеров, содержащихся в грамположительных бактериях (Lactobacillus), D-глютаминовая кислота входит в состав пептидогликанов клеточной стенки грамположительных и грамотрицательных бактерий [16].

D-серин в большом количестве содержится в головном мозге млекопитающих и может действовать в качестве нейротрансмиттера, а также служить в качестве медиатора важных физиологических и патологических процессов [17].

D-аминокислоты в достаточно большом количестве встречаются в пептидогликанах клеточных стенок бактерий [18].

L-аминокислоты включаются в состав белков обычным путем, согласно генетической информации, во время трансляции на рибосомах, тогда как, D-аминокислоты, найденные в белках, образуются в процессе ферментативной посттрансляционной модификации после трансляции и транслокации в эндоплазматический ретикулум. Например, D-валин и D-г-гидроксивалин обнаружены в составе пептидов яда некоторых видов морского организма - конусной улитки (род Conus) [19].

В 1980 г. из кожи южноамериканской лягушки рода Phyllomedusa был выделен и затем охарактеризован пептид с сильной и продолжительной морфиноподобной активностью - дерморфин. Он представляет собой гептапептид. Отличительной особенностью молекулы дерморфина является наличие в положении 2 остатка D-аланина, с которым связывают высокую биологическую активность пептида. Экспериментальная замена остатка D-аланина на остаток другой аминокислоты приводит практически к полной потере опиоидной активности [20].

D-аминокислоты используются в рацемической кристаллографии для создания центросимметричных кристаллов, которые (в зависимости от белка), могут обеспечить более простое и надежное определение структуры белка [21].

б-Аминокислоты, не входящие в состав белков

Как уже было упомянуто, в природе встречаются главным образом б-аминокислоты, в то же время, в- и г-аминокислоты представлены в природе единичными случаями [12,13]. Здесь можно отметить нейромедиатор ЦНС млекопитающих г-аминомасляную кислоту (ГАМК) и в-аланин, являющийся фрагментом пантотеновой кислоты - составной части кофермента А. Интересным представителем природных г-аминокислот является карнитин (бетаин 3-гидрокси-4-триметиламиномасляной кислоты), определяемый еще иногда как витамин В_Bt. Карнитин в значительных количествах присутствует в мышцах животных, в бактериях и растениях, является фактором роста некоторых насекомых [13].

В растениях и микроорганизмах часто встречаются б-аминокислоты, не принимающие участия в образовании белков. Они образуются во время повышенной потребности в азоте, например при образовании почек или прорастании семян, или же запасаются в виде растворимых веществ. Многие аминокислоты, образовавшиеся при обмене веществ низших организмов, имеют свойства антибиотиков. Они действуют как аминокислоты антагонисты, т. е., являются конкурентными ингибиторами при обмене веществ, задерживая определенные ступени биосинтеза аминокислот или способствуя образованию ложных последовательностей при биосинтезе белков [12].

Непротеиногенные аминокислоты чрезвычайно разнообразны по строению и, следовательно, имеют различные химические и биологические свойства. Среди непротеиногенных аминокислот встречаются соединения, имеющие в радикале малые циклы, причем, весьма напряженные, гетероциклы, необычные гетероатомы (например, йод) [13].



Производные аланина

Между непротеиногенными и протеиногенными аминокислотами иногда существует близкое структурное родство. Так, аланину соответствуют свыше 30 производных, различающихся заместителями водородного атома метильной группы. Заместителем может быть аминогруппа, как, например, у б,в-диаминопропионовой кислоты.

б,в-Диаминопропионовая кислота

Эта аминокислота встречается в растениях семейства мимозовых [12]. В качестве заместителя может присутствовать циклопропановое кольцо, как у найденной в различных фруктах аминокислоты гипоглицина А (в-(метиленциклопропил)аланин) и 1-аминоциклопропанкарбоновой кислоты:

Гипоглицин А

1-Аминоциклопропанкарбоновая кислота

Гипоглицин А, в частности, обнаружен в незрелых плодах дерева Blighia sapida, произрастающего в тропиках. Употребление в пищу этих плодов вызывает ямайскую рвотную болезнь, характеризующуюся рвотой и гипогликемической комой. Гипоглицин А ферментативным путем превращается в мощный ингибитор окисления СоА-эфиров жирных кислот с короткой цепью. В присутствии гипоглицина А бутироил-СоА гидролизуется с образованием свободного бутирата, который накапливается в крови и косвенным путем вызывает гипогликемию [22].

1-Аминоциклопропанкарбоновая кислота является биогенным источником этилена в растениях [23].

Стизолобовая и стизолобиновая кислоты, содержащиеся в проростках бобового растения Stizolobium hassjoo, имеют в своем составе кислородсодержащий гетероцикл и образуются ферментативным путем из 3,4-дигидроксифенилаланина (ДОФА) [24].

Стизолобовая кислота Стизолобиновая кислота

Мимозин (в-[N-(3-гидрокси-4-oксопиридил)]-б-аминопропионовая кислота), структурно является аналогом дигидроксифенилаланина, в котором вместо дигидроксифенильного кольца присутствует 3-гидрокси-4-пиридоновое кольцо.

Мимозин

минорная аминокислота биохимический

Мимозин в значительных количествах присутствует в тканях растений подсемейства Мимозовые семейства Бобовые (например, род Леуцена (Leucaena leucocephala, Leucaena glauca). И, хотя Леуцена является ценной кормовой культурой за счет высокого содержания белка, вследствие присутствия мимозина ее использование в рационе растительноядных животных ограничено. Это вещество токсично, оно вызывает алопецию, задержку роста, катаракту, а также бесплодие у животных [25].

Мимозин также хелатирует железо и ингибирует репликацию ДНК у млекопитающих [26]. Мимозин и его производные проявляют аллелопатическую активность и могут использоваться в качестве гербицидного и фунгицидного агента для биологического контроля сорняков и вредителей [27].

Производными аланина являются в-пиразолилаланин и L-3-(2-фуроил) аланин, обнаруженные в гречихе и ракитнике [12]. в-Пиразолилаланин также используется для синтеза искусственных пептидов аналогичных природным с целью изучения роли отдельных аминокислот в составе биологически-активных пептидов [28].

в-Пиразолилаланин L-3-(2-Фуроил) аланин

Дисигербарин - аминокислота, выделенная из морского организма - губки Dysidea herbacea.

Дисигербарин

Это вещество является нейротоксином и индуцирует конвульсии и судороги при введении экспериментальным животным (мышам). Дисигербарин обладает наиболее мощной эпилептогенной активностью среди аминокислот и используется в экспериментальных моделях для изучения соответствующих патологических состояний центральной нервной системы [29, 30]. Для применения в экспериментальных исследованиях в области нейрофизиологии в настоящее время разрабатываются эффективные пути синтеза дисигербарина [31, 32].

Производные глицина

Саркозин (N-метилглицин) является производным глицина. Он служит интремедиатом в биосинтезе и деградации глицина (например, биосинтез глицина из холина).

Саркозин СН₃ - NH - CH₂ - COOH.

Cаркозин обнаружен в мышцах и других тканях организма, он достаточно распространен в природе и присутствует в пищевых продуктах - желтке яиц, ветчине, овощах, мясе индейки, бобовых и т.д. В организме саркозин ферментативным путем быстро превращается в глицин, который является не только протеиногенной аминокислотой, но и предшественником других важнейших биологически активных веществ - глутатиона, креатина, пуринов и серина [33]. Саркозин применяется в клинической практике в качестве вспомогательного средства для лечения шизофрении. Он влияет на обмен глицина в мозге и таким образом улучшает психотические и депрессивные симптомы у пациентов с шизофренией [34].

Два остатка саркозина входят в состав актиномицина D - антибиотика, продуцируемого актиномицетами. Актиномицин D нарушает обмен нуклеиновых кислот и применяется в медицине для лечения некоторых видов злокачественных опухолей, однако применение ограничено его высокой токсичностью. В то же время этот антибиотик используется в биохимических исследованиях как избирательный ингибитор синтеза РНК в микробной, растительной и животной клетке [5]. б-(2-иминогексагидро-4-пиримидил)глицин входит в состав химостатина - тетрапептида микробного происхождения, являющегося ингибитором протеаз - химотрипсина, катепсина, папаина, т.е ферментов, обладающих химотрипсиноподобной субстратной специфичностью [35-37].

б-(2-Иминогексагидро-4-пиримидил)глицин

Такой ингибитор может использоваться в качестве противовоспалительных и противораковых средств [38].

Streptomyces sviceus продуцируют б-амино-3-хлоро-4,5-дигидро-5-изоксазолуксусную кислоту.

б-Амино-3-хлоро-4,5-дигидро-5-изоксазолуксусная кислота

Это соединение является антибиотиком с противоопухолевым действием [39].

Иботеновая кислота - одно из главных ядовитых веществ некоторых видов мухоморов (Amanita) [40].

Иботеновая кислота

Иботеновая кислота обладает психоактивным, нейротоксическим, а также инсектицидным действием [41,42].

Иботеновая кислота применяется в экспериментальной нейрофизиологии для селективного разрушения определенных структур нервной системы [43].

б-(Mетиленциклопропил)глицин выделен из семян растения личи (Litchi chinensis). Это соединение является гомологом гипоглицина А и также как гипоглицин А проявляет гипогликемическую активность при введении животным [44].

б-(Метиленциклопропил)глицин

Производные тирозина

Предшественники тиреоидных гормонов - 3-моноиодтирозин, 3,5-дииодтирозин, а также гормоны щитовидной железы - 3,5,3`-трииодтиронин (Т<sub>3</sub>) и тироксин (3,5,3`,5`-тетраиодтиронин, Т₄) содержат иодзамещенную боковую цепь.

3-Моноиодтирозин

3,5-Дииодтирозин

3,5,3`-Трииодтиронин (Т₃)

Тироксин (3,5,3`,5`-тетраиодтиронин, Т₄)

Гормоны щитовидной железы играют важную роль в регуляции общего метаболизма, развития и дифференцировки тканей. Эти гормоны регулируют экспрессию генов по механизму, сходному с таковым для стероидных гормонов, т.е. связываются с внутриклеточным рецептором и образуют гормон-рецепторный комплекс [45].

К производным тирозина принадлежит также 3,4-дигидроксифенилаланин (ДОФА), являющийся интермедиатом в биосинтезе катехоламинов и меланина.

3,4-Дигидроксифенилаланин (ДОФА)

Для лечения болезни Паркинсона, связанной с нарушением обмена ДОФА в центральной нервной системе, широко используется синтетический левовращающий изомер дигидроксифенилаланина (леводопа) [46]. ДОФА существует в свободном состоянии в бобовых (например, Mucuna pruriens, бархатные бобы). Этой аминокислоте приписывают побочное действие усиливать половое возбуждение, которое бывает после употребления фасоли [47].

Производные цистеина

Дьенколовая кислота, серусодержащая аминокислота, выделенная из бобовых растений рода Archidendron, состоит из двух остатков цистеина, соединенных между собой метиленовым мостиком.

Дьенколовая кислота

Дьенколовая кислота токсична для человека, особенно проявляются её нефротоксические свойства [48]. При употреблении в пищу бобов, содержащих дьенколовую кислоту, последняя, будучи плохо растворимой в кислой среде, образует кристаллы, которые раздражают почечные канальца и мочевыводящее пути. При этом развиваются боли, колики, тошнота, рвота, гематурия. Отравление можно предотвратить предварительной варкой бобов, т.к. дьенколовая кислота при варке удаляется [49].

Лантионин широко распространен в природе, содержится в шерсти, человеческих волосах, перьях, лактальбумине [50].

Лантионин

Эта аминокислота также найдена в клеточных стенках бактерий, и кроме этого, она и ее производные входят в состав пептидных антибиотиков - лантибиотиков, включающих низин (пищевой консервант), субтилин, эпидермин (анти-стафилококковые и антистрептококковые агенты), анковенин (ингибитор ферментов) [51, 52].

Аллиин содержится в чесноке и под действием фермента аллииназы превращается в аллицин, которому свойственен характерный запах чеснока [51].



Аллиин

Аллицин, являясь основным биологически активным компонентом чеснока, проявляет антибиотическую активность, ингибируя рост брюшнотифозных, холерных и дизентерийных бактерий. При конденсации трех молекул аллиина образуются соединения, обладающие сильной антитромботической активностью [15]. Аллиин также является составной частью эфирных масел лука [53]. Аллин обладает сильными антиоксидантными свойствами, активно принимает участие в утилизации гидроксил-радикалов, что объясняет влияние активных ингредиентов чеснока на протекание свободно-радикальных процессов и использование его с терапевтической целью с древнейших времен [54].

Аллиин in vitro оказывает иммуномодулирующее влияние на некоторые функции клеток периферической крови, в частности, повышает продукцию цитокинов (IL-1в и TNF-б) и параметры фагоцитоза [55].

Производные метионина

Гомоцистеин - промежуточный продукт обмена незаменимой аминокислоты метионина. Структурно он является гомологом аминокислоты цистеина и отличается от последнего на одну метиленовую группу (-CH₂-).

Гомоцистеин

Гомоцистеин не поступает в организм с пищей, он образуется из метионина за счет ферментативного элиминирования метильной группы, связанной с атомом серы. В дальнейшем гомоцистеин в организме человека метаболизируется по двум основным путям - реметилирование до метионина и образование цистеина. Указанные процессы осуществляются при участии витаминов группы В (В6, В12, фолиевая кислота) [56, 57]. Уровень гомоцистеина в крови возрастает с возрастом, содержание гомоцистеина у мужчин выше, чем у женщин [58]. Повышенное вследствие различных наследственных и приобретенных заболеваний содержание гомоцистеина в организме связано с развитием многих патологических состояний - нервно-психических расстройств, сердечно-сосудистых заболеваний (инфаркта миокарда, инсульта и венозной тромбоэмболии, атеросклероза), патологий беременности Поступление в организм достаточного количества витаминов группы В, необходимых для метаболизма гомоцистеина, снижает его уровень в крови [59-62].

Этионин структурно сходен с протеиногенной аминокислотой метионином, но содержит этильную группу вместо метильной.

Этионин

Этионин является антиметаболитом и антагонистом метионина. Этионин высоко токсичный мощный карциноген, влияющий на печень, почки, поджелудочную железу и другие органы, а также подавляющий рост некоторых микроорганизмов [63, 64]. Встраиваясь в белковую молекулу, этионин понижает специфическую активность белка либо инактивирует его [65]. Он также препятствует встраиванию некоторых аминокислот в белковую молекулу и влияет на энергетический обмен клеток [66]. Чрезвычайная токсичность этионина объясняется его способностью участвовать во многих биосинтетических и регуляторных процессах. В частности, в эукариотических клетках in vivo этионин ингибирует синтез АТФ, S-аденозилметионина и полиаминов, индуцирует постсинтетическое этилирование макромолекул и ингибирует метилирование, подавляет синтез и созревание рРНК, влияет на ферментативную активность, вызывает изменения в субъединицах рибосом и диссоциацию полисом, ингибирует процесс репликации ДНК и т.д. На органном уровне (опыты in vivo) поступление этионина в организм вызывает жировое перерождение печени, острый панкреатит, развитие карциномы печени. Вопрос о существовании этионина в природе дискутируется, однако эта аминокислота широко используется в исследованиях разнообразных аспектов метаболизма (изучение темпов старения клеток, особенностей обмена метионина, ферментативной активности в эукариотических клетках и т.д.) [67].

S-Метилметионин (витамин U) - производное метионина, являющиеся участником многих биосинтетических процессов за счет наличия сульфониевой группы (сульфониевая группа содержит положительно заряженный ион серы, связанный с тремя органическими радикалами).

S-метилметионин

S-Метилметионин содержится в тканях всех цветковых растений, образуется из L-метионина с предварительным превращением в S-аденозилметионин [68]. S-Метилметионин известен как анти-язвенный фактор (U от ulcer - язва), впервые был обнаружен при исследовании противоязвенных свойств капустного сока. Организм человека не способен синтезировать витамин U и получает его в основном с растительной пищей [69].

Витамин U благотворно влияет на печень, препятствуя жировому перерождению, слизистые оболочки желудочно-кишечного тракта, стимулируя заживление эрозий и язв, таким образом, оказывая противоязвенное действие, снижает уровень перекисного окисления липидов [70].

Производные аминомасляной кислоты

Гомосерин сходен по структуре с протеиногенной аминокислотой серином, но отличается от последней на одну метиленовую группу.

Гомосерин

Гомосерин является промежуточным соединением в метаболизме треонина, аспарагиновой кислоты и метионина. В клетках бактерий Escherichia coli из аспарагиновой кислоты образуется гомосерин, который в дальнейшем превращается в незаменимые для человека аминокислоты - метионин и треонин. Треонин далее конвертируется в еще одну незаменимую для человека и высших животных аминокислоту - изолейцин [45]. В некоторых растениях, например, в горохе (Pisum sativum), гомосерин содержится в свободном виде [5].

б,г-Диаминомасляная кислота входит в состав пептидных антибиотиков - полимиксинов.

б,г-Диаминомасляная кислота

Полимиксины вырабатываются некоторыми штаммами аэробной спорообразующей палочки Bacillus polymyxa, обнаруженной в почве, проявляют активность в отношении грамотрицательных бактерий. Структурно полимиксины представляют собой циклические пептиды, содержащие шесть остатков б,г-диаминомасляной кислоты [71]. Взаимодействуя с фосфолипидами, полимиксины нарушают структуру бактериальных мембран и повышают их проницаемость. Изменение проницаемости мембраны происходит сразу после контакта бактериальной клетки с антибиотиком. Считается, что чувствительность к полимиксину определяется содержанием фосфолипидов в клеточной стенке бактерий [72]. Полимиксины являются группой достаточно давно известных антибиотиков, однако, наблюдаемое в последнее время повышение резистентности микробных организмов к действию современных препаратов заставляет ученых обратиться к применению антибиотиков предыдущих поколений, как к ценной альтернативе для использования в случаях трудно поддающихся лечению инфекций [73].

Еще одним производным масляной кислоты является L-2-амино-4-(4'-амино-2',5'-циклогексадиенил)масляная кислота (amiclenomycin).

L-2-Амино-4-(4'-амино-2',5'-циклогексадиенил)масляная кислота

Аmiclenomycin - природная аминокислота, продуцируемая некоторыми видами стрептомицетов (Streptomyces lavendulae, Streptomyces venezulae). Это соединение проявляет антибиотическую активность за счет необратимой инактивации фермента, участвующего в биосинтезе биотина в бактериальных клетках, в частности, подавляет рост микобактерий (Mycobacterium tuberculosis) [74, 75].



Производные основных аминокислот

Канаванин является оксигуанидиновым производным аргинина. Эта аминокислота найдена в семенах многих бобовых растений [5].

Канаванин

Канаванин, как антиметаболит аргинина, проявляет мощную инсектицидную активность за счет способности встраиваться в белки вместо аргинина и изменять их физико-химические свойства и биологическую активность [76]. Семена бобового растения люцерны содержат канаванин и при употреблении в пищу человеком и животными способны вызывать аутоиммунные заболевания (симптомы, сходные с системной красной волчанкой) [77, 78].

К основным аминокислотам относятся также орнитин, цитруллин и аргининоянтарная кислота.

Орнитин

Цитруллин

Аргининоянтарная кислота

Токсичный аммиак, образующийся в организме в процессе метаболизма б-аминокислот, превращается в нетоксичную мочевину в орнитиновом цикле (цикл мочевины). Главной метаболической ролью орнитина, цитруллина и аргининоянтарной кислоты у млекопитающих является участие в биосинтезе мочевины. Эти аминокислоты служат переносчиками атомов, которые в итоге образуют молекулу мочевины. Образование мочевины представляет собой циклический процесс и ни потерь, ни накопления этих соединений в ходе синтеза мочевины не происходит [79, 80]. Образование мочевины путем реакций орнитинового цикла также доказано для бактерий, грибов и высших растений. У некоторых растений - ольхи, березы, орешника, некоторых растений из семейства бурачниковых, накапливаются значительные количества цитруллина, который, по-видимому, играет у них роль важнейшего соединения, в виде которого связывается и обезвреживается избыток поступающего в ткани аммиака. Цитруллин также содержится в соке плодов арбуза (Citrullus), откуда он и получил свое название [5]. В других растениях, например в хохлатках (Corydalys), папоротнике (Asplenium), некоторых луговых травах из семейства злаковых содержатся значительные количества ацетильного производного орнитина - N-ацетилорнитина. Таким образом, разные растения могут значительно различаться по характеру продуктов азотистого обмена, накапливающихся в их тканях [81].

Орнитин служит предшественником широко распространенных у млекопитающих полиаминов - путресцина, спермина и спермидина. Фармакологические дозы полиаминов вызывают понижение температуры и снижение кровяного давления. Спермидин и спермин являются факторами роста для культур клеток млекопитающих и бактерий и играют определенную роль в стабилизации интактных клеток, субклеточных органелл и мембран. Благодаря тому, что молекулы полиаминов несут большое число положительных зарядов, они легко ассоциируются с полианионами, например, ДНК и РНК, участвуют в таких фундаментальных процессах, как стимуляция биосинтеза ДНК и РНК. Полиамины оказывают влияние на синтез белка и являются ингибиторами ряда ферментов, включая протеинкиназы. Основная часть путресцина и спермидина выделяется с мочой в виде конъюгатов, главным образом в форме ацетильных производных [82].

Орнитин в составе устойчивой соли L-орнитин-L-аспартата применяется в медицине для лечения цирроза печени. В высоких дозах (более 5 г) это соединение снижает концентрацию аммиака в крови и элиминирует симптомы печеночной энцефалопатии, ассоциированной с циррозом печени [83, 84].

Орнитин также является предшественником в биосинтезе некоторых алкалоидов, в частности, пирролидинов, пирролизидинов, а также алкалоидов тропанового ряда, например, кокаина [13].

Орнитин входит в состав антибиотиков - бацитрацина, продуцируемого бактерией Bacillus licheniformis [85] и грамицидина - циклического пептида, выделяемого живущей в почве бактерией Bacillus brevis [86].

Производные дикарбоновых аминокислот

L-б-Аминоадипиновая кислота является промежуточным продуктом в биосинтезе лизина, осуществляемом в клетках высших грибов и некоторых бактерий [87].

L-б-Аминоадипиновая кислота

Метаболический путь образования лизина в клетках грибов с участием L-б-аминоадипиновой кислоты является уникальным для грибов и, таким образом, может служить потенциальной мишенью для разработки новых фунгицидных препаратов [88]. Эта аминокислота также найдена в составе водорастворимого белка зерна кукурузы [89].

L,L-б,е-Диаминопимелиновая кислота представляет собой е-карбоксипроизводное лизина.

L,L-б,е-Диаминопимелиновая кислота

Эта аминокислота найдена в составе белкового компонента пептидогликанов, участвующих в построении клеточных стенок практически всех бактерий [90], например, кишечной палочки (Escherichia coli) [91], дифтерийной бактерии и ряда других микроорганизмов [5].

г-Карбоксиглутаминовая кислота (Gla) является производным глутаминовой кислоты.

г-Карбоксиглутаминовая кислота

Она обнаружена в протромбине и минерализованных белках тканей позвоночных. Эта аминокислота образуется из остатка глутаминовой кислоты в посттрансляционной ферментативной реакции, для которой необходим витамин К и бикарбонат. За счет остатков Gla белки, содержащие их, способны связывать ионы кальция [92-95].



Иминокислоты

Пипеколиновая кислота - природная непротеиногенная б-аминокислота, встречающаяся, главным образом, в растениях.

Пипеколиновая кислота

Эта аминокислота является гомологом пролина и биосинтезируется из лизина [96]. Пипеколиновая кислота входит в состав рапамицина - макроциклического антибиотика, выделенного из продуктов жизнедеятельности почвенной бактерии Streptomyces hygroscopicus. Рамапицин проявляет фунгицидную активность, а также является мощным иммуносупрессором и используется в клинической практике при пересадке органов для предотвращения отторжения [97]. Современные исследования также показывают, что рамапицин влияет на пролиферацию клеток и, таким образом, может быть использован для лечения некоторых видов рака [98]. Многочисленные природные и синтетические аналоги пипеколиновой кислоты проявляют разнообразные интересные биологические свойства - являются анестетиками, антикоагулянтами, ингибиторами гликозидазы, а также интермедиатами в синтезе алкалоидов [99].

Азетидин-2-карбоновая кислота встречается в тканях лилейных (ландыш) и агавах и составляет значительную часть растворимых азотсодержащих веществ в данных группах растений [100].

Азетидин-2-карбоновая кислота



Эта аминокислота обнаружена также в сахарной свекле и столовой свекле. Азетидин-2-карбоновая кислота токсична для растений и животных. Будучи гомологом и антагонистом пролина, она легко встраивается в белки вместо пролина у многих видов, включая человека, и вызывает многочисленные токсические эффекты, а также врожденные пороки развития [101]. Действие её как токсина основано на том, что аппарат биосинтеза белка не может отличить пролин от азетидинкарбоновой кислоты. Многие лилейные защищены от неконтролируемого встраивания этой кислоты в собственные белки благодаря наличию высокоспецифичной пролил-тРНК-синтетазы [102].

L-транс-2,3-дикарбоксиазиридин является метаболитом, выделенным из культуры Streptomyces [103].

L-транс-2,3-дикарбоксиазиридин

Это соединение обладает антибактериальным действием. Мощная биологическая активность соединений, содержащих азиридиновое кольцо, тесно связана с высокой реакционной способностью напряженного трехчленного гетероцикла [104].

Большое внимание уделяется синтезу пептидов, содержащих 2,3-дикарбоксиазиридин в качестве электрофильного фрагмента, поскольку они являются ингибиторами цистеиновых протеиназ - соединений необходимых для жизненного цикла паразитического микроорганизма рода Leishmaniа, вызывающего лейшманиоз - заболевание, входящее в число 13 наиболее важных тропических болезней списка Всемирной Организации Здравоохранения. В мире от лейшманиоза страдает около 12 миллионов человек и 350 миллионов находится в группе риска, в то же время количество препаратов для лечения этого заболевания весьма ограничено. Таким образом, разработка новых пептидных селективных ингибиторов цистеиновых протеиназ на основе 2,3-дикарбоксиазиридина является перспективным направлением в разработке новых лекарственных средств для лечения лейшманиоза [105-107].

Kаинова кислота была выделена из морских водорослей под названием "Kainin-sou" или "Makuri" (Digenea simplex).

Kаинова кислота

Первоначально эта кислота применялась в качестве антигельминтного средства для удаления червей из кишечника. Последующие исследования показали, что она является неразрушающимся аналогом глутамата и мощным нейротоксином. Каинова кислота проявляет нейротоксические и эпилептогенные свойства, воздействуя на каинатные рецепторы центральной нервной системы. При связывании с соответствующими рецепторами, каинова кислота вызывает ряд клеточных ответов, в том числе приток ионов Ca²⁺, производство активных форм кислорода, а также митохондриальную дисфункцию, что в конечном итоге приводит к нейронному апоптозу и некрозу. Таким образом, каинова кислота используется в нейронаучных экспериментах на животных для индуцирования судорог, эксайтотоксической гибели нейронов, моделирования эпилепсии с целью исследования разнообразных нейродегенеративных процессов [108, 109].

Количество описанных в литературе непротеиногенных аминокислот все увеличивается, вероятно, в ближайшем будущем будет обнаружено множество новых аминокислот, продуцируемых микроорганизмами и морскими организмами, химический состав и метаболизм которых интенсивно изучается в последнее время и интерес к которым неуклонно возрастает.



Литература

1. Ambrogelly A. Natural expansion of the genetic code / A. Ambrogelly, S. Palioura, D. Sцll // Nature Chemical Biology. - 2007. Vol. 3. - N 1. - P. 29-35.

2. Lu Y. On the evolution of the standard amino-acid alphabet / Y. Lu, S. Freeland // Genome Biology. - 2006. - Vol. 7. - P. 102.

3. Uy R. Posttranslational covalent modification of proteins / R. Uy, F. Wold // Science. - 1977. - Vol. 198. - P. 890-896.

4. Fowden L. Plant amino acid research in retrospect: from Chinball to Singh / L. Fowden // Amino Acids. - 2001. - Vol. 20. P. 217-224.

5. Кретович В.Л. Биохимия растений /В.Л. Кретович - М.: Высш. шк. - 1986.- с.503.

6. Selenoprotein synthesis: an expansion of the genetic code / A. Bцck, K. Forchhammer, J. Heider et al. // Trends in biochemical sciences. - 1991. - Vol. 16. - N 12. - P. 463-467.

7. Thйobald-Dietrich A. Evidence for the existence in mRNAs of a hairpin element responsible for ribosome dependent pyrrolysine insertion into proteins / A. Thйobald-Dietrich, R. Giegй, J. L. Rudinger-Thirion // Biochimie. - 2005. -Vol. 87. - N 9-10. - P. 813-817.

8. Sherman F. Methionine or not methionine at the beginning of a protein / F. Sherman, J. W. Stewart, S. Tsunasawa // BioEssays. - 1985. -Vol. 3. - N 1. - P. 27-31.

9. Hatfield D. L. How selenium has altered our understanding of the genetic code / D. L. Hatfield, V. N. Gladyshev // Molecular and Cellular Biology. - 2002. -Vol. 22. - N 11. - P. 3565-3576.

10. Characterization of Mammalian Selenoproteomes / G. V. Kryukov, S. Castellano, S. V. Novoselov et al. // Science. - 2003. - Vol. 300. - N 5624. - P. 1439-1443.

11. Rother M. Selenocysteine, pyrrolysine, and the unique energy metabolism of methanogenic archaea / M. Rother, J.A. Krzycki // Archaea. -2010. -Vol. 2010. - P. 453642.

12. Якубке Х. Д. Аминокислты, пептиды, белки / Х. Д. Якубке, Х. Ешкайт - М.: Мир. - 1985. - 456 с.

13. Племенков В. В. Введение в химию природных соединений / В. В. Племенков - Казань, - 2001. - 376 с.

14. Егоров Н. С. Основы учения об антибиотиках [Текст]: учебник для вузов / Н. С. Егоров; Моск. гос. ун-т им. М. В. Ломоносова. - 6-е изд., перераб. и доп. - М.: Изд-во МГУ: Наука, 2004. - 528c.

15. Овчинников Ю. A. Биоорганическая химия / М.: Просвещение. - 1987. - 816 c.

16. Теоретические основы биотехнологии / И. М. Грачева, Бутова С. Н., Типисева И. А. и др. - М.: Элевар. - 2003. - 553с.

17. D-amino acids in the brain: D-serine in neurotransmission and neurodegeneration / H. Wolosker, E. Dumin, L. Balan et al. // The FEBS Journal. - 2008. - Vol. 275. -N 14. - P. 3514-3526.

18. van Heijenoort J. Formation of the glycan chains in the synthesis of bacterial peptidoglycan / J. van Heijenoort // Glycobiology. - 2001. - Vol. 11. -N 3. - P. 25R-36R.

19. Polypeptide chains containing D-gamma-hydroxyvaline / K. Pisarewicz, D. Mora, F. C. Pflueger et al. // Journal of the American Chemical Society. - 2005. - Vol. 127. -N 17. - P. 6207-6215.

20. Коршунова Г. А. Дерморфин: синтез аналогов и структурно-функциональные отношения / Г. А. Коршунова, Н. В. Сумбатян // Биоорганическая химия. - 1989. - Т. 15. - №7. - С. 869 - 903.

21. Matthews B. W. Racemic crystallography - easy crystals and easy structures: What's not to like? / B. W. Matthews // Protein Science. -2009. -Vol. 18. - P. 1135-1138.

22. Blake O. A. Ackee (Blighia sapida) hypoglycin A toxicity: dose response assessment in laboratory rats / O. A. Blake, M. R. Bennink, J. C. Jackson // Food and chemical toxicology. - 2006. - Vol. 44. - N 2. - P. 207-213.

23. Смирнов В. А. Аминокислоты и полипептиды: учеб. пособ. Ч. I. / В. А. Смирнов, Ю. Н. Климочкин - Самара. Самар. гос. техн. ун-т.,-2007. -110 с.

24. Saito K. Biosynthesis of stizolobinic acid and stizolobic acid in higher plants: stizolobinic acid synthase and stizolobic acid synthase, new enzymes which catalyze the reaction sequences leading to the formation of stizolobinic acid and stizolobic acid from 3,4-dihydroxyphenylalanine in Stizolobium hassjoo / K. Saito, A. Komamine // European Journal of Biochemistry. - 1978. -Vol. 82. - N 2. - P. 385-392.

25. Crounse R. G. Inhibition of growth of hair by mimosine / R. G. Crounse, R. D. Maxwell, H. Blank // Nature. - 1962. - Vol. 194. - P. 694-695.

26. Mimosine Is a Cell-specific Antagonist of Folate Metabolism / E. W. Oppenheim, I. M. Nasrallah, M. G. Mastri // The Journal of Biological Chemistry. - 2000. - Vol. 275. - N 25. - P. 19268-19274.

27. Price A. J. Herbicides - Advances in Research // A. J. Price, J. A. Kelton. - Rijeka: InTech. - 2013. - 312p.

28. Synthesis and biological properties of the 2-L-beta-(pyrazolyl-1)alanine analogs of luteinizing hormone-releasing hormone and thyrotropin-releasing hormone / D. H. Coy, Y. Hirotsu, T. W. Redding et al. // Journal of Medicinal Chemistry. - 1975. - Vol. 18. - N 9. - P. 948-949.

29. Pharmacological properties of the potent epileptogenic amino acid dysiherbaine, a novel glutamate receptor agonist isolated from the marine sponge Dysidea herbacea / R. Sakai, G. T. Swanson, K. Shimamoto et al. // Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. - 2001. Vol. 296. - N 2. - P. 650 - 658.

30. Minei R. Effects of a new excitotoxic amino acid, dysiherbaine, on cultured Mьller cells / R. Minei // Japanese Journal of Ophthalmology. - 2002. -Vol. 46. - N 2. - P. 153 - 159.

31. Total synthesis of dysiherbaine / M. Sasaki, N. Akiyama, K. Tsubone et al. // Tetrahedron Letters. - 2007. Vol. 48. - N 32. - P. 5697-5700.

32. Formal synthesis of dysiherbaine / M. V. Rao, A. Naresh, G. Saketh et al. // Tetrahedron Letters. - 2013. Vol. 54. - N 50. - P. 6931-6933.

33. Allen R. H. Serum betaine, N,N-dimethylglycine and N-methylglycine levels in patients with cobalamin and folate deficiency and related inborn errors of metabolism / R. H. Allen, S. P. Stabler, J. Lindenbaum // Metabolism: clinical and experimental. - 1993. - Vol. 42. - N 11. - P. 1448-1460.

34. Glycine transporter I inhibitor, N-Methylglycine (sarcosine), added to antipsychotics for the treatment of schizophrenia / G. Tsai, H.-Y. Lane, P. Yang et al. // Biological Psychiatry. - 2004. - Vol. 55. - N 5. - P. 452-456.

35. Антонов В. К. Химия протеолиза / В. К. Антонов - М: Наука. - 1991. - 505 с.

36. Stein R.L. Slow-binding inhibition of chymotrypsin and cathepsin G by the peptide aldehyde chymostatin / R. L. Stein, A. M. Strimpler // Biochemistry. - 1987. - Vol. 26. - N 9. - P. 2611-2615.

37. Johnson L. A. Inactivation of chymotrypsin and human skin chymase: Kinetics of time-dependent inhibition in the presence of substrate / L. A. Johnson, K. E. Moon, M. Eisenberg // Biochimica et Biophysica Acta (BBA) / Protein Structure and Molecular Enzymology. - 1988. - Vol. 953. - P. 269-279.

38. Umezawa H. Structures and activities of protease inhibitors of microbial origin / H. Umezawa // Methods in Enzymology. - 1976. - N 45. - P. 678 - 695.

39. Acivicin. An antitumor antibiotic / D. S. Poster, S. Bruno, J. Penta et al. //Cancer Clinical Trials. - 1981. - Vol. 4. - N 3. -P. 327-330.

40. Шиврина А. Н. Биологически активные вещества высших грибов./ А. Н. Шиврина - Л.: Наука. - 1965. - 199 с.

41. Social behaviour in rats lesioned with ibotenic acid in the hippocampus: quantitative and qualitative analysis / A. Becker, G. Grecksch, H. G. Bernstein et al. // Psychopharmacology. - 1999. - Vol. 144. - N 4. - P. 333 - 338.

42. Вассер С. П. Флора грибов Украины. Базидиомицеты. Аманитальные грибы / С. П. Вассер - К.: Наукова думка. - 1992. - 168 с.

43. Jarrard L. E. On the use of ibotenic acid to lesion selectively different components of the hippocampal formation / L.E. Jarrard // Journal of Neuroscience Methods. - 1989. - Vol. 29. - N 3. - P. 251-259.

Размещено на Allbest.ru

...