В представленной статье сформулирован, теоретически обоснован и экспериментально доказан новый подход к методам синтеза эфиров первичных в-аминокислот из енаминоэфиров, заключающийся в целенаправленном изменении конформации их молекул с последующим селективным восстановлением олефиновой связи. Установлены особенности пространственного строения енаминов, общие и специфические закономерности их химического поведения. Определены факторы, обуславливающие реакционную способность енаминоэфиров в селективном гидрировании олефиновой связи на родиевом катализаторе. Предложены вероятные схемы механизмов реакций. Показано, что наиболее легко и с высокой селективностью гидрируется транс-S-транс конформер этилового эфира в-аминокротоновой кислоты, в котором из-за наличия сопряжения неподеленной пары электронов атома азота с системой кратных связей - С=С-С=О, -плотность - С=С - связи повышена и наибольший сдвиг электронной плотности на атоме кислорода карбонильной функции. На основании полученных данных определены оптимальные условия синтеза этилового эфира в-аминомасляной кислоты. Показаны достоинства и недостатки гидрирования этилового эфира в-аминокротоновой кислоты на родиевом катализаторе.

In the present article is formulated, theoretically justified and experimentally proved a new approach to the methods of synthesis of esters of primary в-amino acids from eneaminoesters consisting in purposeful change in the conformation of the molecules followed by selective reduction of the olefinic bond. The features of the spatial structure of eneamines, general and specific patterns of their chemical behavior. The factors causing eneaminoesters reactivity in the selective hydrogenation of the olefinic bond at the rhodium catalyst. Offered a probably scheme of reaction mechanisms. It is shown that the most easily and with a high selectivity hydrogenated trans-S-trans conformer of ethyl ester of в-aminocrotonic acid, wherein the presence of lone pair electrons conjugation nitrogen atom with a system of multiple bonds - C = C-C = O, - density of the - C = C - bond, and enhanced shift greatest electron density on the oxygen atom of the carbonyl group. Based on these data the optimal conditions for the synthesis of ethyl в-aminobutyric acid. Showed advantages and disadvantages of the hydrogenation of ethyl в-aminocrotonic acid on a rhodium catalyst.

Основными ключевыми продуктами для синтеза обезболивающих препаратов рихлокаина и промедола являются 2,5-диметил - и 1,2,5-триметилпиперидин-4-оны и в этом аспекте разработка новых способов диметилзамещенных (в положениях 2 и 5) пиперидиновых кетонов и создание современных технологий производства новых лекарственных препаратов, а также продуктов тонкого органического синтеза - компонентов производств фармацевтических субстанций и химических средств защиты растений актуально и перспективно.

В связи с прекращением крупнотоннажного промышленного выпуска ДМВЭК возникла необходимость в разработке новых, промышленно доступных способов синтеза 2,5-диметилпиперидин-4-онов.

Анализ литературных данных показал, что наиболее приемлемым для промышленного применения способов синтеза пиперидин-4-онов является циклизация по Дикману аминодиэфиров. Однако, в настоящее время использование метода Дикмана для синтеза пиперидин-4-онов ограничено вследствие малой доступности разнозамещенных по атому азота и по углеродному скелету аминодиэфиров, для которых нет общих методов получения.

Наиболее перспективным в этом плане представляется подход, заключающийся в использовании конформационных особенностей енаминов для синтеза аминодиэфиров.

-Аминокислоты и их сложные эфиры в отличие от и -аминокислот и их производных являются малоизученными соединениями вследствие их труднодоступности.

Разработанный в соавторстве промышленный метод синтеза этилового эфира в-аминокротоновой кислоты (ЭЭАКК) конденсацией ацетоуксусного эфира с 25 % -ным водным аммиаком описан в работе [1].

В данной работе представлены исследования по изучению таутомерии, конформационной и конфигурационной изомерии этилового эфира в-аминокротоновой кислоты (1). Теоретически ЭЭАКК (1) может существовать в двух таутомерных формах - енаминной (А) и иминоэфирной (Б).

Из результатов бромометрического титрования, было найдено, что ЭЭАКК в этиловом спирте содержит около 80 % енаминной формы (А) и 20% иминоэфирного изомера (Б) [1, с.107].

ЭЭАКК (1) может иметь цис - или транс-строение, а также, в связи с возможным вращением групп вокруг простой связи С-С, S-цис или S-транс-структуру:

ЭЭАКК (1) был выделен в виде двух соединений с одинаковым составом: один с т. Пл.18 ^оС, а другой - с т. Пл.32 ^оС [1, с.107]. Рефрактометрическими и спектроскопическими методами было показано, что более стабильный изомер имеет цис-, а менее стабильный - транс - конфигурацию. Для цис-формы особое значение имеет стабилизация за счет образования внутримолекулярной водородной связи. Транс-конфигурация более благоприятна для образования общей системы сопряженных связей. Изомеризация цис-транс-форм требует скручивания молекулы по кратной связи C=C. Взаимные превращения цис-транс-изомеров проходят с затратой сравнительно низких энергий активации процесса, эта энергия может быть сообщена системе светом или повышением температуры среды.

В настоящий момент полной ясности относительно механизма протекания цис-транс-изомеризации таутомерных форм ЭЭАКК, таутомерии, условий существования транс-изомера в равновесии конформаций транс-S-цис транс-S-транс пока нет.

Этиловый эфир 3-амино-2-бутеновой кислоты (1) по разработанному нами способу образуется в виде жидкого вещества.

В ИК-спектре технического ЭЭАКК полоса поглощения в области 3240 см^-1 относится к валентным колебаниям N-H цис-формы (ВМВС), а полоса 3300 см^-1 - к валентным колебания N-H транс-формы (МВС).

На основании этих данных можно полагать, что ЭЭАКК (1), представляющий собой жидкое вещество при комнатной температуре, образуется в виде равновесия цис - и транс-форм. В растворе CCl₄ имеется полоса в области 1610 см^-1 (с уступами при 1625 см^-1 и 1635 см^-1) и расщепленная полоса поглощения кетонной группы с частотами 1670 см^-1 (интенсивная) и 1690, 1700 см^-1 (слабые). Эти данные позволяют предположить о наличии в техническом ЭЭАКК (1) иминоэфирной формы (Б), наиболее вероятной для цис-изомера:

Обе формы (енаминная (А) и иминоэфирная (Б)) обладают сравнимой энергетической выгодностью, однако равновесие смещено влево, в сторону менее основной формы.

Для транс-изомера ЭЭАКК (1) стабильность енаминной формы (А) по сравнению с иминоэфирной (Б) может быть объяснена образованием протяженной системы сопряженных связей, включающей неподеленную пару электронов атома азота и -электронов С=С и С=О связей. Иминоэфирная форма включает подобную же систему сопряженных связей, но в этом случае образование сопряженной системы означает появление положительного заряда на кислороде, а отрицательного - на азоте, что мало совместимо с большей электроотрицательностью кислорода.

В ПМР-спектре технического ЭЭАКК (1) в растворе CДCl₃ выделен интенсивный сигнал олефинового протона с химическим сдвигом 4,50 м. д. и дублет при насыщенном -углероде с химическим сдвигом 5,80 м. д. Уширенный сигнал протонов NH, участвующих в образовании достаточно сильной внутримолекулярной водородной связи, выделен с химическим сдвигом 7,91 м. д. Сигнал протона NH с химическим сдвигом 5,75 м. д. перекрывается дублетным сигналом протона при -углеродном атоме ПМР-спектр технического ЭЭАКК усложнен, очевидно из-за существования цис-изомера в виде равновесной смеси енаминной (А) и иминоэфирной (Б) форм, а также вследствие существования его в виде равновесия цис-S-цис транс-S-цис трансS-транс. Возможность существования транс-изомера в виде двух раздельных конформеров объясняется частичной двоесвязностью углерод-углеродной связи и обусловленной этим заторможенностью вращения вокруг двойной связи.

При перегонке ЭЭАКК (1) в вакууме масляного насоса он частично кристаллизуется. Соотношение жидкого и кристаллического вещества зависит от продолжительности перегонки, температуры в массе при перегонке. Кристаллический продукт с т. пл.32 ^оС был отделен от жидкого.

Енаминное транс-строение кристаллического ЭЭАКК (1) подтверждено данными ПМР-спектроскопии. В спектре выделен только сигнал олефинового протона с химическим сдвигом 4,49 м. д., что характерно для винильного протона, отражающего степень перекрывания свободной электронной пары атома азота и двойной связью [89, с.65-68, 90]. Уширенный сигнал протона NH наблюдается с химическим сдвигом 5,75 м. д.

Представляло интерес исследовать влияние конфигурации ЭЭАКК (1) на скорость его каталитического гидрирования и выход этилового эфира в-аминомасляной кислоты (2).

Каталитическое гидрирование этилового эфира ЭЭАКК (1) включает сорбцию водорода и субстрата на поверхности металла и переход электрона [2]. И связан с участием активированных молекул или атомов водорода. Высокая селективность наряду с активностью и стабильностью является важнейшей характеристикой катализатора. Селективность характеризуется отношением скорости накопления целевого продукта к суммарной скорости превращения одного из исходных веществ в разных направлениях при данной температуре и составе реакционной смеси. При снижении селективности катализатора образуются побочные вещества, загрязняющие целевой продукт, что ведет к большим затратам на его очистку и перерасходу сырья и энергии, а также к нарушению экологической ситуации в связи с увеличением сточных вод и вредных газовых выбросов.

По мнению авторов [3] ряд металлов по изменению селективности гидрирования сопряженной с оксогруппой этиленовой связи Rh>Ni>Pt>Pd согласуется также с энергетической характеристикой водорода, сорбированного катализаторами. Формы адсорбированного водорода и соответственно энергия связи будет зависеть от ионизационного потенциала катализатора. Адсорбция водорода существенным образом изменяет электронное состояние поверхности катализатора, что должно отражаться на механизме адсорбции и гидрогенизации -непредельных оксосоединений. Родий также характеризуется максимальной селективностью при гидрированию -непредельных оксосоединений.

Обсуждение механизма гидрирования ,-непредельных оксосоединений наиболее полно представлено в монографии Я.А. Дорфмана [4]. По Дорфману, при гидрировании функциональные группы присоединяют поверхностные Н-атомы, предпочитающие орбитальное взаимодействие. Алкеновый С-атом является орбитальным, а карбонильный - отличается зарядными свойствами, поэтому на орбитальных металлах легче гидрируется С=С - связь, нежели С=О группа и избирательное насыщение олефиновой связи в сопряженных кетонах, альдегидах, эфиров карбоновых кислот осуществляют исключительно орбитальные металлы (родий, никель и т.д.). В вышеуказанном аспекте, мы предполагали, что на родиевом катализаторе конформеры (цис-S-цис, транс-S-цис и транс-S-транс) этилового эфира в-аминокротоновой кислоты должны гидрироваться в разных условиях: наиболее легко и с высокой селективностью должен гидрироваться транс-S-транс конформер ЭЭАКК, в котором из-за наличия сопряжения неподеленной пары электронов атома азота с системой кратных связей - С=С-С=О, -плотность - С=С - связи повышена и наибольший сдвиг электронной плотности на атоме кислорода карбонильной функции; транс-S-цис конформер, в котором неподеленная пара электронов атома азота выведена из сопряжения с системой кратных связей (из-за отсутствия компланарности), должен вести себя как эфир ,-непредельной карбоновой кислоты и гидрироваться в очень жестких условиях (высокое давление и температура); цис-S-цис конформер, в котором карбонильная функция связана с NH₂-группой внутримолекулярной водородной связью, не может адсорбироваться на поверхности катализатора и очевидно, не должен гидрироваться.

Из вышеизложенного следует ожидать, что образующийся в процессе гидрирования этиловый эфир -аминомасляной кислоты, как более сильный нуклеофил по сравнению с исходным енамином ЭЭАКК (1) будет адсорбироваться на поверхности катализатора неподеленной парой электронов атома азота, вытесняя пару электронов кислорода OR-функции, и повышать активность и селективность катализаторов в гидрировании олефиновой связи енамина. Степень основности енаминов также будет зависеть от соотношения конформеров (цис-S-цис транс-S-цис транс-S-транс) и в 10-30 раз меньше в сравнении с аминами.

Для гидрирования был применен 5% -ный Rh/C, приготовленные по методике, приведенной в работах [4-5]. Гидрирование технического ЭЭАКК (1) при давлении 0,6-0,7 Мпа и температуре 70-80 ^оС проходит на 38-40 %, то есть очевидно, в этих условиях как и следовало ожидать, гидрируется транс-S-транс конформер (таблица 11, опыты № 1,2).

Транс-S-транс конформер ЭЭАКК (1) с т. пл.32 ^оС гидрируется в мягких условиях: температура 70-80 ^оС, давление 0,6-0,7 Мпа.

Поскольку транс-изомер ЭЭАКК (1) гидрируется в относительно мягких условиях, нами проведена целенаправленная изомеризация технического ЭЭАКК (1) в транс-изомер путем вакуумной перегонки (температура в массе 150-190⁰С, продолжительность - 7-10 часов), хотя потери при этом достигают 20 % из-за кристаллизации продукта в теплообменнике и трубопроводах, процессов разложения. Изомеризация енамина путем нагревания без перегонки ведет к загрязнению ЭЭАКК (1) продуктами разложения.

Изучено гидрирование на полузаводской установке транс-изомера ЭЭАКК (180) на 5 % Rh/C, 1 % Rh/C и регенерированном катализаторах.

Отработано оптимальное соотношение ЭЭАКК: катализатор, которое составляет 7:

1. Реакция протекает на поверхности катализатора, причем ее скорость при прочих равных условиях зависит от концентрации водорода в жидкости, зависящей от давления, скорости растворения водорода в реакционной массе и скорости его диффузии к поверхности катализатора. Повышению скорости благоприятствует повышение давления водорода и интенсивность перемешивания реакционной массы. Максимальное содержание этилового эфира -аминомасляной кислоты (186) на конец гидрирования составляет 80,18 % при гидрировании на 5 % Rh/C, давлении - 0,6 Мпа, температуре - 70-80 ⁰С и продолжительности 4 часа. При повышении температуры >80 ⁰С и продолжительности более 8 часов выход ЭЭАМК снижается за счет образования большего количества побочных продуктов.

Гидрирование этилового эфира 3-амино-2-бутеновой кислоты (180) на регенерированном 1 % Rh/C, 5 % Rh/C. Показано, что их активность и селективность отличаются незначительно. Продолжительность гидрирования на регенерированном катализаторе увеличивается в 2-3 раза, а выход снижается на 20-30 %. Одну навеску катализатора можно использовать один раз, только при гидрировании ЭЭАКК (1) на свежей порции катализатора (5 % Rh/C) результаты соответствуют технологическим нормам.

Гидрирование ЭЭАКК (1) на родиевом катализаторе не нашло практического применения из-за дороговизны катализатора, снижением эффективности вследствие "отравления" амином (2) и продуктами его самоконденсации, низкого выхода ЭЭАМК (186) (средний выход по операциям составил 52,54 %).

синтез эфир кетон пиперидиновый ряд

Литература

1. Мурзагулова К.Б., Сагимбекова Н.Б., Ахмедова Ш.С., Турмуханова М.Ж. Промышленно доступный метод синтеза этилового эфира -аминокротоновой кислоты. // Вестник КазГУ. Сер. Хим. - 1996. - №7-8. - С.106-108.

2. Фрейманис Я.Ф. Химия енаминокетонов, енаминоиминов, енаминотионов. - Рига: Зинатне, 1974. - 274 с.

3. Сокольский Д.В. Гидрирование в растворах. - Алма-Ата.: Наука КазССР. - 1979.

4. Дорфман Я.А. Катализаторы и механизмы гидрирования и окисления. - Алма-Ата.: Наука КазССР, 1984. - 352 c.

5. Слейт А., Чоудри В. Основы разработки и подбора катализаторов. В кн. Катализ в промышленности. Т.1-2. - М.: Мир, 1986. - 347 с.

Размещено на Allbest.ru