О развитии новых подходов к методам синтеза эфиров β-аминокислот

Размещено на http://www.Allbest.Ru/

Размещено на http://www.Allbest.Ru/

Размещено на http://www.Allbest.Ru/

Казахский национальный университет им. Аль-Фараби

Кафедра химической технологии органических веществ, природных соединений и полимеров

ТОО Фармацевтическая компания «Ромат»

О развитии новых подходов к методам синтеза эфиров -аминокислот

М.Ж. Турмуханова, д.х.н., доцент

М.А. Оспанов

Ж.А. Абилов

Мурзагулова

Алматы, Казахстан

Аннотация

В статье приводятся данные по исследованию каталитического гидрирования этилового эфира в-аминокротоновой кислоты - полупродукта в синтезе 2,5-диметилпиперидин-4-она, на никелевом катализаторе. Определены оптимальные условия гидрирования. Исходя из экспериментальных данных высказано предположение, что из равновесной изомерной смеси (цис-S-цистранс-S-цистранс-S-транс) этилового эфира в-аминокротоновой кислоты гидрируется только транс-форма, существующая в виде двух конформаций: транс-S-транс, гидрируемая в более мягких условиях; транс-S-цис (которая гидрируется в жестких условиях, в то время как цис-изомер в этих условиях не гидрируется. На основании полученных данных можно ориентировочно подсчитать содержание конформеров в техническом этилового эфира в-аминокротоновой кислоты. Содержание транс-изомера в виде двух конформеров (транс-S-транс и транс-S-цис) при 50-80^оС и давлении 7-8 МПа в растворе 2-пропанола приблизительно составляет 87%, доля цис-S-цис конформера - 13%. Специальными опытами было показано, что изомеризация технического -аминокротоната в транс-S-транс конформер при повышении давления в системе до 7,0-8,0 МПа и продолжительности выдерживания около 4-х часов при 50-80⁰С не наблюдалось.

Ключевые слова. Цис-транс-изомеризация, таутомерные формы, этиловый эфир в-аминомасляной кислоты, конформация, конфигурация, транс-S-цис, транс-S-транс, этиловый эфир в-аминомасляной кислоты, каталитическое гидрирование, никель-скелетный катализатор.

Резюме

М.А. Оспанов, Ж.А. Абилов, М.Ж. Т?рм?ханова, К.Б. М?рзаг?лова. -Амин?ыш?ылдарыны? эфирлерін синтездеу ?дістеріне жа?а т?сілдерді? дамуы

Кілт с?здер. Цис-транс-изомеризация, таутомерлік формалар, в-аминомай ?ыш?ылыны? этил эфирі, конформация, конфигурация, транс-S-цис, транс-S-транс, каталитикалы? гидрлеу никель-?а??алы катализатор.

Ма?алада 2,5-диметилпиперидин-4-он синтезінде жартылай ?нім болып табылатын в-аминокротон ?ыш?ылыны? этил эфирін никель катализаторында каталитикалы? гидррлеуді зерттеу бойынша м?ліметтер келтірілген. Гидрлеуді? о?тайлы жа?дайлары аны?тал?ан.

Summary

М.А. Оspanov, M. Abdrakhmanov, М.Zh. Turmukhanova, К.B. Мurzagulova. Development of new approaches to the methods of synthesis esters of в -amino acids

In this article presents data on the study of the catalytic dehydrogenation of ethyl в-aminocrotonic acid - an intermediate in the synthesis of 2,5-dimethylpiperidine-4-one, over a nickel catalyst. Defined the optimal conditions for hydrogenation.

Key words. Cis-trans-isomerization, tautomeric forms, ethyl ester of в-aminocrotonic acid, conformation, configuration, trans-S-cis, trans-S-trans, ethyl ester of в-aminobutyric acid, catalytic hydrogenation, 2,5-dimethylpiperidine-4-one, catalytic hydrogenetion.

Интерес к эфирам -оксикислот и -аминокислот обусловлен тем, что они широко используются в качестве хиральных синтонов при проведении асимметрических синтезов природных продуктов и лекарственных препаратов, для получения в промышленных масштабах биоразлагаемых полимеров, например, типа Biopols (фирма «Zenekа», Великобритания).

Методы синтеза -аминокислот основаны на сопряженном присоединении первичных или вторичных аминов к эфирам ,-непредельных карбоновых кислот. Аммиак вследствие меньшей основности в сравнении с первичными аминами присоединяется к эфирам ,-непредельных карбоновых кислот в очень жестких условиях.

Известный метод получения этилового эфира -аминомасляной кислоты заключается в присоединении аммиака к кротоновой кислоте при температуре 140^оС и давлении 10 МПа с последующей этерификацией [1].

Енамины включают широкий ряд азотсодержащих соединений, реакции с ними дают возможность построения линейных и циклических систем, подход к которым другими путями либо затруднен, либо просто невозможен. Наиболее перспективным направлением химии енаминов в настоящее время является использование этих соединений для синтеза разнообразных гетероциклов.

Пралиев с сотрудниками [2] предложили использовать енаминоэфир для синтеза 1,2,5-триметилпиперидин-4-она. Гидрированием на никеле Ренея N-метил--аминокротонового эфира (вторичного енамина 1) при 7-8 МПа и температуре 40-50^оС ими был получен вторичный амин (2).

Вторичный амин (2) вследствие пространственных затруднений со стороны метильной группы в -положении по отношению к аминогруппе оказался неспособным к присоединению к метиловому эфиру метилметакриловой кислоты (ММА). С помощью спектроскопии ПМР и ЯМР ¹³С при низких температурах в сочетании с расчетами по методу МО в работе [3] изучены конформации вторичных аминов, имеющих хиральный центр рядом с атомом азота. Наиболее выгодна конформация по связи N-C, в которой наиболее объемистые группы занимают трансоидное положение. Из двух форм возникающих вследствие инверсии атома азота, выгоднее та, в которой свободная электронная пара атома азота (а не атом водорода), занимает пространственно-затрудненное положение, то есть конформация (Б):

Очевидно, по этой причине вторичный амин (2) неспособен присоединяться к кратной связи ММА.

Анализ имеющихся литературных и полученных нами экспериментальных данных позволил обосновать новый подход к синтезу эфиров -аминокислот, заключающийся в целенаправленном изменении конформации енамина для последующего селективного каталитического восстановления олефиновой связи.

С целью изучения возможности исключения стадии разгонки этилового эфира в-аминокротоновой (ЭЭАКК) (3) нами изучено гидрирование на Ni-Ренея технического -аминокротоната. Гидрирование технического ЭЭАКК (3) на скелетном никелевом катализаторе при комнатной температуре и атмосферном давлении практически не идет. С целью нахождения оптимальных условий получения этилового эфира -аминомасляной кислоты (4), ЭЭАКК (3) гидрировали при различных интервалах температуры (30-80^оС) и давлении (0,6-8,0 МПа.) водорода ( данные приведены в таблице 12, опыты № 1-7).

При этом было установлено, что гидрирование технического -аминокротоната (3) удовлетворительно проходит при температурах 50-80 ⁰С и давлении 7-8 МПа. с выходом этилового эфира -аминомасляной кислоты (4) 84,2 % от теоретического.

На основании полученных экспериментальных данных нами было сделано предположение, что из равновесной изомерной смеси (цис-S-цистранс-S-цистранс-S-транс) этилового эфира аминокротоновой кислоты (3) гидрируется только транс-форма, существующая в виде двух конформаций: транс-S-транс, гидрируемая в более мягких условиях; транс-S-цис (которая гидрируется в жестких условиях. Цис-изомер, очевидно не гидрируется. каталитический гидрирование синтез эфир аминокислота

На основании полученных данных можно ориентировочно подсчитать содержание конформеров в техническом ЭЭАКК (3). Содержание транс-изомера в виде двух конформеров (транс-S-транс и транс-S-цис) при 50-80^оС и давлении 7-8 МПа в растворе 2-пропанола приблизительно составляет 87%, доля цис-S-цис конформера - 13%. Специальными опытами было показано, что изомеризация технического -аминокротоната (3) в транс-S-транс конформер при повышении давления в системе до 7,0-8,0 МПа и продолжительности выдерживания около 4-х часов при 50-80⁰С не наблюдалось.

Было изучено влияние используемого соотношения ЭЭАКК: катализатор на скорость и селективность процесса. Оптимальное соотношение ЭЭАКК: катализатор 3-1 : 1 (таблица 1). Установлено, что увеличение давления более 1,0 Мпа нецелесообразно.

Продолжительность процесса получения ЭЭАМК (4) в гидраторе объемом 0,025 м³ составляет в среднем 8 часов, общая продолжительность процесса с учетом отгонки 2-пропанола - 13 часов.

Продолжительность процесса получения ЭЭАМК (3) в гидраторе объемом 0,16 м³ в зависимости от продолжительности гидрирования (4-7 часов) составляет в среднем 7,6-12,5 часов, а с учетом отгонки 2-пропанола - 12-16 часов.

Таблица 1

Влияние условий опыта на скорость и селективность гидрирования транс-изомера ЭЭАКК (3) в абсолютном 2-пропаноле на свежеприготовленном катализаторе (Ni-Ренея)

Этиловый эфир -аминомасляной кислоты (4) - первичный амин, поэтому он адсорбируется на поверхности катализатора своей неподеленной парой электронов атома азота, вытесняя с поверхности катализатора пару электронов кислорода карбонильной или or-функции, тем самым он повышает активность и селективность катализатора.

Результаты гидрирования ЭЭАКК (2) показали, что скорость гидрирования монотонно возрастает до пятикратного использования катализатора с одновременным снижением селективности процесса при соотношении катализатор: ЭЭАКК = 1:2 (таблицы 2, 3).

Таблица 2

Гидрирование последовательных порций этилового эфира 3-амино-2-бутеновой кислоты на Ni-Ренея (соотношение катализатор: ЭЭАКК 1:2)

Таблица 3

Гидрирование последовательных порций этилового эфира 3-амино-2-бутеновой кислоты на Ni-Ренея (соотношение катализатор: ЭЭАКК 1:2,2)

При использовании мольного соотношения катализатор : ЭЭАКК = 1:2,2 скорость резко увеличивается при повторном использовании катализатора и затем постепенно убывает с одновременным снижением и селективности гидрирования. В обоих случаях наблюдался скачок подъема селективности гидрирования при пятикратном использовании катализатора с последующим снижением (таблица 3).

Согласно теоретическому прогнозу Дорфмана [4], высокий s-характер никеля препятствует гидированию изолированной двойной связи, но позволяет гидрировать сопряженную систему -С=С-С=О с присоединением водорода в положении 1,4. Никель Ренея, отличающийся умеренно орбитальными свойствами, в переходном состоянии присоединяется к кислороду карбонильной группы, а гидрид-ион к С-углеродному атому ,-непредельного карбонильного соединения.

Гидрирование транс-S-транс и транс-S-цис конформеров этилового эфира в-аминокротоновой кислоты (3) в соответствии с предложенным Дорфманом механизмом гидрирования ,-непредельного оксосоединения представлено на схеме (1).

Никель Ренея относится к богатым Н-атомами катализаторам, поэтому при повышенных температурах у него работают как s-(А), так и d-(Б) контакты.

Схема 1

Таким образом, вклад 1,4- и 1,2-(3,4) присоединения зависит не только от катализатора, но и от характера заместителя С-углеродного атома. Донорные заместители снижают акцепторную способность С-углеродного атома -С=С- связи и способность сопряженной системы к 1,4-присоединению /233/ [4].

Литература

Клабуновский Е.И. Cтереоспецифический катализ // Успехи химии.-1991.-Т.60.-С.1920-1938.

Беликова Н.А. Синтез и исследование свойств некоторых 4-кето-, 4-фенил-4-оксипиперидинов и их пропионовых эфиров: Автореф. дисс…..канд. хим. наук.- Алма-Ата, 1987. -29 с.

Salvadori P., Rosini C., Lazzaroni R. // J. Chem.Soc. Perkin Trans. II. -1983. -N 12. -P.1919-1921.

Дорфман Я.А. Катализаторы и механизмы гидрирования и окисления. - Алма-Ата.: Наука КазССР, 1984.-352 c.

Размещено на allbest.ru